Effetti għal żmien qasir ta 'L-Arginine Supplimentari, Diosmin, Troxerutin, U Hesperidin f'Pazjenti Dijabetiċi: Studju Pilota

Jilħqutina.xiang@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Sfond u Għanijiet.Infjammatorji, stress ossidattiv u disfunzjoni endoteljali għandhom rwol ewlieni fil-patoġenesi ta’ kumplikazzjonijiet kardjovaskulari fit-tul f’pazjenti b’dijabete. L-istudju prospettiv ta 'osservazzjoni preżenti huwa mmirat biex jevalwa l-effetti ta' mikronutrijenti u fitokimiċi li jinsabu fis-suppliment tad-dieta Flebotrofifine® (AMNOL Chimica Biologica) fuq markaturi bijokimiċi ta 'infjammazzjoni, disfunzjoni endoteljali, u kontroll gliċemiku f'pazjenti bid-dijabete. Metodi. 105 pazjenti b'dijabete tat-tip 1 jew tat-tip 2 regolarment ħadu doża ta' kuljum tas-suppliment tad-dieta Flebotrofifine® għal tliet xhur konsekuttivi, u l-parametri ematoloġiċi u bijokimiċi ġew iċċekkjati fil-linja bażi, wara tliet xhur ta' kura, u xahar wara is-sospensjoni tagħha. Tqabbil statistiku tal-parametri tal-laboratorju sar bl-użu tat-test ANOVA b'żewġ denbu għal kampjuni ripetuti b'livell ta 'sinifikat statistiku stabbilit f'p < 0:05.="" riżultati.="" l-użu="" ta="" 'kuljum="" ta'="" flebotrofifine®="" ma="" biddilx="" il-kumpens="" metaboliku="" gliċemiku="" ta="" 'pazjenti="" rreġistrati.="" wara="" tliet="" xhur="" ta="" 'teħid="" regolari="" ta'="" flebotrofifine®,="" il-livelli="" fil-plażma="">antiossidant-karotene u arginine kienu ogħla b'mod sinifikanti meta mqabbla mal-valuri tal-linja bażi, bi tnaqqis fil-proporzjon ADMA/arginine. B'kuntrast, l-apolipoprotein B, il-proporzjon ApoB/ApoA1, u l-għadd tal-plejtlits u l-lewkoċiti naqas b'mod sinifikanti. Konklużjoni. L-użu ta 'kuljum ta' Flebotrofifine® jista 'jkun suppliment validu ta' arginine, il-prekursur ta 'NO, u essenzjali fil-prevenzjoni ta' disfunzjoni endoteljali. It-teħid regolari ta 'arginine u phytochemicals tejbet ukoll il-profil antiossidant u antitrombotiku tal-pazjenti rreġistrati. Għalhekk, Flebotrofifine® jista 'jkun suppliment tad-dieta utli biex jipprevjeni kumplikazzjonijiet fit-tul f'pazjenti bid-dijabete.

1. Introduzzjoni

Dijabete jibqa’ fost l-aqwa 10 kawżi ta’ mewt madwar id-dinja, skont l-aħħar rapport tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) li sar fl-aħħar 20 sena [1]. Studji reċenti wrew li disfunzjoni endoteljali bikrija hija komponent importanti fil-patoġenesi ta'dijabetikumikro u makroanġjopatija. Il-miġja tat-terapija ta' sostituzzjoni ta' l-insulina fil-bidu tas-snin 1900 u ż-żieda fl-isforzi lejn il-kontroll metaboliku ta'dijabeteMellitus (DM) permezz ta 'aġenti ipogliċemiċi orali ċertament tejbu l-kwalità tal-ħajja u l-istennija ta' suġġetti bid-dijabete. Min-naħa l-oħra, kumplikazzjonijiet fit-tul ta 'din il-marda saru evidenti, primarjament relatati mas-sistema vaskulari [2]. Ħafna studji wrew ir-rwol tal-mikronutrijenti u l-fitokimiċi, bħal L arginine (L-Arg), flavonoids, uantiossidanti, fil-preservazzjoni tal-funzjoni endoteljali [3, 4].

Fil-letteratura, hemm bosta studji dwar l-arginine u r-rwol possibbli tagħha fit-titjib tal-kapaċità tal-ġisem li jimmetabolizza l-glukożju, jippromwovi s-sekrezzjoni tal-insulina [5]. Barra minn hekk, L-Arg huwa l-prekursur tal-ossidu nitriku (NO), li l-importanza tiegħu fiż-żamma tal-funzjoni endoteljali hija magħrufa [6]. L-Arg intwera wkoll li huwa aġent importanti kontra xi mard kroniku [3]. Studji kliniċi wrew li s-supplimentazzjoni ta' L-Arg iżid il-Hindawi BioMed Research International Volume 2021, Artikolu ID 3508281, 11-il paġna https://doi.org/10.1155/2021/3508281antiossidantattivitajiet ta' enzimi f'pazjenti b'mard iskemiku tal-qalb [7] u jtejjeb il-funzjoni endoteljali u l-protezzjoni kontra stress ossidattiv f'pazjenti b'tip 2dijabete[8]. Studji sperimentali wrew ukoll li t-trattament bl-L-Arg jnaqqas kemm il-ħsara renali kif ukoll l-ipertensjoni fil-firien u fil-frieħ tal-dijabetikufirien. Wara l-amministrazzjoni ta 'L-Arg, il-livelli tal-pressjoni tad-demm u r-reattività vaskulari jerġgħu lura għan-normal [9], u l-infjammazzjoni titnaqqas kemm fil-plażma kif ukoll fil-kliewi [10]. Barra minn hekk, L-Arg għandu rwol importanti fil-protezzjoni tal-frixa kontra l-istress ossidattiv u huwa segretagogu tal-insulina magħruf [11, 12]. Ħafna awturi saħansitra jipoteżi l-funzjoni tiegħu fir-regolazzjoni tal-glukożju wara l-ikel, billi jistimulaw is-sekrezzjoni ta’ insulina u peptide simili għall-glucagon-1 (GLP-1), ormon intestinali li għandu rwol importanti fir-regolazzjoni tal-aptit [13] . Fl-aħħarnett, id-dejta disponibbli bħalissa tipprova li s-supplimentazzjoni orali b'L-Arg tista' taffettwa l-funzjonijiet vaskulari medjati mill-endotelju [14-16].

Sal-lum, huwa magħruf sew li l-endotelju mhuwiex sempliċiment saff li jkopri l-ħajt vaskulari, iżda organu dinamiku b'funzjonijiet ormonali awtokrini u parakrini, kapaċi li jaħdem b'mod attiv mal-lewkoċiti u l-plejtlits. B'mod ġenerali, l-endotelju huwa kapaċi jipproduċi kemm effetti parietali, billi jirregola t-ton vaskulari u remodeling vaskulari u effetti luminali, billi jimmodula l-emostasi, u billi jinteraġixxi mal-lewkoċiti. Dawn il-funzjonijiet kollha jitwettqu grazzi għal ħafna medjaturi molekulari sintetizzati u rilaxxati minn ċelluli endoteljali. Fost dawn, dawk vażodilatanti, bħal NO jew prostaglandini, jippossjedu wkoll proprjetajiet antitrombotiċi, antiproliferattivi u antiateroġeniċi, filwaqt li vasokostrittori bħall-endotelina jwasslu għal effetti opposti.
F'dan ix-xenarju, l-inibitur endoteljali tal-ossidu nitriku synthase (eNOS) endoġenu NG, NG, dimethyl-L-arginine (ADMA) kiseb interess bħala markatur potenzjali ta 'disfunzjoni endoteljali korrelatat b'mod pożittiv ma' fatturi ta 'riskju għal aterosklerożi u mard kardjovaskulari (CVD) taħt firxa wiesgħa ta' ċirkostanzi [17–19]. L-ADMA, flimkien mad-dimethylarginine simetriku stereoisomer inattiv tagħha (SDMA) u l-monomethyl arginine (MMA), hija sintetizzata wara t-traduzzjoni mill-metilazzjoni L-Arg minn proteina arginine methyltransferases (PRMTs), u tikkompeti mal-prekursur NO L-Arg, u b'hekk tillimita l-produzzjoni NO. [20, 21]. Filwaqt li l-SDMA tiġi eliminata għal kollox permezz tat-tneħħija mill-kliewi, l-ADMA tiġi l-ewwel katabolizzata għal citrulline minn dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH), espressa fil-fwied, frixa, kliewi, u endotelju, qabel ma titneħħa fl-awrina, u tista’ titqies bħala l-inibitur predominanti tal-eNOS. (Figura 1) [20].

Fl-aħħarnett, rwol ewlieni fil-kumplikazzjonijiet fit-tul ta 'pazjenti b'dijabetetintlagħab mill-ipergliċemija, responsabbli għall-istress ossidattiv, li min-naħa tiegħu jiffavorixxi l-ossidazzjoni u l-glikazzjoni tal-proteina mhux enżimatika, b'mod partikolari ta 'lipoproteini ta' densità baxxa (LDL), li jiġġeneraw prodotti finali ta 'glycation avvanzati (AGEs). Bħala konsegwenza, l-endotelju jitlef il-proprjetajiet antitrombotiċi tiegħu, li jirriżulta f'adeżjoni u infiltrazzjoni tal-monoċiti u ateroġenesi bikrija. Interessanti, jidher li l-ħsara ossidattiva diġà taffettwa l-mikroċirkolazzjoni fil-livell endoteljali anki qabel ma tiżviluppa makro anġjopatija, li tipprovdi eżempju ta 'kontinwu patoloġiku. L-aktar alterazzjoni apparenti hija tħaxxin tal-membrana tal-kantina, li, fit-tul, tista 'twassal għal telf ta' microvessel u żbir. Din in-neovaskularizzazzjoni fl-aħħar mill-aħħar tmur għall-agħar ateroġenesi f'bastimenti akbar, x'aktarx permezz ta 'mekkaniżmu li jinvolvi wkoll ċiklu ta' ipoksja-iskemija li jaffettwa l-vasa vasorum [22].
L-istudju preżenti huwa mmirat biex jevalwa l-effetti ta 'supplimenti tad-dieta fuq markaturi bijokimiċi ta'infjammatorjiu stress ossidattiv, disfunzjoni endoteljali, u kontroll gliċemiku f'pazjenti bidijabete. B'mod aktar speċifiku, l-istudju ffoka fuq is-suppliment tad-dieta Flebotrofifine®, prodott minn Anmol Chimica Biologica (AMNOL Chimica Biologica Srl, Novara, Italja) biex jinvestiga jekk l-integrazzjoni tad-dieta ma 'mikronutrijenti tistax tkun aġġunt ta' benefiċċju għat-trattament tradizzjonali f'pazjenti bid-dijabete biex ittejjeb. profil kardjovaskulari tagħhom.

2. Materjali u Metodi

2.1. Disinn ta' Studju.

105 pazjent bidijabetejirreferu għall-DijabeteĊentru tal-Unità tal-Endokrinoloġija tal-Isptar Universitarju Maggiore della Carità (Novara, l-Italja) ġew irreġistrati u mitluba jieħdu doża ta 'kuljum tas-suppliment tad-dieta Flebotrofifine® għal tliet xhur konsekuttivi. Flebotrofifine® huwa disponibbli bħala trab solubbli u fih L-Arg, diosmin mikronizzat, troxerutin, hesperidin, u estratti tal-pjanti, inklużi dawk mill-passolina sewda u Centella Asiatica (Tabella 1). L-Arg huwa magħruf għall-attività vażodilata tiegħu, filwaqt li diosmin, troxerutin u hesperidin jappartjenu għall-familja flavonoid u jeżerċitaw funzjonijiet antiossidanti, anti-apoptotiċi, anti-infjammatorji u vasoprotective [4]. Barra minn hekk, ir-rwol tagħhom fil-modulazzjoni tal-metaboliżmu tal-glukożju billi jaffettwaw it-teħid u l-ħażna tiegħu u r-reżistenza periferali għall-insulina ġie deskritt minn bosta studji in vivo [23-25]. Il-passolina sewda hija magħrufa li ttejjeb id-drenaġġ limfatiku u li taġixxi bħala antiossidant [26], filwaqt li Centella Asiatica fiha triterpenojdi glikosidiċi kapaċi jimmodulaw il-produzzjoni tal-NO u l-kollaġen u għandha proprjetajiet antiossidanti, antiapoptotiċi u anti-infjammatorji [27].

Wara li rċevew deskrizzjoni sħiħa tal-proġett ta’ riċerka, il-parteċipanti kollha taw il-kunsens infurmat bil-miktub tagħhom biex jiġu rreġistrati fl-istudju, biex isegwu l-intervent ippjanat, u biex jidhru f’kull appuntament skedat sabiex il-kunsens tagħhom ikun ikkunsidrat validu għat-tul kollu ta’ l-istudju. Il-proċeduri kollha ġew approvati mill-kumitati etiċi Taljani (isem tal-istudju: FLEBO: CE 23/16) skont id-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki.
Il-kriterji ta' inklużjoni kienu dijanjosi tat-tip 1 jew tat-tip 2dijabeteu età bejn 40 u 85. Il-kriterji ta' esklużjoni kienu mard akut u kroniku tal-fwied u insuffiċjenza renali.
Il-konformità mas-supplimentazzjoni ġiet immonitorjata grazzi għal appuntamenti skedati mas-suġġetti rreġistrati kull 3 ġimgħat. Matul dawk il-laqgħat, ġiet ipprovduta kwantità suffiċjenti ta' Flebo trofifine® għall-21 jum ta' wara.
Inġabru kampjuni tad-demm fil-linja bażi, wara tliet xhur ta 'trattament, u xahar wara s-sospensjoni tiegħu. F'kull punt ta 'żmien, parametri ematoloġiċi u bijokimiċi ġew evalwati, b'fokus speċifiku fuqinfjammatorjistress, disfunzjoni endoteljali, u kontroll gliċemiku, għal total ta '54 analite ttestjati.

Intuża studju b'driegħ wieħed biex jevalwa l-effikaċja ta' Flebotrofifine® minħabba d-diffikultà kbira li ltaqa' magħhom biex jiġi rreġistrat grupp ta' kontroll b'saħħtu komparabbli għall-età u s-sess. Madankollu, id-dejta miksuba wara tliet xhur ta 'supplimentazzjoni ta' Flebo trofifine® tqabbel kemm mad-dejta f'ħin żero kif ukoll ma 'dawk miksuba wara xahar ta' ħasil ta 'Flebotrofifine®.

2.2. Karatteristiċi Demografiċi u Kliniċi tal-Parteċipanti tal-Istudju.

133 suġġett bildijabeteinizjalment qablu li jipparteċipaw. Madankollu, 8 minnhom ma dehrux fl-ewwel appuntament u għalhekk is-suġġetti rreġistrati kienu 125. Minn dawn, 20 intilfu għal follow-up, għal total ta’ 28 pazjent mill-bidu tal-istudju, b’rata ta’ waqfien mill-iskola. ta' 21.1 fil-mija. In-numru ta’ pazjenti li temmew l-istudju kollu kien għalhekk 105.
Fost il-105 suġġett irreġistrat, 65 kienu irġiel (61.9 fil-mija), u 40 kienu nisa (38.1 fil-mija). L-età medja meta jitqiesu ż-żewġ kategoriji kienet 59.1 (59.6 għall-irġiel, 58.5 għan-nisa). 11-il pazjent kellhom tip 1 DM (10.5 fil-mija), filwaqt li l-maġġoranza (94) kellhom dijanjosi tat-tip 2 DM (89.5 fil-mija). Rigward it-trattament tad-droga, 46 suġġett kienu qed jieħdu biss aġenti ipogliċemiċi orali (43.8 fil-mija), 27 kienu taħt terapija ta’ sostituzzjoni tal-insulina (25.7 fil-mija), 25 irċevew trattament kombinat (23.8 fil-mija), u sebgħa kienu qed isegwu biss terapija bid-dieta (6.7 fil-mija) .

2.3. Analiżi tal-Bijomarker.

Il-kejl tal-laboratorju twettaq fil-Laboratorju tal-Bijokimika Klinika, id-Dipartiment tax-Xjenzi tas-Saħħa, l-Università Amedeo Avogadro tal-Piemonte tal-Lvant, Novara, l-Italja. Markers tad-demm infjammatorji, stress ossidattiv u disfunzjoni endoteljali ġew evalwati qabel it-trattament u darbtejn wara, kif deskritt hawn fuq.

Proteina C-reattiva ta’ sensittività għolja (hs-CRP), kolesterol, trigliċeridi, lipoproteini ta’ densità għolja (HDL), lipoproteini ta’ densità baxxa (LDL), apolipoproteini A (ApoA), ApoB, u GPT/ALT ġew ittestjati fi plażma eparinizzata fuq is-Sistema tal-Kimika Klinika ADVIA® 1800 jew is-Sistema XPT tal-Kimika ADVIA® (Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, il-Ġermanja). Hs-CRP ġie ttestjat bl-użu ta 'metodu immunoturbidimetriku ottimizzat b'partiċelli tal-latex [28]. Trigliċeridi, kolesterol, HDL u LDL ġew imkejla b'metodu immunoenżimatiku b'reazzjoni Trinder kolorimetrika finali [29, 30]. Għal ApoA u ApoB, ġie użat metodu immunoturbidimetriku msaħħaħ tal-polyethylene glycole- (PEG-) [31]. ALT ġie determinat permezz ta 'reazzjoni enżimatika kinetika, kif deskritt minn Bergmeyer et al. [32].
L-Arg u ADMA ġew analizzati bl-implimentazzjoni ta' protokoll ġdid ibbażat fuq it-teknika ta' kromatografija likwida ta' prestazzjoni għolja/spettrometrija tal-massa tandem (HPLC-MS/MS) [33–35], permezz ta' proċedura manwali li tinkludi preċipitazzjoni ta' proteina biż-żieda ta' etanol, segwit minn pass ta' evaporazzjoni bin-nitroġenu. Ir-residwu ġie derivatizzat f'ester butil b'n-butanol u HCl (esterifikazzjoni ta' Fisher) f'65 grad C għal 15-il minuta, imbagħad evaporat ġdid bin-nitroġenu u rikostitwit b'taħlita ta 'fażi mobbli u metanol. L-analiżi twettqet bl-użu tat-teknika HPLC-MS/MS b'dilwizzjoni iżotopika mis-Sistema LC Agilent 1290 Infinity II u l-ispettrometru tal-massa Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Il-kundizzjonijiet tas-separazzjoni kienu f'eluzzjoni gradjent (HCOONH4/HCOOH fl-ilma bħala fażi mobbli A u HCOOH f'acetonitrile bħala fażi mobbli B) b'kolonna b'fażi inversa u monitoraġġ ta 'reazzjoni multipla.

Il-livelli ta 'Vitamina A u -carotene ġew evalwati wara estrazzjoni likwidu-likwidu b'hexane segwit minn injezzjoni f'HPLC u analiżi f'kundizzjonijiet iżokratiċi bl-użu ta' fażi mobbli (acetonitrile/dichloromethane/metanol) b'detezzjoni UV f'460 nm. Is-sistema HPLC użata kienet is-Sistema LC Agilent 1260 Infinity II mgħammra b'ditekter ta 'array diode (Agilent, Santa Clara, CA, USA) [36].

Biex jiġu ttestjati l-flavonoids li jinsabu f'Flebotrofifine®, ġie implimentat metodu analitiku ġdid bl-użu ta' teknika HPLC segwita minn spettrometrija tal-massa [37]. Hesperidin, diosmin, u rutin huma metabolizzati għal aglycone minn batterji intestinali, li jifredhom mill-kon disaccharide-gly tagħhom, assorbit f'din il-forma u eliminati bħala derivattivi glukuronic fl-awrina. Bħala riżultat, il-konċentrazzjonijiet tad-demm tal-aglycones hesperetin, diosmetin, u quercetin ġew evalwati, rispettivament. Kampjuni tas-serum ġew analizzati bl-idroliżi u mingħajrha, u din tal-aħħar twettqet jew b'mod enżimatiku, bl-użu ta' Helix pomatia glucuronidase u inkubazzjoni f'55 grad C għal 30 minuta, jew permezz taż-żieda ta' KOH b'inkubazzjoni f'70 grad C għal 30 minuta, biex tiġi evitata l- interferenza possibbli ta' flavonols fil-glucuronidase użata. Wara l-idroliżi, is-soluzzjoni tressqet għal pH ta '2.5 biex tippermetti l-estrazzjoni tal-flavonol f'solvent organiku b'HCl. Wara ż-żieda ta 'methyl-tert-butyl-ether u ċentrifugazzjoni, is-supernatant ġie evaporat bin-nitroġenu. Ir-residwu ġie rikostitwit b'metanol u ilma u analizzat mis-Sistema LC Agilent 1290 Infinity II u l-ispettrometru tal-massa Agilent 6410 Triple Quadrupole LC/MS (Agilent, Santa Clara, CA, USA). Madankollu, ma kienx possibbli li jiġi implimentat protokoll ġdid għall-kwantifikazzjoni tat-troxerutin peress li l-metodi deskritti fil-letteratura jissuġġerixxu metodu dedikat li ma kienx fattibbli fil-laboratorju tagħna [38, 39].

Fl-aħħarnett, sar għadd sħiħ tad-demm (inklużi ċelluli ħomor tad-demm, lewkoċiti, għadd differenzjali tal-lewkoċiti, u plejtlits) fuq demm sħiħ f'antikoagulant K2-ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) fuq is-Sistema Ematoloġija XN-2000™ (Sysmex Corporation, Kobe, Ġappun). L-emoglobina glikata (HbA1c) ġiet imkejla fid-demm sħiħ EDTA mill-Programm HbA1c tas-Sistema ARIANT™ II (Laboratorji BioRad, Hercules, CA, USA). Għal raġunijiet organizzattivi, ma kienx possibbli li jitkejjel ir-rispons gliċemiku wara l-ikel f'sagħtejn, ċertament element ta 'interess kbir għall-istudju.

2.4. Analiżi Statistika.

Twettqet analiżi statistika fuq il-parametri ematoloġiċi u bijokimiċi kollha evalwati fi tliet punti ta' ħin differenti bl-użu tas-softwer analitiku SPSS v.15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Id-distribuzzjoni normali tal-varjabbli kontinwi ġiet evalwata bl-użu tat-testijiet qq plot, Kolmogorov-Smirnov, u Shapiro-Wilk, u l-varjabbli kontinwi kollha kienu rappreżentati bħala devjazzjoni medja u standard (SD). Il-karatteristiċi kliniċi tal-parteċipanti u l-parametri tal-laboratorju tagħhom tqabblu bl-użu tal-Chi-Square u t-testijiet ANOVA paired b'żewġ denbu għal varjabbli kategoriċi u kontinwi, rispettivament. Analiżi ta 'korrelazzjoni saret bl-użu tal-koeffiċjent ta' korrelazzjoni ta 'Spearman u l-koeffiċjent parametriku ta' Pearson, meta xieraq. Is-sinifikat statistiku ġie kkalkulat bit-test Mann–Whitney mhux parametriku, bl-użu ta' valur p <>

3. Riżultati

It-teħid ta 'Flebotrofifine® għal tliet xhur konsekuttivi ma biddilx il-kumpens metaboliku gliċemiku tal-pazjenti rreġistrati, kif ikkonfermat mill-valuri ta' HbA1c fil-linja bażi u wara 3 xhur ta 'supplimentazzjoni tad-dieta (7.26 fil-mija vs 7.15 fil-mija, rispettivament). L-HbA1c tkejjel minflok il-gliċemija, mhux biss għax huwa t-test ideali biex jimmonitorja l-kontroll gliċemiku ta’ pazjenti bid-dijabete iżda wkoll għax ippermetta li tiġi evalwata l-konċentrazzjoni tal-glukożju tagħhom fil-plażma matul it-tliet xhur ta’ segwitu b’analiżi finali waħda. Il-parametri tal-laboratorju mkejla f'kull punt ta' ħin jintwerew fit-Tabella 2. Id-differenzi misjuba wara tliet xhur ta' supplimentazzjoni ta' Flebotrofifine® u xahar wara s-sospensjoni tat-trattament meta mqabbla mal-linja bażi huma enfasizzati, meta statistikament sinifikanti, ir-rappurtar tal-parametri statistiċi kkalkulati, inkluż il-p- valur. Preżentazzjoni grafika tal-istess riżultati sinifikanti tista' tinstab fil-Figura 2. Il-livelli ta' L-Arg żdiedu b'mod sinifikanti wara tlieta.

4. Diskussjoni

Il-biċċa l-kbira tal-letteratura xjentifika dwar il-patofiżjoloġija tal-kumplikazzjonijiet kardjovaskulari fid-dijabete ffokat fuq disfunzjoni endoteljali vaskulari bħala l-primum movens ta'dijabetikuvaskulopatija [40, 41]. Inizjalment meqjus bħala sempliċi kopertura protettiva tal-ħajt tal-bastiment, l-endotelju ġie skopert mill-ġdid bħala tessut multidimensjonali b'fiżjoloġija kumplessa li għandu rwoli ewlenin fl-omeostasi tad-demm, li jvarjaw mid-dinamika tal-fluss tad-demm għar-regolamentazzjoni tal-koagulazzjoni u l-infjammazzjoni, u b'implikazzjoni potenzjali. fil-mard vaskulari.

Numru dejjem jikber ta 'dejta xjentifika turi li defiċjenza ta' mikronutrijenti tista 'tikkontribwixxi għal disfunzjoni endoteljali, li tista' tittejjeb bl-amministrazzjoni mmirata ta 'dawn is-sustanzi [42, 43]. Fost il-mikronutrijenti preżenti fis-supplimenti tad-dieta u potenzjalment utli għaż-żamma ta 'trofism mikrovaskulari u l-prevenzjoni ta' disfunzjoni endoteljali, estratti L-Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, u Centella Asiatica, li jinsabu fis-suppliment tad-dieta Flebotrofifine® meqjus f'dan l-istudju, huma ta’ interess partikolari.

Id-dejta tagħna turi kif l-użu ta 'kuljum tas-suppliment tad-dieta Flebotrofifine® jista' jitqies bħala strateġija valida għas-supplimentazzjoni ta 'L-Arg peress li l-livelli tal-plażma tal-aċidu amminiku huma statistikament ogħla wara tliet xhur ta' teħid ta 'Flebotrofifine®. It-tħassib inizjali ewlieni kien il-possibbiltà li L Arg jiġi kkonvertit fi glukożju, b'impatt negattiv possibbli fuq il-metaboliżmu tal-glukożju f'kategorija ta 'pazjenti li diġà qed jesperjenzaw disregolazzjoni tal-kontroll gliċemiku. Madankollu, il-valuri ta' HbA1c osservati qabel u wara l-kura b'Flebotrofifine® wrew li ż-żieda fil-livell tal-plażma L-Arg ma bidlitx il-kumpens gliċemiku f'pazjenti bid-dijabete [44]. Peress li L-Arg huwa prekursur tas-sintesi ta 'NO, in-nuqqas tiegħu jiddetermina produzzjoni mnaqqsa ta' NO, u jhedded l-effetti protettivi tiegħu fuq l-endotelju intatt. Tabilħaqq, NO huwa medjatur kullimkien li jaġixxi fil-moħħ bħala newrotrasmettitur, jimmodula r-rispons immuni ospitanti, u jiffunzjona bħala vażodilatatur u molekula antiateroġenika endoġenika fis-sistema kardjovaskulari [45, 46]. Ir-regolazzjoni tal-metaboliżmu tal-NO hija partikolarment importanti fid-DM ukoll minħabba li l-attivazzjoni tal-eNOS intweriet li hija taħt kontroll tal-insulina [47, 48]. L-użu ta 'kuljum ta' Flebotrofifine® naqqas ukoll il-proporzjon ADMA / L Arg, għalkemm mhux b'mod sinifikanti, billi jimmodula l-effett ta 'ADMA, inibitur kompetittiv ta' konverżjoni L-Arg għal NO minn eNOS. Anke studji preċedenti osservaw li s-supplimentazzjoni ta 'L-Arg terġa' ddaħħal il-proporzjon ADMA/L-Arg għal livelli normali u b'hekk tinnormalizza l-funzjoni endoteljali [49].

Sfortunatament, l-analiżi HPLC-MS/MS tal-flavonoids ma kinitx kapaċi tkejjel il-konċentrazzjoni fil-plażma tagħhom. Dan huwa probabbli minħabba l-metaboliżmu rapidu ħafna ta 'dawn il-molekuli, li huma eliminati fl-awrina bħala metaboliti glukuronizzati diġà 12-il siegħa wara t-teħid tagħhom. Dan l-aspett, flimkien ma’ kwantità baxxa ta’ flflavonoids fil-Flebotrofifine® (inqas minn 1 g), jissuġġerixxi li l-livelli fis-serum ta’ diosmetin, hesperetin u quercetin ma jkunux jistgħu jinstabu aktar 24 siegħa wara t-teħid tagħhom meta sar it-tieni test tad-demm, anke wara supplimentazzjoni regolari għal tliet xhur konsekuttivi. F'dan is-sens, ikun tajjeb li jsiru studji farmakokinetiċi biex tinvestiga aħjar it-tneħħija u l-varjazzjoni tal-konċentrazzjoni tal-flavonojdi maż-żmien. Sfortunatament, ma kienx possibbli li jitkejlu NO livelli fil-plażma u markaturi oħra ta 'ħsara endoteljali bħall-fattur tal-koagulazzjoni VIII (FVIII), il-fattur von Willebrand (vWF), u t-ton vaskulari.

L-implimentazzjoni ta 'kuljum tad-dieta b'Flebotrofifine® f'pazjenti bid-dijabete wasslet għal żieda sinifikanti ta' - livelli tal-plażma tal-karotene, antiossidant naturali importanti, prekursur tal-vitamina A, essenzjali biex jiġi żgurat il-funzjonament tajjeb tal-ċirkolazzjoni, nervuża, skeletriċi, u sistemi immuni. B'kuntrast, livelli baxxi fil-plażma ta '-karotene ġew assoċjati ma' riskju kardjovaskulari ogħla u rata ta 'mortalità ogħla [50]. Barra minn hekk, tnaqqis statistikament sinifikanti fil-livelli tad-demm ta 'ApoB u proporzjon ApoB/ApoA kien osservat wara suppliment tad-dieta bi Flebo trofifine® [51]. Il-proporzjon ApoB/ApoA bħalissa huwa meqjus bħala tbassir aħjar ta 'disfunzjoni endoteljali, ateroġenesi, u riskju kardjovaskulari meta mqabbel mal-kolesterol u t-trigliċeridi, speċjalment f'suġġetti bi profil tal-lipidi normali jew kważi normali [51, 52].
Huwa importanti li wieħed jinnota li l-livelli fil-plażma ta 'trigliċeridi, kolesterol totali, kolesterol LDL, u kolesterol HDL baqgħu l-istess wara tliet xhur ta' teħid ta 'Flebotrofifine®. Għalhekk, aktar milli jkollu impatt fuq il-profil tal-lipidi billi jimmodifika l-konċentrazzjoni tal-lipidi fil-plażma, is-suppliment Flebotrofifine® jidher li jinfluwenza l-kompożizzjoni tal-lipoproteini, b'mod partikolari billi jiffavorixxi l-espressjoni ta 'fenotip ta' lipoproteina antiateroġenika [53].

Għaldaqstant, l-użu ta’ suppliment li kapaċi jżid il-livelli fil-plażma ta’ L-Arg u -karotene u li jtejjeb il-bilanċ tal-lipidi fl-istess ħin jista’ jkun utli f’pazjenti bid-dijabete, esposti għal riskju għoli li jiżviluppaw CVD fit-tul. . Madankollu, peress li l-livelli ta 'L-Arg u -karotene niżlu b'mod sinifikanti diġà xahar wara s-sospensjoni tat-trattament, jidher li din is-supplimentazzjoni tad-dieta għandha tkun regolari u fit-tul, biex jiġi żgurat livell kostanti kapaċi jiggarantixxi l-effikaċja tal-proprjetajiet tiegħu.
Fl-aħħarnett, l-implimentazzjoni ta 'kuljum tad-dieta bi Flebo trofifine® f'pazjenti bid-dijabete wasslet għal tnaqqis sinifikanti fin-numru ta' lewkoċiti u plejtlits, għalkemm mhux biżżejjed biex jesponi s-suġġett għal infezzjonijiet jew riskju emorraġiku, rispettivament. Il-plejtlits għandhom rwol ewlieni fl-etjoloġija u l-progressjoni tal-mard aterosklerotiku, billi jkunu kapaċi jinteraġixxu ma’ ċelluli endoteljali u lewkoċiti, kemm permezz ta’ kuntatt medjat mir-riċetturi kif ukoll bir-rilaxx ta’ molekuli preformati jew sintetizzati ġodda b’firxa vasta ta’ funzjonijiet, inklużi pro- effetti infjammatorji u kimotattiċi. Il-proċess maħluq reċentement ta 'infjammazzjoni trombo jista' għalhekk jipprovdi biċċa addizzjonali għall-puzzle kumpless ta 'ateroġenesi [54-56]. Għalhekk, it-tnaqqis tan-numru ta’ plejtlits li jiċċirkolaw jista’ jwassal indirettament għal tnaqqis fir-riskju kardjovaskulari.

Bl-istess mod, il-WBCs huma involuti f'risponsi infjammatorji u interazzjoni kostanti mal-endotelju kemm f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi kif ukoll patoloġiċi, li jikkontribwixxu għall-evoluzzjoni ta 'disfunzjoni endoteljali u tal-plakka ateroġenika. Għalhekk, l-implimentazzjoni ta 'kuljum tad-dieta bi Flebotrofifine® tista' teżerċita effett anti-infjammatorju, tipproteġi pazjenti bid-dijabete minn ħsara ossidattiva u infjammazzjoni tal-ħajt tal-bastimenti grazzi għall-modulazzjoni diretta tar-rispons infjammatorju.

Bħala konklużjoni, ir-riżultati tagħna juru li l-użu ta 'kuljum ta' Flebotrofifine® jista 'jitqies bħala suppliment validu ta' arginine, il-prekursur ta 'NO, fundamentali fil-prevenzjoni ta' disfunzjoni endoteljali. Barra minn hekk, it-teħid regolari ta 'L Arg, diosmin, troxerutin, hesperidin, u estratti tal-pjanti jidher li jtejjeb il-profil antiossidant u antitrombotiku tal-pazjenti rreġistrati.

Għalhekk, Flebotrofifine® jista 'jkun appoġġ utli għat-terapija tradizzjonali biex jipprevjenu l-kumplikazzjonijiet fit-tul tad-dijabete; għalkemm biex jikkorroboraw dawn il-konklużjonijiet, studji oħra huma meħtieġa biex jevalwaw markaturi oħra ta 'ħsara endoteljali, bħal NO, prostacyclin (PGI2), thromboxane A2 (TXA2), fattur VIII (FVIII), fattur von Willebrand (vWF), u t-ton vaskulari. .

Disponibbiltà tad-Data

Id-dejta pproċessata li tappoġġja dan l-istudju ta’ osservazzjoni hija diskussa fit-test u ġiet miġbura fil-qosor fit-tabelli ppreżentati fil-manuskritt b’mod ċar u razzjonali. L-awturi jaħsbu li d-dejta mhux maħduma oriġinali ma tipprovdi ebda informazzjoni addizzjonali għal dak li ġie diskuss.

Kunflitti ta' Interess

L-awturi jiddikjaraw li m'hemm l-ebda kunflitt ta' interess rigward il-pubblikazzjoni ta' dan l-artikolu.

Marco Bagnati,1 Chiara Puricelli, 1,2 Giulia Bauce,1 Matteo Basile,1 Barbara Grigollo,
1 Flavia Prodam,3 Umberto Dianzani,1,2 Giorgio Bellomo,2 u Roberta Rolla 1,21 SCDU Clinical Chemistry Laboratory, Isptar Universitarju Maggiore della Carità, Novara, l-Italja
2 Dipartiment tax-Xjenzi tas-Saħħa, Università Amedeo Avogadro ta' Piemonte tal-Lvant, Novara, l-Italja
3 SCDU Endokrinoloġija, Isptar Universitarju Maggiore della Carità-Dipartiment tal-Mediċina Translazzjonali, Università Amedeo Avogadro tal-Piemonte tal-Lvant, Novara, l-Italja
Il-korrispondenza għandha tkun indirizzata lil Chiara Puricelli; 20032501@studenti.uniupo.it Riċevuti fit-12 ta’ Awwissu 2021; Rivedut fis-6 ta’ Novembru 2021; Aċċettat fis-16 ta' Novembru 2021; Ippubblikat 2 ta’ Diċembru 2021 Editur Akkademiku: Atef M. Al Attar
Copyright © 2021 Marco Bagnati et al. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ imqassam taħt il-Liċenzja ta' Attribuzzjoni Creative Commons, li tippermetti użu, distribuzzjoni, u riproduzzjoni mingħajr restrizzjonijiet fi kwalunkwe mezz, sakemm ix-xogħol oriġinali jiġi kkwotat kif suppost.

Referenzi

[1] Estimi tal-mortalità u s-saħħa globali, L-istennija tal-ħajja u l-kawżi ewlenin tal-mewt u d-diżabilità, Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa, 2021, https://www.who.int/data/gho/data/themes/ mortality-and-global-health -estimi.

[2] J. La Fontaine, LB Harkless, CE Davis, MA Allen, u PK Shireman, "Kunċetti kurrenti f'disfunzjoni mikrovaskulari dijabetika", Ġurnal ta 'l-Assoċjazzjoni Medika Podjatrika Amerikana, vol. 96, Nru. 3, pp. 245–252, 2006.

[3] G. Wu, FW Bazer, TA Davis, et al., "Il-metaboliżmu ta' l-Arginine u n-nutrizzjoni fit-tkabbir, is-saħħa u l-mard," Amino Acids, vol. 37, Nru. 1, pp. 153–168, 2009.

[4] GR Gandhi, ABS Vasconcelos, DT Wu et al., "Citrus flavonoids bħala promettenti fitokimiċi li jimmiraw id-dijabete u kumplikazzjonijiet relatati: reviżjoni sistematika ta 'studji in vitro u in vivo," Nutrients, vol. 12, Nru. 10, pp. 2907–2932, 2020.

[5] F. Trabelsi, R. Helie, R. Bergeron, u JM Lavoie, "Effett tal-inibizzjoni tal-glukoneġenesi fuq is-sekrezzjoni tal-insulina indotta mill-arginine," Physiology & Behavior, vol. 57, Nru. 4, pp. 797– 802, 1995.

[6] A. Lass, A. Suessenbacher, G. Wölkart, B. Mayer, u F. Brunner, "Evidenza funzjonali u analitika għat-tneħħija tar-radikali ta 'l-ossiġnu permezz ta' L-arginine," Molecular Pharmacology, vol. 61, Nru. 5, pp 1081–1088, 2002.

[7] P. Tripathi u MK Misra, "Ir-rwol terapewtiku ta 'L-arginine fuq is-sistema ta' scavenging radikali ħielsa f'mard iskemiku tal-qalb," Ġurnal Indjan tal-Bijokimika u l-Bijofiżika, vol. 46, Nru. 6, pp. 498–502, 2009.

[8] P. Lucotti, E. Setola, LD Monti, et al., "Effetti benefiċjarji ta 'trattament orali-arginine fit-tul miżjud ma' dieta ipokalorika u programm ta 'taħriġ ta' eżerċizzju f'pazjenti dijabetiċi tat-tip 2 obeżi, reżistenti għall-insulina, " Ġurnal Amerikan tal-Fiżjoloġija-Endokrinoloġija u Metaboliżmu, vol. 291, Nru. 5, pp. E906– E912, 2006.

[9] M. de Fatima Cavanal, GN Gomes, AL Forti, et al., "L-influwenza ta 'L-arginine fuq il-pressjoni tad-demm, l-ossidu nitriku vaskulari u l-morfometrija renali fil-frieħ minn ommijiet dijabetiċi," Pediatric Research, vol. 62, Nru. 2, pp. 145–150, 2007.

[10] M. Correa-Costa, MA Landgraf, MF Cavanal, et al., "Milieu Inflflammatory bħala markatur bikri ta' ħsara fil-kliewi fil-firien tal-frieħ minn ommijiet dijabetiċi," Ġurnal Ewropew tal-Farmakoloġija, vol. 689, Nru. 1-3, pp. 233–240, 2012.

[11] MS Krause, N. McClenaghan, PR Flatt, PIH de Bitten court, C. Murphy, u P. Newsholme, "L-Arginine is essential for pancreatic-cell functional integrity, metabolism and defense from an inflammatory challenge," The Ġurnal tal-Endokrinoloġija, vol. 211, Nru. 1, pp. 87–97, 2011.

[12] PA Smith, H. Sakura, B. Coles, N. Gummerson, P. Proks, u FM Ashcroft, "Electrogenic arginine transport mediates stimulus-sekretion coupling in mouse pancreatic beta-cells," The Journal of Physiology, vol. 499, Nru. 3, pp. 625–635, 1997.

[13] C. Clemmensen, S. Smajilovic, EP Smith, et al., "Oral L arginine jistimula sekrezzjoni GLP-1 biex ittejjeb it-tolleranza tal-glukożju fil-ġrieden maskili," Endocrinology, vol. 154, Nru. 11, pp 3978– 3983, 2013.

[14] B. Bednarz, T. Jaxa-Chamiec, P. Maciejewski, et al., "Effikaċja u sigurtà ta 'L-arginine orali f'infart mijokardijaku akut. Riżultati ta' pilota ARAMI multiċentriku, randomised, double-blind, ikkontrollat ​​bi plaċebo prova," Kardiologia Polska, vol. 62, pp. 421–427, 2005.

[15] SP Schulman, LC Becker, DA Kass, et al., "L-arginine therapy in acute myocardial infarction: the Vascular Interaction with Age in Myocardial Infarction (VINTAGE MI) randomised clinical trial," Ġurnal tal-Assoċjazzjoni Medika Amerikana, vol . 295, Nru. 1, pp. 58–64, 2006.

[16] NN Abumrad u A. Barbul, "Terapia ta' l-Arginine għal infart mijokardijaku akut," Ġurnal ta' l-Assoċjazzjoni Medika Amerikana, vol. 295, Nru. 18, pp. 2135–2139, 2006.

[17] P. Willeit, DF Freitag, JA Laukkanen, et al., "Dimethylarginine asimetriku u riskju kardjovaskulari: reviżjoni sistematika u meta-analiżi ta '22 studju prospettiv", Ġurnal ta' Assoċjazzjoni Amerikana tal-Qalb, vol. 4, Nru. 6, artikolu e001833, 2015.

[18] H. Miyazaki, H. Matsuoka, JP Cooke, et al., "Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a new marker of atherosclerosis," Circulation, vol. 99, Nru. 9, pp. 1141–1146, 1999.

[19] R. Rolla, M. Vidali, M. Sartori, et al., "Il-konċentrazzjoni asimmetrika tal-plażma ta 'dimethylarginine (Adma) tbassar varices esophageal f'pazjenti b'ċirrożi?," Clinical Laboratory, vol. 60, Nru. 5, pp. 791–798, 2014.

[20] P. Vallance u J. Leiper, "Bijoloġija kardjovaskulari tad-dimethylarginine asimmetriku: mogħdija dimethylarginine dimethylaminohydrolase," Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, vol. 24, Nru. 6, pp 1023–1030, 2004.

[21] RJ MacAllister, H. Parry, M. Kimoto, et al., "Regolamentazzjoni tas-sintesi tal-ossidu nitriku minn dimethylarginine dimethylaminohydrolase," British Journal of Pharmacology, vol. 119, Nru. 8, pp. 1533–1540, 1996.

[22] G. Orasanu u J. Plutzky, "Il-kontinwu patoloġiku tal-mard vaskulari dijabetiku," Ġurnal tal-Kulleġġ Amerikan tal-Kardjoloġija, vol. 53, Nru. 5, pp S35–S42, 2009.

[23] AM Mahmoud, OM Ahmed, MB Ashour, u A. Abdel Moneim, "Effetti antidijabetiċi in vivo u in vitro ta' flavonoids taċ-ċitru; studju dwar il-mekkaniżmu ta' azzjoni," Internazzjonali

Ġurnal tad-Dijabete fil-Pajjiżi li qed Jiżviluppaw, vol. 35, Nru. 3, pp. 250–263, 2015.

[24] C.-C. Hsu, M. Lin, J.-T. Cheng, u M. Wu, "Diosmin, nutrijent taċ-ċitru, jattiva riċetturi tal-imidazoline biex itaffu l-glukożju fid-demm u l-lipidi fit-tip 1-bħal firien dijabetiċi," Nutrients, vol. 9, Nru. 7, p. 684, 2017.

[25] S. Jia, Y. Hu, W. Zhang, et al., "Effetti ipogliċemiċi u ipolipidemiċi ta 'neohesperidin derivati ​​minn Citrus aurantium L. fid-dijabete KK-Aymice," Food & Function, vol. 6, Nru. 3, pp. 878–886, 2015.

[26] M. Staszowska-Karkut u M. Materska, "Kompożizzjoni fenolika, kontenut minerali, u bijoattività ta' benefiċċju ta' estratti tal-weraq minn passolina sewda (Ribes nigrum l.), lampun (Rubus idaeus) u Aronia (Aronia melanocarpa)" Nutrijenti, vol. 12, Nru. 2, p. 463, 2020.

[27] B. Sun, L. Wu, Y. Wu et al., "Therapeutic potential of Centella Asiatica and its triterpenes: a review," Frontiers in Pharmacology, vol. 11, artikolu 568032, 2020.

[28] T. Komoriya, Y. Terashima, M. Ogawa, M. Moriyama, u H. Kohno, "Żvilupp ta 'reaġent tal-lattiċe ta' sensittività għolja għall-iskoperta ta 'proteina C-reattiva," Journal of Immunological Methods, vol. 373, Nru. 1-2, pp. 63–66, 2011.

[29] P. Trinder, "Determinazzjoni tal-glukożju fid-demm bl-użu ta 'sistema ta' perossidasi ta 'ossidażi b'kromoġenu mhux karċinoġeniku," Journal of Clinical Pathology, vol. 22, Nru. 2, pp. 158–161, 1969.

[30] P. Fossati u L. Prencipe, "Trigliċeridi tas-serum determinati kolorimetrikament b'enzima li tipproduċi perossidu tal-idroġenu," Clinical Chemistry, vol. 28, Nru. 10, pp 2077–2080, 1982.

[31] JN Mount, EM Kearney, M. Rosseneu, u BM Slavin, "Analiżi immunoturbidimetriċi għall-apolipoproteini tas-serum A1 u B bl-użu tal-analizzatur ċentrifugali Cobas Bio," Ġurnal tal-Patoloġija Klinika, vol. 41, Nru. 4, pp. 471–474, 1988.

[32] HU Bergmeyer, M. Hørder, u R. Rej, "Kumitat Xjentifiku tal-Federazzjoni Internazzjonali tal-Kimika Klinika (IFCC), Taqsima Analitika: rakkomandazzjoni approvata (1985) dwar metodi IFCC għall-kejl tal-konċentrazzjoni katalitika tal-enzimi. Parti 3. Metodu IFCC għall-alanine aminotransferase (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase, EC 2.6.1.2)," Journal of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry, vol. 24, Nru. 7, pp. 481–495, 1986.

[33] E. Schwedhelm, J. Tan-Andresen, R. Maas, U. Riederer, F. Schulze, u RH Böger, "Kromatografija likwida-metodu ta' spettrometrija tal-massa tandem għall-analiżi ta' dimethylarginine asimmetriku fil-plażma umana," Kimika Klinika , vol. 51, Nru. 7, pp. 1268–1271, 2005. [34] MZ Gad, SI Hassanein, SM Abdel-Maksoud, GM Sha ban, K. Abou-Aisha, u HA Elgabarty, "Assessment of serum levels of asymmetric dimethylarginine, symmetric dimethylarginine and dimethylarginine l-arginine fil-mard tal-arterja koronarja," Biomarkers, vol. 15, Nru. 8, pp. 746–752, 2010.

[35] F. Andrade, M. Llarena, S. Lage, u L. Aldámiz-Echevarría, "Quantification of arginine and its methylated derivatives in healthy children by liquid chromatography-tandem mass spectrometer," Journal of Chromatographic Science, vol. 53, Nru. 5, pp. 787–792, 2015.

[36] H. Esterbauer, H. Puhl, M. Dieber-Rotheneder, G. Waeg, u H. Rabl, "Effett ta 'antiossidanti fuq modifika ossidattiva ta' LDL," Annals of Medicine, vol. 23, Nru. 5, pp. 573–581, 1991.

[37] M. Spanakis, S. Kasmas, u I. Niopas, "Determinazzjoni simultanja tal-flavonoid aglycones diosmetin u hesperetin fil-plażma u l-awrina umana b'metodu GC/MS validat: tnaqqis metaboliku in vivo ta' diosmetin għal hesperetin," Bijomediku Kromatografija, vol. 23, Nru. 2, pp. 124–131, 2009.

[38] G. Mishra, V. Kumar Srivastava, u A. Tripathi, "Żvilupp ta' metodu analitiku u validazzjoni għall-assaġġ ta' diosmin u hesperidin f'forma ta' dożaġġ ta' pillola magħquda minn RP-HPLC," International Journal of Pharmacy & Life Sciences, vol. 4, pp. 2834–2839, 2013.

[39] M. Jianshe, Y. Zhang, M. Zhang, et al., "Determinazzjoni ta 'troxerutin fil-plażma tal-fenek minn LC-ESI-MS u l-applikazzjoni tagħha għal studju farmakokinetiku," Latin American Journal of Pharmacy, vol. 30, pp. 613–618, 2011.

[40] A. Magenta, S. Greco, MC Capogrossi, C. Gaetano, u F. Martelli, "Nitric Oxide, Oxidative Stress, and Interplay in Diabetic Endothelial Dysfunction," Biomed Research International, vol. 2014, Nru. 2014, Artikolu ID 193095, 2014.

[41] M. Joshi, SR Kotha, S. Malireddy, et al., "Conundrum tal-patoġenesi tal-kardjomijopatija dijabetika: rwol ta 'disfunzjoni endoteljali vaskulari, speċi ta' ossiġnu reattiv, u mitokondrija," Molecular and Cellular Biochemistry, vol. 386, Nru. 1-2, pp. 233–249, 2014.

[42] LB Bailey, PJ Stover, H. McNulty, et al., "Biomarkers of nutrition for development-folate review," The Journal of Nutrition, vol. 145, Nru. 7, pp 1636S–1680S, 2015.

[43] LRB Weitzel, WJ Mayles, PA Sandoval, u PE Wisch Meyer, "Effetti ta 'farmakonutrijenti fuq disfunzjoni ċellulari u l-mikroċirkolazzjoni f'mard kritiku," Opinjoni kurrenti fl-Anestesjoloġija, vol. 22, Nru. 2, pp. 177–183, 2009.

[44] V. Leiss, K. Flockerzie, A. Novakovic, et al., "Is-sekrezzjoni ta 'insulina stimulata mill-arginine u l-metaboliti tagħha-ornithine tiddependi fuq G i2," Ġurnal Amerikan tal-Fiżjoloġija. Endokrinoloġija u Metaboliżmu, vol. 307, Nru. 9, pp E800–E812, 2014.

[45] JP Cooke, "The pivotal role of nitric oxide għas-saħħa vaskulari," The Canadian Journal of Cardiology, vol. 20, pp 7B– 15B, 2004.

[46] PR Myers, Q. Zhong, JJ Jones, MA Tanner, HR Adams, u JL Parker, "Rilaxx ta' EDRF u NO in ex vivo perfused aorta: inhibition by in vivo E. coli endotoxemia," American Journal of Physiology- Qalb u Fiżjoloġija Ċirkolatorja, vol. 268, Nru. 3, pp. H955–H961, 1995.

[47] R. Muniyappa u MJ Quon, "Azzjoni għall-insulina u reżistenza għall-insulina fl-endotelju vaskulari," Opinjoni kurrenti f'Nutrizzjoni Klinika u Kura Metabolika, vol. 10, Nru. 4, pp. 523–530, 2007.

[48] ​​MA Vincent, M. Montagnani, u MJ Quon, "Azzjonijiet molekulari u fiżjoloġiċi ta 'l-insulina relatati mal-produzzjoni ta' nitric oxide fl-endotelju vaskulari," Current Diabetes Reports, vol. 3, Nru. 4, pp. 279–288, 2003.

[49] RH Böger, "Il-farmakodinamika ta 'L-arginine," The Journal of Nutrition, vol. 137, Nru. 6, pp 1650S–1655S, 2007.

[50] J. Karppi, JA Laukkanen, TH Mäkikallio, K. Ronkainen, and S. Kurl, "Serum -carotene and the risk of sudden heart death in men: A population-based follow-up study," Atherosclerosis, vol. 226, Nru. 1, pp. 172–177, 2013.

[51] G. Walldius, I. Jungner, I. Holme, AH Aastveit, W. Kolar, u E. Steiner, "Apolipoproteina B għolja, apolipoproteina baxxa AI, u titjib fit-tbassir ta' infart mijokardijaku fatali (studju AMORIS): studju prospettiv," Lancet, vol. 358, Nru. 9298, pp 2026–2033, 2001.

[52] G. Walldius, AH Aastveit, u I. Jungner, "Stroke mortality and the apo B/apo AI ratio: results of the AMORIS prospective study," Journal of Internal Medicine, vol. 259, Nru. 3, pp. 259– 266, 2006.

[53] RM Krauss, "Fenotip tal-lipoproteini ateroġeniċi u interazzjonijiet tal-ġeni tad-dieta", The Journal of Nutrition, vol. 131, Nru. 2, pp 340S–343S, 2001.

[54] CA Gleissner, P. Von Hundelshausen, u K. Ley, "Platelet chemokines in vascular disease," Arteriosclerosis, thrombosis, and Vascular Biology, vol. 28, Nru. 11, pp 1920–1927, 2008.

[55] E. d'Alessandro, C. Becker, W. Bergmeier, et al., "Thrombo inflammation in kardjovaskulari mard: dokument ta 'kunsens espert mit-tielet Konferenza ta' Kunsens ta' Maastricht dwar Trombożi," Thrombosis and Haemostasis, vol. 120, Nru. 4, pp. 538–564, 2020.

[56] R. Rolla, C. Puricelli, A. Bertoni, et al., "Platelets: "Multiple choice" effectors fir-rispons immuni u l-implikazzjoni tagħhom fil-proċess trombo infjammatorju COVID-19," International Journal of Laboratory Ematoloġija, vol. 43, Nru. 5, pp. 895– 906, 2021.