SGLT-2 Inibituri fil-Proteinurja tal-firxa Nefrotika: Evidenza Klinika Emerġenti

ASTRATT

Inibituri ta' kotrasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT-2) huma klassi ta' aġenti ġodda orali anti-ipergliċemiċi li qed jintużaw dejjem aktar fil-prattika klinika. L-inibituri SGLT-2 itejbu l-kontroll gliċemiku u r-riżultati kardjorenali, jippromwovu telf ta 'piż, u jnaqqsu l-pressjoni tad-demm. Provi kkontrollati randomised urew li l-inibituri SGLT-2 inaqqsu l-proteinurja uittardja l-progressjoni tal-mard tal-kliewif'pazjenti b'albuminurja. Madankollu, jekk l-inibituri ta' SGLT-2 għandhomx benefiċċji simili f'pazjenti bi proteinurja ta' firxa nefrotika ma ġiex stabbilit sew. L-evidenza sal-lum kienet limitata għal rapporti ta' każijiet, serje ta' każijiet, u analiżi sekondarji ta' provi kkontrollati randomised. Din hija l-ewwel reviżjoni komprensiva dwar l-effettività tal-inibituri tal-SGLT-2 għat-trattament ta' pazjenti b'albuminurja jew proteinurja fil-firxa nefrotika. Is-sejbiet ġenerali jappoġġjaw rwol ta' benefiċċju probabbli ta' inibituri ta' SGLT-2 fit-tnaqqis tal-proteinurja u dewmien fil-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi f'pazjenti bi proteinurja fil-medda nefrotika.

Inibituri tal-kotrasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT-2) jistgħu jkunu aġent promettenti fil-kliewi mhux dijabetiċipazjenti bi proteinurja. It-tnaqqis tal-proteinurja jista' jgħin biexittejjeb il-mard tal-kliewiriżultati tal-pazjenti minntnaqqis fil-mard tal-kliewiprogressjoni uit-tnaqqis tar-riskju ta’ avvenimenti kardjovaskulari ġodda.

IKKLIKKJA HAWN BIEX JIKSBU CISTANCHE GĦALMARD DJABETIKA TAL-KLIEI

Kliem ewlieni: albuminurja,mard tal-kliewi dijabetiku, nefropatija dijabetika, proteinurja fil-firxa nefrotika, inibituri SGLT-2

INTRODUZZJONI

Inibituri tal-kotrasportatur tas-sodju-glukożju-2 (SGLT-2) huma fost l-aktar aġenti antidijabetiċi orali preskritti globalment [1, 2]. Dawn l-aġenti għandhom effetti ta’ benefiċċju li jestendu lil hinn mill-kontroll gliċemiku u jinkludu telf ta’ piż, protezzjoni kontra avvenimenti kardjovaskulari maġġuri, tnaqqis fil-pressjoni tad-demm udewmien tal-mard kroniku tal-kliewi(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 mg/g) [4, 5], l-użu potenzjali ta' inibituri SGLT-2 f'pazjenti bi proteinurja ta' firxa nefrotika (NRP) kien deskritt għall-ewwel darba f'rapport ta' każ ta' Diċembru 2017 ta' sindromu nefrotiku sekondarju għad-dijabete mellitus tat-tip 2 (T2DM) ittrattat b'suċċess b'tofogliflozin [6, 7].

Ġew proposti ipoteżi multipli fir-rigward tal-mekkaniżmi sottostanti l-effetti nefroprotettivi tal-inibituri SGLT- 2 inkluż tnaqqis fl-iperfiltrazzjoni renali permezz ta’ feedback tubuloglomerulari, riassorbiment tas-sodju tat-tubuli prossimali, tnaqqis fil-konsum tal-enerġija minn ċelloli tubulari prossimali, protezzjoni taċ-ċelloli tubulari prossimali minn glukotossiċità, eritropojesi mtejba, funzjoni mitokondrijali mtejba, stress ossidattiv imnaqqas, u tnaqqis fl-awtofaġija, ħsara podoċiti u infjammazzjoni renali (Fig. 1) [8-11]. Barra minn hekk, f'mudelli murini, l-espressjoni ta' SGLT-2 kienet osservata f'podoċiti u l-inibituri ta' SGLT-2 juru effetti antiproteinuriċi, li jillimitaw id-disfunzjoni tal-podoċiti [12, 13]. Mil-lat ta' traduzzjoni klinika, it-traskriptomika b'ċellula waħda sabet espressjoni ta' livell baxx tal-ġene SLC5A2 li jikkodifika SGLT-2 f'podoċiti umani kemm taħt kontroll kif ukoll kundizzjonijiet dijabetiċi [14, 15].

Is-sindromu nefrotiku huwa definit mill-kostellazzjoni ta 'NRP, ipoalbuminemija, edema u iperlipidemija. Il-limitu tal-proteinurja li jiddefinixxi l-NRP ivarja bejn l-istudji iżda tipikament jirreferi għal Akbar minn jew ugwali għal 3500 mg ta' proteinurja kuljum. Il-mard tal-kliewi dijabetiku huwa l-kawża ewlenija ta 'NRP, iżda l-marda ta' bidla minima u n-nefropatija membranuża ġeneralment jikkawżaw sindromu nefrotiku filwaqt li glomerulosclerosis segmentali fokali (FSGS) jistgħu jikkawżaw NRP jew sindromu nefrotiku [16]. Is-sindromu nefrotiku huwa assoċjat ma' morbidità sinifikanti inkluż infezzjoni u avvenimenti tromboemboliċi [17], u jġorr miegħu riskju għoli ta' progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESKD). Għalhekk, hemm interess li jiġi eżaminat jekk il-benefiċċji tal-inibituri SGLT-2 fuq ir-riżultati tal-kliewi jistgħux jiġu estiżi għall-popolazzjoni ta' riskju għoli magħmula minn pazjenti b'NRP bis-sindromu nefrotiku jew mingħajru. F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor u nevalwaw b'mod kritiku l-evidenza attwali dwar l-użu u l-effettività tal-inibituri SGLT-2 f'pazjenti b'NRP.

MATERJALI U METODI Saret tfittxija fil-letteratura ta' PubMed/Medline, Web of Science u Google Scholar fi Frar 2022 bl-użu tal-kliem prinċipali li ġejjin: 'proteinuria', 'albuminuria', 'nephrotic range proteinuria', 'massive proteinuria', 'nephrotic syndrome' 'UACR', 'proporzjon albumina-krejatinina ta' l-awrina', 'UPCR', 'proporzjon tal-krejatinina tal-proteina ta' l-awrina', 'inibituri tat-trasportatur tas-sodju-glukożju 2', 'inibituri SGLT-2', 'gliflozin', 'kanagliflozin', 'dapagliflozin', 'em pagliflozin', 'ertugliflozin', 'ipragliflozin', 'luseogliflozin', 're mogliflozin', 'sergliflozin', 'sotagliflozin', 'tofogliflozin', 'nefropatija dijabetika' u 'mard kroniku tal-kliewi'. It-titlu u l-astratt ta’ kull studju ġew riveduti b’mod indipendenti minn kull awtur biex jevalwaw l-adegwatezza għall-inklużjoni f’dan l-istudju. Għall-kompletezza, listi ta' referenza ta' kull studju inkluż ġew evalwati manwalment.

Figura 1: Mekkaniżmi postulati għall-effett ta' benefiċċju ta' inibituri SGLT-2 f'pazjenti bi proteinurja ta' firxa nefrotika

Il-kriterji ta' inklużjoni kienu studji li jevalwaw l-effetti tat-terapija ta' inibitur SGLT- 2 f'pazjenti b'NRP ippubblikati f'ġurnal rivedut mill-pari bl-Ingliż. Studji mhux meqjusa bħala investigazzjonijiet oriġinali (jiġifieri reviżjonijiet sistematiċi, meta-analiżi, editorjali u kummentarji) ġew esklużi.

RIŻULTATI

Ġew inklużi total ta' disa' studji kliniċi magħmula minn seba' rapporti/serje ta' każijiet u żewġ analiżi sekondarji minn provi kkontrollati randomised li jevalwaw l-użu ta' inibituri SGLT-2 f'total ta' 592 pazjent b'NRP (Tabella 1) [6, 18 –25]. Il-protokolli tal-istudju u l-karatteristiċi tal-pazjent kienu eteroġeni, u għamlu t-tqabbil bejn l-istudji diffiċli. Il-kawża sottostanti tal-mard tal-kliewi f'pazjenti inklużi f'din l-analiżi kienet predominantement T2DM [6, 18, 20, 22, 24, 25], filwaqt li tliet studji inkludew pazjenti b'FSGS [19, 21, 23], tliet studji inkludew pazjenti b'diversi studji. ta' etjoloġiji tas-sindromu nefrotiku [6, 18, 19] u studju wieħed inkluda pazjenti pedjatriċi bis-sindromu ta' Alport u l-marda ta' Dent [21]. Żewġ studji inklużi f'din ir-reviżjoni kienu analiżi sekondarji ta 'provi kkontrollati randomised fil-mard tal-kliewi dijabetiċi [24, 25]. Differenza sinifikanti f'termini tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) tal-parteċipanti, li tvarja bejn 30 u 105 mL/min/1.73 m², ġiet osservata fost studji individwali. Il-metodi għall-kwantifikazzjoni tal-proteinurja kienu eteroġeni u kienu jinkludu 24-h ġbir tal-awrina, u l-proporzjon tal-albumina-kreatinina tal-awrina, u kienu rrappurtati f'unitajiet varji inklużi g/m², mg/g, mg/mmol, mg/dL jew mg/L . It-terminu 'proteinurja ta' firxa nefrotika' ma ntużax b'mod uniformi fl-istudji kollha u l-limitu għall-NRP varja bejn l-istudji iżda ġeneralment kien mill-inqas UACR Akbar minn jew ugwali għal 2200mg/g li jikkorrispondi għal Akbar minn jew ugwali għal 3500 mg ta' proteinurja kuljum.

Inibituri tal-SGLT-2 u proteinurja f'pazjenti b'NRP

L-istudji kollha rrappurtaw tnaqqis li jvarja fil-proteinurja b'kura b'inibitur ta' SGLT{{0}} (Fig. 2). Fl-ewwel rapport ta' każ f'pazjent b'T2DM, kien osservat tnaqqis ta' 76% fil-proteinurja minn 10.8 għal 2.6 g/jum fuq perjodu ta' segwitu ta' 24-ġimgħa b'tofogliflozin [6]. Rapport ta' każ ieħor osserva wkoll tnaqqis ta' 51% fil-proteinurja minn 7.8 għal 3.8 g/kuljum 4 ġimgħat wara li jinbeda empagliflozin [20]. Imai et al. irrapporta tnaqqis ta’ 29% fil-proteinurja minn 7.0 sa 5 g/jum wara 3 xhur [18]. Trattament kombinat b'inibitur ta' SGLT-2, agonist tar-riċettur ta' glucagon-like peptide-1 (GLP{-1), u imblokkatur tar-riċettur tal-anġjotensin naqqas il-proteinurja b'55%, minn 13.2 għal 5.9 g/jum aktar. 15-il ġimgħa [22].

F'analiżi sekondarja tal-prova ta' Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA REG OUTOME) li inkludiet 112-il pazjent b'T2DM f'riskju kardjovaskulari għoli, ir-riżultati ta' albuminurja kienu rrappurtati bħala tnaqqis sostnut bi Iktar minn jew ugwali għal 30% jew Iktar minn jew ugwali għal 50% mil-linja bażi u tnaqqis assolut taħt 1000 mg/g (remissjoni parzjali) jew 500 mg/g (remissjoni sħiħa) [24]. F'dan l-istudju, NRP kien definit minn UACR Akbar minn jew ugwali għal 2200 mg/g u remissjoni sħiħa ta 'NRP għal<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

Analiżi post hoc tal-prova CREDENCE evalwat 506 pazjent T2DM b'NRP (UACR akbar minn jew ugwali għal 3000 mg/g, li hija ekwivalenti għal proporzjon tal-krejatinina tal-proteini fl-awrina ta' akbar minn jew ugwali għal 5000 mg/g) ikkurati b'kanagliflozin kontra plaċebo . Tliet gruppi ta' pazjenti b'linji bażi differenti ta' UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

Fi studju cross-over randomised double-blind ieħor ikkontrollat ​​bil-plaċebo li sar fuq 58 parteċipant b'CKD mhux dijabetika b'GFR imkejjel fuq 25 mL/min/1.73 m² u 24-h eskrezzjoni ta' proteina fl-awrina ta' 500 sa 3500 mg, jiġifieri il-prova DIAMOND, it-trattament b'dapagliflozin għal 6 ġimgħat ma kellu l-ebda effett ta' benefiċċju statistikament sinifikanti fuq il-proteinurja [26]. Huwa importanti li jiġu enfasizzati r-riżultati konsistenti tat-trattament b'dapagliflozin fuq proteinurja fuq l-analiżi tas-sottogrupp inkluż is-sess, id-dijanjosi tal-kliewi, il-livell bażi ta' proteinurja, il-pressjoni tad-demm sistolika u l-indiċi tal-massa tal-ġisem, filwaqt li ġiet osservata differenza statistikament sinifikanti fl-analiżi tas-sottogrupp skont il-linja bażi tal-GFR imkejla. valur [26]. It-trattament b'dapagliflozin iwassal għal tnaqqis statistikament sinifikanti fil-parteċipanti b'linja bażi GFR ta' aktar minn 60 mL/min/1.73 m2 meta mqabbla mal-pazjenti b'GFR imkejjel taħt 60 mL/min/1.73 m2 [26]. Għalhekk, huwa kruċjali li jiġu vvalutati l-effetti tal-inibituri tal-SGLT-2 fuq il-proteinurja skont il-valur GFR imkejjel tal-linja bażi tal-pazjenti fi studji futuri peress li jidher li huwa varjabbli indipendenti.

F'rapport ta' każ wieħed ta' FSGS, UACR naqas 61% wara xahar (5100 sa 2000 mg/L) u 37% wara 9 xhur (984 sa 618 mg/mmol) ta' terapija b'empagliflozin [19]. Bl-istess mod, dapagliflozin naqqas il-proteinurja bi 33% wara 4 ġimgħat u 23% wara 12-il ġimgħa f'disa' itfal [21]. F'żewġ pazjenti b'FSGS, l-inibituri ta' SGLT-2 naqqsu l-UACR b'84% minn 4900 għal 805 mg/g fi 11-il xahar fil-pazjent 1, u kien hemm tnaqqis ta' 18% minn 2719 għal 2233 mg/g fi 3 xhur. pazjent 4 [23].

Inibituri ta' SGLT-2 u funzjoni tal-kliewi f'pazjenti b'NRP

Studji rrappurtaw assoċjazzjoni bejn inibituri tal-SGLT-2 u diversi miżuri tal-funzjoni tal-kliewi (bidla fl-eGFR, tnaqqis sostnut akbar minn jew ugwali għal 40%–50% eGFR, riżultat kompost ta’ l-irduppjar tal-krejatinina, terapija ta’ sostituzzjoni tal-kliewi jew renali mewt) (Tabella 2) [21, 24, 25].

F'pazjent wieħed iddijanjostikat b'mard dijabetiku tal-kliewi progressiv malajr, it-trattament b'imblokkatur tar-riċettur ta' angiotensin, inibitur SGLT-2 u proteinurja agonista tar-riċettur GLP{-1 tnaqqset b'55% u l-eGFR żdied b'4.3 mL/min/ 1.73 m2 fuq 15-il ġimgħa, li jappoġġjaw rwol potenzjali għal terapija kombinata [14]. Pazjent ieħor b'FSGS ikkurat b'inibitur SGLT-2 esperjenza żieda fl-eGFR minn 74 għal 104 mL/min/1.73 m² fi 11-il xahar u pazjent ieħor bis-sindromu tal-port Al u FSGS eGFR kien 41 mL/min/1.73 m² fil-linja bażi u 39 mL/min/1.73 m² fi 3 xhur. Dip akut fl-eGFR fi 12-il ġimgħa meta mqabbel mal-linja bażi kien osservat f'disa 'tfal b'FSGS, konsistenti ma' effett emodinamiku li deher fi studji oħra [21].

L-aktar evidenza robusta għall-użu ta' inibituri SGLT{{0}} ġejja minn analiżi sekondarji tal-provi kkontrollati randomised EMPA-REG OUTOME u CREDENCE. Fil-prova EMPA REG OUTOME, empagliflozin kien assoċjat ma' tnaqqis ta' 50% fir-riżultat kompost tal-kliewi ta' l-irduppjar tal-krejatinina fis-serum, terapija ta' sostituzzjoni tal-kliewi jew mewt tal-kliewi f'pazjenti b'NRP, mingħajr ebda differenza meta mqabbla ma' dawk mingħajr NRP (interazzjoni tal-valur P). .87). Pazjenti b'NRP kienu f'riskju għoli li l-funzjoni tal-kliewi tmur għall-agħar bir-riżultat kompost tal-kliewi jseħħ f'20.6% kkurati b'empagliflozin meta mqabbel ma' 1.4% biss f'pazjenti mingħajr NRP. Parteċipanti b'NRP fuq trattament ta 'empagliflozin esperjenzaw dip akut fl-eGFR simili għal dawk mingħajr NRP [24]. It-tnaqqis medju annwali tal-eGFR kien attenwat b'mod akbar f'pazjenti b'NRP (–4.2 mL/min/1.73 m² fuq empagliflozin kontra –10.2 mL/min/1.73 m² bil-plaċebo, li jikkorrispondi għal differenza ta' trattament bejn il-gruppi ta' 6.0 (95%) CI 2.9–9.1 mL/min/1.73 m²) meta mqabbel ma’ dak f’dawk mingħajr NPR (differenza ta’ trattament bejn il-gruppi ta’ 1.6 (95% CI 1.3–1.9) mL/min/1.73 m² fis-sena: +0.3 mL/min/1.73 m² fis-sena b'empagliflozin kontra –1.3 mL/min/1.73 m² fis-sena fi plaċebo; interazzjoni P=.005) [24] Ir-riskju għal tnaqqis sostnut fl-eGFR Akbar minn jew ugwali għal 40% tnaqqset b'55% b'empagliflozin f'pazjenti b'NRP, li ma kienx differenti minn pazjenti mingħajr NRP.F'pazjenti b'NRP, l-estrapolazzjoni tal-inklinazzjonijiet tal-eGFR żiedet iż-żmien medjan proġettat għal ESKD minn 5 sa 10 snin.L-attenwazzjoni f'kull sena L-inklinazzjoni medja tal-eGFR kienet aktar evidenti f'dawk b'NRP meta mqabbla ma' dawk mingħajr NRP (interazzjoni P=.005) [24] Barra minn hekk, huwa importanti li jiġi enfasizzat li madwar 80% tal-parteċipanti diġà qegħdin fuq medikazzjoni li jaġixxi bħala imblokkatur tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone.

Analiżi ta' sottogrupp ta' CREDENCE skont il-kategorija tal-albuminurja investigat l-effett ta' canagliflozin fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR f'pazjenti b'T2DM. UACR ogħla kienet assoċjata ma' rati ogħla ta' avvenimenti tal-kliewi u kardjovaskulari. Madankollu, il-benefiċċju kien konsistenti fil-firxa ta' livelli ta' albuminurja (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 mg/g). Għalhekk, canagliflozin naqqas ir-riżultat kompost primarju ta' ESKD, irduppjar sostnut tal-krejatinina fis-serum u mewt renali/kardjovaskulari b'37% (HR 0.63; 95% CI 0.47–0 .84) f'dawk b'NRP (P-eteroġeneità=.55). Barra minn hekk, canagliflozin naqqas l-avvenimenti avversi relatati mal-kliewi, inkluża ħsara akuta fil-kliewi, f'pazjenti b'NRP (HR 0.49; 95% CI 0.36–0.68; P-eteroġeneità=.003). Canagliflozin naqqas it-tnaqqis annwali tal-eGFR f'kull kategorija ta' albuminurja. It-tnaqqis annwali tal-eGFR kien differenti mill-UACR tal-linja bażi (P-eteroġeneità=0.04) b'mod mhux lineari. L-akbar tnaqqis annwali fl-inklinazzjoni tal-eGFR kien osservat f'pazjenti b'UACR Akbar minn jew ugwali għal 3000 mg/g fuq plaċebo (8.92 mL/min/1.73 m2), u tnaqqset bi 28% bit-trattament b'canagliflozin [25]. Simili għall-istudju preċedenti, ħafna mill-pazjenti kienu diġà fuq medikazzjoni li taġixxi bħala imblokkatur tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone.

Servizz ta' Appoġġ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop