Dimorfiżmu Sesswali Ta 'Sinjali Kortikosterojdi Waqt l-Iżvilupp tal-Kliewi

Astratt:Id-dimorfiżmu sesswali jinvolvi differenzi bejn is-sessi bijoloġiċi li jmorru lil hinn mill-karatteristiċi sesswali. Fil-mammiferi, intwerew differenzi bejn is-sessi fir-rigward ta 'diversi proċessi bijoloġiċi, inkluża l-pressjoni tad-demm u l-predispożizzjoni biex tiżviluppa pressjoni għolja kmieni fl-età adulta, li jistgħu jiddependu fuq avvenimenti bikrija matul l-iżvilupp u fil-perjodu tat-twelid. Studji reċenti jissuġġerixxu li l-mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni tal-kortikosterojdi (li jinkludu mogħdijiet ta’ sinjalazzjoni ta’ glukokortikojdi u mineralokortikojdi) għandhom espressjoni u regolazzjoni speċifiċi għat-tessuti distinti matul din it-tieqa temporali speċifika b’mod dipendenti fuq is-sess, l-aktar fil-kliewi. Din ir-reviżjoni tiddeskrivi l-evidenza għal espressjoni differenzjali bejn is-sessi u attivazzjoni ta 'mogħdijiet ta' sinjalazzjoni tal-kortikosterojdi renali fil-fetu tal-mammiferi u fit-twelid, mill-ġurdien għall-bniedem, li jistgħu jiffavorixxu s-sinjalar tal-mineralokortikojdi fin-nisa u s-sinjalar tal-glukokortikojdi fl-irġiel. Id-determinazzjoni tal-effetti ta 'tali differenzi tista' titfa' dawl fuq konsegwenzi patofiżjoloġiċi għal żmien qasir u fit-tul, notevolment għall-irġiel.

Kliem ewlieni:aldosterone; kortisol; riċetturi mineralokortikojdi u glukokortikojdi; trabi tat-twelid;kliewi; żvilupp;sesswalidimorfiżmu

Kuntatt:ali.ma@wecistanche.com

Ikklikkja biex maca ginseng cistanche sea horse għall-funzjoni tal-kliewi

1. Introduzzjoni

Kortikosterojdi (kortikosterojdi minerali u glukokortikosterojdi) huma ormoni kruċjali implikati fil-funzjoni ta 'ħafna tessuti biex iżommu l-omeostażi. L-azzjonijiet ewlenin tagħhom jiddependu fuq ir-rabta tagħhom mar-riċetturi tal-Mineralocorticoid u Glucocorticoid (MR u GR, rispettivament). Studji riċenti enfasizzaw tieqa temporali partikolari matulkliewiżvilupp, li huwa kkonservat tajjeb bejn il-mammiferi, fejn il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tal-kortikosterojdi għandhom mudell speċifiku ta' espressjoni u regolamentazzjoni, fir-rigward tal-adattament tal-fetu u t-tarbija tat-twelid, li jgħaddu mill-ilma għal ambjent tal-arja. Din ir-reviżjoni l-ewwel se tippreżenta deskrizzjoni qasira tal-mogħdijiet tas-sinjalar tal-mineralokortikojdi u l-glukokortikojdi (mill-bijosintesi tal-aldosterone u tal-kortisol għal mekkaniżmi ta’ regolazzjoni u azzjoni ta’ MR u GR) matulkliewiżvilupp. Se ssir enfasi partikolari fuq studji reċenti li jenfasizzaw espressjoni sesswalment dimorfika, li jista 'jkollha impatt patofiżjoloġiku, speċjalment fl-irġiel/subien, li jesperjenzaw diffikultajiet akbar biex jadattaw matul il-perjodu tat-twelid u huma f'riskju ogħla li jiżviluppaw pressjoni għolja bikrija aktar tard fil-ħajja.

2. Mogħdija ta 'Sinjali ta' Mineralokortikojdi

2.1. Regolament tas-Sinteżi tal-Aldosterone

L-aldosterone, ormon sterojdi mnixxi miż-Żona Glomerulosa (ZG), is-saff ta 'barra tal-kortiċi tal-glandola adrenali, huwa vitali għaż-żamma tal-fluwidu tal-ġisem u l-omeostażi tal-elettroliti, permezz taż-żamma tas-sodju u b'hekk tikkontrolla l-pressjoni tad-demm [1]. Peress li l-ZG adrenali m'għandu l-ebda kapaċità li jaħżen l-aldosterone ladarba jiġi prodott, ir-regolazzjoni tas-sekrezzjoni tagħha hija marbuta b'mod inseparabbli mal-attivazzjoni tat-traskrizzjoni kif ukoll il-modifiki ta 'wara t-traskrizzjoni ta' enzimi sterojojeniċi. Il-produzzjoni akuta ta 'aldosterone hija kkontrollata mill-pass regolatorju bikri tat-teħid tal-kolesterol u l-konverżjoni għal pregnenolone li hija medjata mill-espressjoni miżjuda u l-fosforilazzjoni tal-proteina regolatorja akuta sterojoġenika, StAR (kodifikata mill-ġene STAR). Pass regolatorju tard li jikkontrolla l-espressjoni tal-enzimi tal-bijosintesi, partikolarment CYP11B2 (aldosterone synthase, kodifikat mill-ġene CYP11B2), jirregola l-produzzjoni kronika tal-aldosterone [2]. Il-bijosintesi tal-aldosterone fiż-ZG hija regolata fiżjoloġikament minn Angiotensin II (Ang II), potassju (K plus ), u sa ċertu punt mill-Ormon AdrenoCorticoTropic (ACTH). Komposti bijoattivi oħra (serotonin, leptin, endothelin, nitric oxide, catecholamines, atrial natriuretic peptide, newropeptide sustanza P) huma rilaxxati minn adipocytes, mast cells, chromaffin cells, jew tmiem tan-nervituri li jinsabu qrib iċ-ċelluli ZG intwerew ukoll li jistimulaw is-sekrezzjoni tal-aldosterone. 3,4]. L-istimulazzjoni tas-Sistema Renin-Angiotensin (RAS) tinbeda b'attività simpatetika miżjuda, pressjoni mnaqqsa tal-perfużjoni fl-arterioli afferenti tal-kliewi, jew tnaqqis fil-kontenut tas-sodju fil-macula densa tat-tubuli distali tal-kliewi, li jwasslu għar-rilaxx ta 'renin miċ-ċelluli juxtaglomerular. . Wara, renin tikkonverti angiotensinogen li jiċċirkola prodott mill-fwied għal angiotensin I (Ang I), li sussegwentement jinqasam minn Angiotensin-Converting Enzyme (ACE) biex jifforma l-octapeptide Ang II. L-irbit ta' Ang II mar-riċettur AT1 tiegħu (AT1R) jikkawża r-rilaxx tal-kalċju mill-ħażniet intraċellulari, li huwa d-determinant ewlieni tas-sekrezzjoni tal-aldosterone [3]. Żidiet żgħar fil-K extraċellulari flimkien jiddepolarizzaw iċ-ċellula tal-glomerulosa, u jżidu wkoll l-influss tal-kalċju permezz ta 'kanali tal-kalċju li jaħdmu bil-vultaġġ li jistimulaw it-traskrizzjoni ta' CYP11B2 u StAR [5]. Fl-aħħarnett, ACTH waħdu jistimula s-sekrezzjoni ta 'aldosterone b'mod akut u temporanju iżda sa ċertu punt inqas minn Ang II u K plus. L-irbit ta 'ACTH mar-Riċettur 2 ta' Melanocortin (MC2R) tiegħu jistimula l-espressjoni ta 'StAR permezz ta' attivazzjoni ta 'adenylate cyclase [6]. Matul l-iżvilupp, il-produzzjoni tal-aldosterone tal-fetu sseħħ fiż-żona definittiva, li hija l-kontroparti taż-ZG tal-kortiċi adrenali tal-adulti. Filwaqt li l-espressjoni ta' StAR u enzimi importanti oħra tiżdied gradwalment waqt it-tqala [7], l-espressjoni ta' CYP11B2 tidher biss madwar 24 ġimgħa ta' tqala (GW) [8]; imbagħad, tiżdied biex tilħaq mat-twelid livelli simili minn dawk tal-adrenali adulti [9]. Konċentrazzjonijiet ta' aldosterone fil-plażma li jistgħu jinstabu jinstabu fi trabi tat-twelid prematuri sa 25 GW [10], iżda l-produzzjoni ta' aldosterone tibqa' baxxa sa 30 GW [9]. Il-konċentrazzjoni ta' aldosterone tiżdied minn hemm 'il quddiem sat-terminu [10], b'rabta ma' neo-sintesi tal-fetu [11]. L-ebda dimorfiżmu sesswali ma ġie muri dwar il-livelli ta' aldosterone fil-plażma fil-fetu jew fit-twelid [12].

2.2. Ir-Riċettur tal-Mineralokortikojdi (MR)

2.2.1. Ġeni, Traskrizzjonijiet, u Varjanti ta' Proteini

MR jappartjeni għas-superfamilja tar-riċetturi nukleari li timmedja l-azzjoni li żżomm is-sodju ta 'aldosterone fin-nephron distali [13]. Dan il-fattur ta’ traskrizzjoni huwa kkodifikat mill-ġene NR3C2, li jinsab fil-bnedmin fil-locus 4q31.1–4q31.2 [14,15] u jikkodifika proteina ta’ 984 amino-aċidi (≈107 kDa) [16], organizzata f’erba’ distinti oqsma strutturali: id-dominju N-terminal (NTD), id-dominju li jgħaqqad id-DNA (DBD), ir-reġjun taċ-ċappetta, u d-dominju li jgħaqqad il-ligand (LBD). Il-funzjonijiet MR intwerew li huma modulati minn varjanti splice, nieqes jew exon 6 jew it-tnejn exon 5 u 6 [17,18]. Żewġ varjanti ewlenin ta 'MR uman, bl-isem MRA u MRB, huma ġġenerati minn siti ta' bidu alternattivi ta 'traduzzjoni minn methionine 1 u 15, rispettivament. Dawn il-varjanti MR juru kapaċitajiet distinti ta' transattivazzjoni in vitro [19].

2.2.2. Mekkaniżmi ta' Regolamentazzjoni ta' Espressjoni u Attività MR

Żewġ promoturi alternattivi jmexxu l-espressjoni tal-ġene NR3C2 [20], il-promotur P1 prossimali, li huwa transcriptionally attiv fit-tessuti kollha mmirati MR, u l-promotur distali P2, li huwa aktar dgħajjef u transcriptionally attiv fis-sistema nervuża ċentrali matul stadji speċifiċi ta 'żvilupp jew sitwazzjonijiet fiżjoloġiċi [21]. Ta’ interess partikolari, l-espressjoni ta’ dan ir-riċettur nukleari, li jirregola b’mod traskrizzjoni l-bilanċ tal-ilma u tas-sodju, hija kkontrollata wkoll fil-livell ta’ wara t-traskrizzjoni permezz tat-ton osmotiku, notevolment fil-partijiet distali tan-nephron, fejn jipprevalu varjazzjonijiet kbar ta’ toniċità extraċellulari [22 ]. Tabilħaqq, il-livelli tat-traskrizzjoni MR jonqsu taħt ipertoniċità wara r-reklutaġġ tal-proteina li torbot RNA (RBP) Tis11b (sekwenza li tista' tinduċi l-aċetat ta' tetradecanoyl phorbol 11b), li jinteraġixxi fiżikament ma' 30 -reġjun mhux tradott (30 -UTR) tat-traskrizzjoni MR. , u b'hekk jimmodula l-fatturat tal-mRNA tiegħu bi tweġiba għall-istress osmotiku [23]. Għall-kuntrarju, il-livelli tat-traskrizzjoni tal-MR jiżdiedu taħt ipotoniċità grazzi għar-reklutaġġ tal-antiġen uman R (HuR), RBP ieħor, li jinteraġixxi ma' MR 30 -UTR fiċ-ċitoplasma taċ-ċelluli renali biex jistabbilizza u jżid il-livelli tal-MR, u b'hekk jimmodula Sinjali MR [24]. L-evidenza akkumulata issa tenfasizza r-rwol ċentrali tal-microRNAs (miRNAs), klassi addizzjonali ta 'regolaturi post-traskrizzjoni, fil-kontroll tal-espressjoni MR fil-kliewi [25,26]. Lil hinn minn dawn il-mekkaniżmi regolatorji, l-attività u s-sinjalar MR huma wkoll modulati minn modifiki wara t-traduzzjoni bħal ubiquitylation, SUMOylation, fosforilazzjoni u aċetilazzjoni [13,27].

3. Mogħdija tas-Sinjali tal-Glukokortikojdi

3.1. L-Ormoni Glukokortikojdi u l-Assi Ipotalamika-Pituitary-Adrenali

L-ormoni glucocorticoid (cortisol u corticosterone f'annimali gerriema) huma l-ormoni effetturi tal-assi Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) tas-sistema newroendokrinali u huma prodotti miż-Zona fasciculata adrenali (ZF). Fir-rigward tal-ormoni sterojdi kollha, is-sintesi tal-kortisol tibda mill-kolesterol u tiddependi b'mod kritiku fuq il-proteina StAR, li tiffaċilita effluss rapidu tal-kolesterol fil-mitokondrija. Imbagħad, l-enzima mitokondrijali, cytochrome P450scc, ikkodifikata mill-ġene CYP11A1 taqsam il-sidechain tal-kolesterol għal pregnenolone. Pregnenolone jinfirex b'mod passiv fir-retikulu endoplasmiku u jiġi kkonvertit fi proġesteron mill-2–3 -hydroxysteroid dehydrogenase/∆5-∆4 isomerażi (3 HSD2), li hija kkodifikata mill-ġene HSD3B2. L-espressjoni speċifika ta 'P450c17 (kodifikata mill-ġene CYP17A1) tikkatalizza l-17 -idrossilazzjoni ta' proġesteron għal 17OH proġesteron (17OHP). Minn hemm 'il quddiem, 17OHP jiġi kkonvertit suċċessivament għal 11-deoxycortisol imbagħad għal kortisol mill-P450c21 mikrosomali u P450c11 mitokondrijali (kodifikati mill-ġene CYP11B1), rispettivament. F'annimali gerriema, iż-ZF m'għandux P450c17 u l-proġesteron huwa 21- u 11 -idrossilat biex jagħti kortikosterone, minflok kortisol, bħala l-glukokortikojdi dominanti f'dawn l-ispeċi [2]. Is-sintesi tal-glukokortikojdi hija regolata b'mod differenzjat fil-glandoli adrenali qabel u wara t-twelid. Fl-adulti, il-produzzjoni tal-glukokortikojdi hija kkontrollata b'mod kritiku mill-attività tal-assi HPA. Stimuli varji bħal stress, mard, jew ir-ritmu ċirkadjan jattivaw ir-rilaxx tal-Ormon li Jirrilaxxa l-Corticotropin (CRH) mill-ipotalamu, li jistimula l-glandola pitwitarja anterjuri, u jirrilaxxa ACTH. L-ACTH jaġixxi fuq MC2R fiż-ZF adrenali biex jinduċi sintesi tal-kortikosterojdi mill-kolesterol. Min-naħa tagħhom, il-glukokortikojdi li jiċċirkolaw jeżerċitaw effett regolatorju ta 'feedback fuq l-ipotalamu u fuq il-pitwitarja biex jinibixxu r-rilaxx ta' CRH u ACTH, rispettivament [2]. Il-glandoli adrenali tal-fetu huma kapaċi għal sterojoġenesi ftit wara l-formazzjoni tagħhom madwar is-7 GW. Fl-istess ħin, il-pitwitarja tibda tipproduċi ACTH. Is-sekrezzjoni ta 'cortisol tiżdied għal quċċata ta' 8-9 GW; imbagħad, jonqos sa 14 GW. Din it-tnixxija ċiklika tal-glukokortikojdi mill-glandoli adrenali tal-fetu mhijiex taħt il-kontroll tal-ACTH, bħal fl-adulti [28]. Tabilħaqq, il-livelli ta 'ACTH jibqgħu kostanti matul dan il-perjodu u jistimulaw il-glandoli adrenali biex jipproduċu androġeni. L-espressjoni ta '3 HSD2 li tilħaq il-quċċata ta' 9 GW tonqos minn hemm 'il quddiem matul il-biċċa l-kbira tat-tieni trimestru, li twassal għal tnaqqis fis-sintesi tal-glukokortikojdi. F'24 GW, l-espressjoni ta '3 HSD2 u t-tnixxija ta' glukokortikojdi jerġgħu jibdew. Il-kortisol jiżdied fil-ġimgħat qabel it-twelid u għandu rwoli kruċjali fid-divrenzjar u l-iżvilupp funzjonali ta 'diversi organi bħall-pulmuni [29]. Id-dimorfiżmu sesswali fl-attività tal-assi HPA ġie ssuġġerit li jkun preżenti fit-tfulija bikrija. F'meta-analiżi, l-attività bażali tal-assi HPA kienet ssuġġerita li tkun akbar fost is-subien qabel it-8 snin, kif evalwat mill-livelli tal-kortisol salivari [30]. Wara 8 snin, din it-tendenza dehret li taqleb lura, li tissuġġerixxi evoluzzjoni speċifika għas-sess tal-metaboliżmu tal-kortisol madwar il-pubertà [31] u effett possibbli ta 'programmazzjoni bikrija tal-ħajja [32]. Madankollu, ma ġiet osservata l-ebda differenza mat-twelid bejn il-bniet u s-subien fir-rigward tal-livelli bażali tal-kortisol fil-plażma [33]. Il-metaboliżmu tal-kortisol jiddependi fuq l-attività tal-fwied A-ring reductases (5- u 5- -reductase) u 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase (11 HSD) isoenzimi. L-enzima 11 HSD1 hija espressa prinċipalment fil-fwied u fit-tessut xaħmi, u tirriġenera l-cortisol mill-cortisone kompost inattiv tagħha. L-enzima 11 HSD2 tikkatalizza r-reazzjoni inversa fiċ-ċelloli epiteljali renali (ara Sezzjoni 4.2). Fl-età adulta, in-nisa nstabu li kellhom rata aktar baxxa ta 'eskrezzjoni fl-awrina ta' metaboliti tal-cortisol meta mqabbla mal-irġiel, li kienet attribwita għal inqas tnaqqis A-ring [34]. Din id-differenza tas-sess fil-metaboliżmu tal-kortisol tibda madwar il-pubertà, fl-età ta '10-11-il sena [31,35], u tinżamm f'suġġetti anzjani li tissuġġerixxi mekkaniżmi regolatorji parzjalment indipendenti mill-isterojdi gonadali [36].

3.2. Ir-Riċettur tal-Glucocorticoid

3.2.1. Ġeni, Traskrizzjonijiet, u Varjanti ta' Proteini

GR huwa l-membru fundatur tas-superfamilja tar-riċetturi nukleari. Dan il-fattur ta 'traskrizzjoni, simili għall-MR, fih 4 oqsma ewlenin, l-NTD, DBD, LBD, u Reġjun Ċappetta (HR) bejn id-DBD u l-LBD [37]. Huwa kkodifikat mill-ġene NR3C1 li jinsab fuq il-kromożoma 5 (5q31) fil-bnedmin. Il-ġene NR3C1 fih mill-inqas 10 exons [38]. L-isplicing alternattiv ta 'exon 9 jipproduċi ż-żewġ varjanti ewlenin tal-proteina, GR , li hija l-varjant attiv dipendenti fuq il-ligand, u GR , li hija varjant indipendenti mil-ligand li jeżerċita effett dominanti-negattiv [39]. Il-GR hija proteina tul 777 aċidi amminiċi [40]. Il-proteina GR fiha siti għal modifiki ta 'wara t-traduzzjoni, bħal SUMOylation jew fosforilazzjoni, li jinfluwenzaw il-kapaċitajiet ta' transattivazzjoni tagħha. 3.2.2. Mekkaniżmi ta' Regolamentazzjoni tal-Espressjoni GR u Attività GR huwa preżenti prattikament fiċ-ċelloli kollha, iżda s-sensittività għall-glukokortikojdi hija dipendenti mit-tessuti u parzjalment medjata mir-regolamentazzjoni tal-espressjoni GR. Din ir-regolamentazzjoni hija medjata fil-livell tat-traskrizzjoni minn żewġ mekkaniżmi ewlenin: splicing alternattiv tal-ewwel exon u varjabbiltà fit-tul tad-dominju N-terminal. L-ewwel eson u mhux tradott fih disa' siti donaturi splice ippreservati sew bejn l-ispeċi, li jikkorrispondu għal siti riċevituri splice fuq l-eson 2 [41] kull wieħed taħt il-kontroll ta 'promotur speċifiku. Din il-varjabbiltà tirriżulta f'iżoformi alternattivi tal-mRNA, li huma differenti fir-50 -reġjuni UTR tagħhom. L-espressjoni ta' dawk l-iżoformi tal-mRNA hija speċifika għat-tessut. It-2 exon fih tmien kodoni tal-bidu differenti, li jikkodifikaw għal tmien varjanti tal-GR (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2, u GR-D3) . Dawn il-varjanti għandhom affinità ugwali għal-ligand iżda huma differenti fil-kapaċitajiet ta’ transattivazzjoni u fil-ġeni fil-mira, b’<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Tabilħaqq, il-konċentrazzjonijiet fil-plażma tal-cortisol huma sa 100 sa 1000 darba ogħla minn dik ta 'aldosterone fil-mammiferi. Madankollu, l-okkupazzjoni illeċita tal-MR mill-ormoni glukokortikojdi hija limitata fiċ-ċelloli prinċipali tal-kliewi u ċelloli epiteljali oħra bl-azzjoni tal-11 HSD2 [48-50]. Din l-enzima tossida l-funzjoni tal-alkoħol li tinġarr mill-karbonju 11 tal-ormoni glukokortikojdi f'funzjoni ketone, u b'hekk tipproduċi 11-il derivattiv deidroġenat (cortisone fil-bnedmin u 11-dehydrocorticosterone fil-annimali gerriema) li għandhom ftit jew xejn affinità għal MR, jew saħansitra għal GR [48]. Għalhekk, l-11 HSD2 jippermetti lill-aldosterone jaġixxi b'mod selettiv fuq MR fiċ-ċelloli epiteljali biex jeżerċita speċifikament l-effetti bijoloġiċi tiegħu fuq ir-riassorbiment tas-sodju (Figura 1). Barra minn hekk, MR jista 'wkoll jiddiskrimina bejn aldosterone u cortisol minħabba li r-rati ta' dissoċjazzjoni huma ħafna aktar mgħaġġla għall-glukokortikojdi milli għall-aldosterone. Interazzjonijiet distinti bejn l-NTD u l-LBD iseħħu minħabba li l-kumpless aldosterone-MR jadotta konformazzjoni strutturali b'xi mod differenti minn dik tal-kumpless glukokortikojdi-MR [51]. Fl-aħħarnett, intwera li n-natura tal-ligand tista 'wkoll timmodifika ċ-ċikliċità tal-interazzjoni bejn il-kumpless ligand-riċettur ma' elementi li jirrispondu għad-DNA [52].

4.3. Promotur Binding u Reklutaġġ ta' Koregolaturi

Ladarba fin-nukleu, il-kumpless aldosterone-MR jeħel l-aktar bħala omodimeri ma 'Elementi ta' Rispons Mineralokortikojdi (MREs) li jinsabu fir-reġjuni regolatorji tal-ġeni fil-mira MR [53]. Imbagħad, MR jinteraġixxi, b'mod ċikliku, sekwenzjali, u/jew kombinatorju [52], ma' koregolaturi traskrizzjonijiet [54] u xi fatturi bażali ta' traskrizzjoni jew komponenti tal-makkinarju biex itejjeb l-attivazzjoni tat-traskrizzjoni u biex jiffaċilita r-rimodelazzjoni tal-kromatina li tinvolvi aċetilazzjoni/metilazzjoni tal-histone. [53]. Interessanti, Le Billan et al., Użaw ċelluli HK GFP-MR, linja taċ-ċelluli tal-kliewi tal-bniedem li hija nieqsa minn 11 HSD2 biex jiddeċifraw il-kontribuzzjoni rispettiva ta 'MR/GR u aldosterone/cortisol fis-sinjalar tal-kortikosterojdi renali. Dawn l-awturi pprovdew evidenza li MR u GR jinteraġixxu b'mod dinamiku u ċikliku fl-istess promotur fil-mira fuq il-ġene Period circadian protein 1 (PER1), f'firma traskrizzjoni speċifika u distinta, billi jorbtu bħala omo- jew eterodimeri [52]. Fin-nukleu, il-GR jista 'wkoll jorbot sekwenzi speċifiċi msejħa Elementi ta' Rispons Glukokortikojdi (GREs). F'kull tip ta 'ċellula, GR jorbot GREs differenti. Ir-rabta mal-GRE jattiva r-reklutaġġ ta' kumplessi u koregolaturi ta' modifika mill-ġdid tal-kromatin, bħal koattivatur tar-riċettur ta' sterojdi-1 (SRC-1), li jippermetti l-formazzjoni tal-kumpless tal-bidu tat-traskrizzjoni. Ġew irrappurtati wkoll GRE negattivi (nGRE), li huma responsabbli għat-trans-repressjoni tal-ġeni fil-mira. L-irbit ma' nGRE jipprevjeni d-dimerizzazzjoni u jippermetti r-reklutaġġ ta' corepressors, bħal NCoR jew SMRT [55]. GR jista' wkoll jimmedja t-trans-repressjoni tal-ġeni fil-mira billi jgħaqqad kif deskritt għall-MR [53] permezz ta' interazzjonijiet ma' fatturi ta' traskrizzjoni oħra bħal NF-κB jew AP-1 mingħajr rbit dirett mad-DNA [56].

4.4. MR u GR Target Genes

Fin-nephron sensittiv għall-aldosterone, MR jipparteċipa fil-kontroll tal-bilanċ tal-melħ billi jistimula l-espressjoni ta 'trasportaturi joniċi bħall-Epithelial Na plus Channel (ENaC) [57] u l-pompa Na plus , K plus -ATPase [58]. Dawn it-trasportaturi jippermettu l-assorbiment mill-ġdid transepiteljali tas-sodju mill-lumen għall-interstizju. L-aldosterone jistimula wkoll, permezz tal-attivazzjoni tal-MR, l-espressjoni bikrija tas-Serum u l-kinase 1 regolata mill-glukokortikojdi (SGK1) [59], li fosforila l-ubiquitin ligase Nedd4-2, li mbagħad tikkontrolla l-irkupru ta’ ENaC mill-membrana apikali . Ġeni fil-mira oħra ġew identifikati wkoll fil-kliewi, inkluż is-serine/threonine kinase With No lysine K kinase (KS-WNK1) [60], l-N-myc Down-Regulated Gene 2 (NDRG2) [61], il-Glucocorticoid- Induced Leucine Zipper protein (GILZ) [62], li wkoll għandhom rwoli ċentrali matul il-fażi bikrija tar-risponsi għall-aldosterone [13] (Figura 1). Riċentement, aldosterone intwera li jirregola r-ritmiċità tar-riassorbiment tas-sodju renali billi jistimula l-espressjoni bikrija tal-ġene PER1 [63]. Ġie rrappurtat ukoll li MR jista 'jingħaqad indirettament ma' motivi ta 'rikonoxximent għal fatturi oħra ta' traskrizzjoni (FOX, EGR1, AP1, PAX5) permezz ta 'mekkaniżmi ta' irbit, kif irrappurtat għall-GR, u b'hekk jippermetti l-modulazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni fil-mira [53]. Fil-kliewi adulti, peress li l-espressjoni ta '11 HSD2 hija għolja, l-ebda effett ewlieni tas-sinjalar GR huwa mistenni taħt kundizzjonijiet bażali [64].

Importanti, il-grupp tagħna reċentement identifika tieqa temporali speċifika matul l-iżvilupp tal-kliewi, li matulha din is-sinjalar MR huwa ineffettiv minħabba r-regolazzjoni 'l isfel tal-espressjoni MR [65]. Għalhekk, peress li l-kliewi 11 HSD2 mhuwiex espress matul dan il-perjodu perinatali speċifiku, is-sinjalar tal-GR għandu jkun funzjonali fiċ-ċelloli prinċipali tal-kliewi, b'livelli ta 'kortisol fil-plażma jinstabu f'ammonti fiżjoloġiċi fi trabi tat-twelid simili għal livelli ta' adulti [66]. F'dan il-kuntest, GR x'aktarx li jattiva ġeni speċifiċi fil-mira tal-kliewi kif ukoll ġeni fil-mira komuni ma' dawk tal-MR inklużi SGK1 jew GILZ. Ġeni mmirati speċifiċi GR u MR fiċ-ċelloli prinċipali tal-kliewi huma miġbura fil-qosor fit-Tabella 1.

Figura 1. Mineralocorticoid u glucocorticoid sinjalazzjoni fiċ-ċelloli prinċipali renali. L-ormoni tal-kortikosterojdi jidħlu b'diffużjoni passiva u jorbtu r-riċettur rispettiv tagħhom: aldosterone ma' MR u kortisol/corticosterone ma' GR. Fin-nuqqas ta 'ligands, ir-riċetturi tal-kortikosterojdi huma assoċjati ma' proteini chaperone. Minn hemm 'il quddiem, it-twaħħil ta' kwalunkwe ligand jinduċi d-dissoċjazzjoni ta 'dawn il-proteini chaperone u bidliet konformazzjonali ta' MR u GR. Fin-nukleu, l-aldosterone/MRcomplex jingħaqad l-aktar bħala omodimeri ma’ Elementi ta’ Rispons Mineralokortikojdi (MREs). Imbagħad, MRinteracts, b'mod ċikliku, sekwenzjali, u/jew kombinatorjali, b'koregolaturi ta' traskrizzjoni u xi fatturi bażali ta' traskrizzjoni jew komponenti tal-makkinarju biex itejbu t-traskrizzjoni tal-ġeni fil-mira, inkluż l-Epithelial Na plus Channel (ENaC), in-Na plus. , Pompa K plus -ATPase. L-aldosterone jistimula wkoll l-espressjoni bikrija tas-Serum u l-kinase regolata bil-glukokortikojdi 1 (SGK1), is-serine/threonine kinase With No lysine K kinase (KS-WNK1), il-Ġene 2 Regolat Down-N-myc (NDRG2), u l-glukokortikojdi -Proteina Indotta Leucine Zipper (GILZ). Riċentement, aldosterone intwera li jistimula l-espressjoni bikrija tal-ġene PER1, li jappartjeni għall-familja tal-ġeni tal-arloġġ ċirkadjan. Ġie rrappurtat ukoll li l-MR jista' jorbot indirettament ma' motivi ta' rikonoxximent għal fatturi oħra ta' traskrizzjoni (FOX, EGR1, AP1, PAX5) permezz ta' mekkaniżmi ta' rbit. Fiċ-ċelloli renali prinċipali, il-11 HSD2 jikkonverti l-ormoni glukortikojdi f'kortisone jew 11-dehydrocorticosterone li għandhom ftit jew l-ebda affinità għal MR, jew saħansitra għal GR. Għalhekk, il-11 HSD2 jippermetti lill-aldosterone jaġixxi b'mod selettiv fuq MR biex jeżerċita speċifikament l-effetti bijoloġiċi tiegħu fuq ir-riassorbiment tas-sodju. Barra minn hekk, GR mhux jew dgħajjef attivat.MR: Riċettur tal-mineralokortikojdi; GR: Riċettur tal-Glukokortikojdi; MRE: Mineralocorticoid ResponseElement; GILZ: Biż-żippijiet tal-lewċina indotti minn glucocorticoid; ENaC: Epithelial Na plus Channel; Sgk 1: Serum u Glucocorticoid-Regulated kinase 1; KS-WNK1: Bl-Ebda lysine K kinase; NDRG2: Ġene 2 Irregolat minn N-mycDown; PER 1: perjodu 1 tal-ġene tal-arloġġ; TM: Makkinarju Traskrizzjonali.

5. Dimorfiżmu Sesswali ta 'Sinjali Kortikosterojdi Minbarra l-Kliewi

Diversi studji pprovdew evidenza għal espressjoni differenzjali bejn is-sessi u attivazzjoni ta 'MR u GR. Pereżempju, trattament ripetut ta 'glucocorticoid qabel it-twelid intwera li jipprogramma l-funzjoni tal-HPA b'mod speċifiku għas-sess, u dawn il-bidliet kienu assoċjati mal-modifika tal-espressjoni ta' MR u GR fil-moħħ u pitwitarju tal-adulti [68]. Matul l-iżvilupp, l-istess awturi osservaw tnaqqis tal-GR mRNA fin-nukleu paraventrikulari, tnaqqis tal-mRNA MR u proteina MR fl-ippokampus, u żieda fil-GR mRNA u proteina GR fl-ippokampus. Fil-fniek ta 'l-Indi, glukokortikojdi mogħtija mill-omm naqqsu l-konċentrazzjonijiet ta' ACTH u kortisol fil-plażma tal-fetu u affettwaw b'mod sinifikanti l-espressjoni tal-proteina MR ta 'l-ippocampal, u dan l-effett kien l-akbar fl-irġiel. Id-differenzi tas-sess fil-mudell tal-espressjoni GR u MR matul l-iżvilupp jistgħu jindikaw twieqi differenti ta 'vulnerabbiltà għall-espożizzjoni ta' glukokortikojdi prenatali fil-ħajja tal-fetu [69]. Dawn ir-riċetturi tal-kortikosterojdi intwerew ukoll li għandhom rwol ċentrali fil-modulazzjoni tar-rispons għall-istress fil-moħħ tal-firien. Tabilħaqq, il-kontribut tas-sess u tal-ambjent ċellulari ta 'ċerti żoni tal-moħħ għall-espressjoni ta' MR u GR ġie rrappurtat wara stress ta 'trażżin [70]. Barra minn hekk, l-istess grupp osserva li l-firien nisa ppreżentaw mekkaniżmu distint li jirregola l-proporzjon GR/MR fl-ippokampus fuq stress kroniku, filwaqt li l-ipotalamu femminili kienet aktar suxxettibbli mill-irġiel biex tbiddel l-espressjoni tar-riċettur tal-kortikosterojdi b’reazzjoni għall-istress tat-trażżin. Ftit studji oħra rrappurtaw ukoll differenzi bejn is-sessi fl-espressjoni u l-attivazzjoni tal-MR fil-qalb [71-73]. Bl-istess mod, intwera li l-glukokortikojdi jeżerċitaw l-azzjonijiet tagħhom, notevolment attività anti-infjammatorja, b'mod sesswalment dimorfiku [74,75]. Barra minn hekk, l-estroġeni jistgħu jantagonizzaw l-induzzjoni tal-GR tal-ġene GILZ [76]. Jekk il-mekkaniżmi regolatorji implikati fl-espressjoni MR u GR jew l-espressjoni tal-koregolaturi tagħhom, jistgħux jikkontribwixxu għall-emerġenza ta 'dimorfiżmu sesswali għad irid jiġi esplorat. Fl-aħħar nett, sa fejn nafu, studju wieħed biss irrapporta dimorfiżmu sesswali għall-espressjoni tar-riċetturi tal-kortikosterojdi fil-kliewi [77].

6. Differenzi bejn is-Sessi fl-Iżvilupp tal-Kliewi u l-Organoġenesi

L-organoġenesi tal-kliewi hija proċess kumpless li jinvolvi tliet strutturi suċċessivi, li minnhom l-aħħar waħda biss, il-metanephros, se tagħti l-kilwa definittiva [78]. Il-metanephros jiżviluppa min-nefrotomi kawdali li jibdew mill-5 GW, u l-maturazzjoni tiegħu tkompli sa tmiem l-ewwel sena tal-ħajja wara t-twelid fil-bnedmin [65], b'maturazzjoni parallela tan-nephrons u tal-partijiet differenti tal-kanali tal-ġbir [79] ]. L-ontoġenija tal-kliewi tibda bl-interazzjoni bejn iċ-ċelloli mesenkimali tal-metanephros, li se tagħti l-istrutturi nefroġeniċi futuri, u l-bud ureteral, struttura epiteljali żviluppata mill-kanal Wolffian, li minnha se tiżviluppa s-sistema tal-ġbir tal-kliewi b'dikotomiji suċċessivi, skond morfoġenesi tal-fergħat klassiċi [80]. Kull fergħa mill-bud ureteral hija mgħottija minn ċelloli metanefriċi, li huma ċelloli staminali proġenitriċi li huma kapaċi jiddifferenzjaw fit-tipi kollha ta 'ċelluli li jikkomponu l-glomeruli u n-nephrons [81]. Dawn il-mekkaniżmi ta 'divrenzjar huma possibbli grazzi għal djalogu bejn iż-żewġ strutturi u l-espressjoni suċċessiva ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni differenti [82,83], li wħud minnhom huma regolati epiġenetikament [84] u għalhekk potenzjalment affettwati minn avvenimenti avversi li jseħħu waqt it-tqala. B'mod partikolari, Ang II, li jaġixxi fuq l-AT1R, jimmedja t-tkabbir u l-proliferazzjoni tat-tubuli renali u l-morfoġenesi tal-fergħat [85]. B'kuntrast, ir-Riċettur AT2 (AT2R) fil-kliewi tal-fetu għandu azzjonijiet anti-proliferattivi fiċ-ċelloli interstizjali adrenomedullari u jaġixxi biex jimmedja l-apoptożi [86]. Dawn il-proċessi kollha huma ta 'importanza kruċjali biex jiġi ddeterminat in-numru finali ta' nephrons għal kull kilwa, li huwa direttament korrelatat mal-funzjoni renali fl-età adulta. Nefroġenesi hija essenzjalment qabel it-twelid [87], bejn il-5 u s-36 GW, iżda b'mod aktar partikolari bejn is-17 u t-32 GW, li tirriżulta f'numru totali ta' nephrons fil-bnedmin bejn 300,000 u 1.1 miljun [88]. Minn studji li saru fuq l-awtopsji jew il-kliewi tad-donatur, huwa magħruf li hemm dimorfiżmu sesswali fil-kejl tal-kliewi fl-età adulta, kemm f'valuri assoluti kif ukoll f'valuri relattivi fir-rigward tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem, b'valuri ferm ogħla fl-irġiel [89,90] ]. Dan jimplika li n-numru ta 'nephrons totali jista' jkun ogħla fl-irġiel milli fin-nisa, għalkemm dan ma ġiex ippruvat formalment fl-ispeċi tal-bniedem. Interessanti, dan id-dimorfiżmu sesswali jqum kmieni matul in-nefroġenesi, peress li nstabu differenzi fil-volum tal-kliewi fil-kejl tal-ultrasound fil-fetu matul it-tielet trimestru tat-tqala, kif ukoll fi trabi sa 4 snin [91-93]. Min-naħa l-oħra, ma nstab l-ebda dimorfiżmu sesswali f'termini ta 'għadd ta' nephron fil-perjodu tat-twelid [94], iżda din id-dejta ftit li xejn ġiet studjata, fuq koorti żgħar ħafna. L-ontoġenija renali fil-ġurdien hija relattivament simili għal dik tal-ispeċi umana, bis-suċċessjoni ta 'tliet strutturi, pronephros mit-8 jum ta' ġestazzjoni (E8), mesonephros minn E9, u l-metanephros minn E11. Id-differenza ewlenija hija li fl-ispeċi murini, in-nefroġenesi tkompli wara t-twelid sa tmiem l-ewwel ġimgħa tal-ħajja. Barra minn hekk, dimorfiżmu sesswali fil-volum tal-kliewi ma jeżistix fil-perjodu tat-twelid fil-ġrieden [95], li possibbilment huwa relatat ma 'dan id-dewmien fl-akkwist ta' nephrons ġodda. Madankollu, jidher b'mod sinifikanti, flimkien ma 'bidliet strutturali istoloġiċi, li jibdew mill-50 jum tal-ħajja, jiġifieri, wara l-bidu tal-pubertà fil-ġrieden [95]. Intwera effett dirett tat-testosterone fuq il-volum tal-kliewi f'mudelli ta' ġrieden ta' irġiel żgħar kastrati esposti sekondarjament għal testosterone jew vettura [96]. L-effett trofiku tat-testosterone fuq l-iżvilupp tal-organi, inkluż il-kliewi, intwera wkoll fi studji kliniċi umani [97]. Għalhekk, id-dimorfiżmu sesswali fl-organoġenesi tal-kliewi sa mit-tielet trimestru fl-ispeċi umana jista 'jkun relatat mas-sekrezzjoni ta' testosterone minn feti maskili fl-utru [98]. Studji ta 'espożizzjoni ta' qabel it-twelid għal testosterone wrew li l-kilwa li qed tiżviluppa hija sensittiva għat-testosterone [99], iżda l-implikazzjoni tagħha fuq l-iżvilupp renali taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi fil-fetu, kif ukoll l-interazzjoni molekulari bejn il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni ta' androġeni u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni oħra implikati f' nefroġenesi, għad iridu jiġu murija aktar.

7. Partikolaritajiet tas-Sinjali ta' Mineralokortikojdi u Glukokortikojdi matul l-Iżvilupp Renali

Il-kliewi huma importanti għall-miri tat-tessuti tal-mogħdijiet tas-sinjalar tal-kortikosterojdi u għandhom rwol kruċjali fil-perjodu tat-twelid. Trabi tat-twelid tal-bniedem jippreżentaw b'riassorbiment indebolit tas-sodju u l-ilma matul l-ewwel xhur tal-ħajja, li hija relatata ma 'reżistenza tubulari parzjali għall-aldosterone [65] akkumpanjata minn livelli għoljin ta' aldosterone fil-plażma matul l-ewwel xhur tal-ħajja b'normalizzazzjoni progressiva għal valuri adulti [10]. Il-grupp tagħna wera li din ir-reżistenza temporanja u parzjali għall-aldosterone fi trabi tat-twelid b'saħħithom fit-tul hija relatata ma 'espressjoni baxxa ta' MR tubulari mat-twelid, filwaqt li MR hija espressa b'mod temporanju fil-kliewi tal-fetu bejn l-14 u l-24 GW [65]. Ir-regolazzjoni 'l isfel perinatali tal-espressjoni tal-MR renali mhix speċifika għall-kliewi, peress li tinstab ukoll f'tessuti oħra fil-mira tal-mineralokortikojdi bħall-qalb u l-moħħ f'varjazzjoni mal-pulmuni fejn l-espressjoni MR tinżamm fit-twelid [100]. Interessanti, din l-espressjoni temporali u speċifika għat-tessut tas-sinjalar tal-mineralokortikojdi tinstab kemm fil-ġrieden kif ukoll fil-bnedmin, li turi mekkaniżmu kkonservat tajjeb li jista 'jkollu rwol kruċjali fl-adattament mill-ħajja akkwatika in utero għall-ħajja terrestri [65]. Din il-varjazzjoni fl-espressjoni MR mhix relatata ma 'sekrezzjoni għolja ta' aldosterone mat-twelid, peress li aldosterone synthase, ġrieden knockout preżenti bl-istess down-regulation tat-twelid tal-espressjoni tal-MR renali [101]. Madankollu, l-atturi l-oħra kollha tal-mogħdija tas-sinjalar tal-mineralokortikojdi jsegwu l-istess mudell bifażiku ta 'espressjoni, bħall-11 HSD2 jew l-ENaC [65]. Interessanti, ir-regolazzjoni 'l isfel ta' 11 HSD2 fil-kliewi ma tinstabx fil-plaċenta, fejn l-espressjoni tagħha hija għolja matul il-perjodu ta 'qabel it-twelid biex tipproteġi l-fetu kontra impregnazzjoni eċċessiva minn glukokortikojdi materni [66]. Għalkemm il-mogħdija tas-sinjalar tal-mineralokortikojdi hija regolata 'l isfel matul il-perjodu perinatali, l-espressjoni ta' GR tiġi skoperta fiċ-ċelloli tubulari tal-kliewi, u l-livelli ta 'kortisol fil-plażma huma skoperti f'ammonti fiżjoloġiċi fi trabi tat-twelid [66]. Minħabba li 11 HSD2 ma jinstabx, il-mogħdija tal-glukokortikojdi renali hija attivata u ma tistax tiġi rregolata, u b'hekk tappoġġja l-idea ta 'ekwilibriju bejn mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ta 'mineralokortikojdi u glukokortikojdi matul dan il-perjodu speċifiku ta' żvilupp (Figura 2). Fil-qosor, il-mogħdijiet tas-sinjalar tal-mineralokortikojdi u l-glukokortikojdi huma regolati sewwa matul il-ħajja tal-fetu u juru perjodi ċikliċi ta 'attivazzjoni għolja u baxxa, skont l-istadju tal-iżvilupp. Is-sinjalar tal-mineralokortikojdi jonqos b'mod temporanju madwar il-perjodu perinatali filwaqt li s-sekrezzjoni tal-glukokortikojdi hija baxxa bejn 14 u 24 GW u tiżdied b'mod esponenzjali qabel it-twelid. L-impregnazzjoni ċiklika f'mineralokortikojdi u glukokortikojdi tidher li hija parti mill-proċess ta 'adattament għall-ħajja barra l-utru.

8. Dimorfiżmu Sesswali fl-Ekwilibriju bejn Mineralokortikojdi Renali u Sinjali Glukokortikojdi

Diversi proċessi bijoloġiċi mhux riproduttivi għandhom regolazzjoni dimorfika sesswali. Il-pressjoni tad-demm hija waħda mill-aktar magħrufa, b'differenza ta' madwar 15 mmHg bejn il-pressjoni tad-demm sistolika fl-irġiel u n-nisa qabel il-menopawsa [102]. Din il-pressjoni tad-demm sistolika ogħla fl-irġiel hija kkonservata fil-mammiferi kollha, li tissuġġerixxi mekkaniżmi regolatorji ppreservati tajjeb [103]. Fl-adulti, intwera effett dirett tat-testosterone fuq il-livelli tal-pressjoni tad-demm f'mudelli multipli ta 'annimali b'esperimenti ta' kastrazzjoni u sostituzzjoni ta 'testosterone [104], filwaqt li l-ovarektomija ma kellha l-ebda effett fuq il-pressjoni tad-demm fil-firien nisa [105]. L-isterojdi tas-sess huma magħrufa li jinfluwenzaw l-attività tal-RAS fl-adulti: it-testosterone jippromwovi l-azzjoni ta 'Ang II permezz ta' AT1R, filwaqt li l-estroġenu jnaqqas il-proporzjon AT1R/AT2R li jinduċi riċettività differenti għal Ang II [103]. Il-grupp tagħna osserva regolazzjoni speċifika għas-sess u għall-organi tal-ġeni fil-mira tal-mogħdija tas-sinjalar tal-kortikosterojdi fil-ġrieden adulti, flimkien ma 'espressjoni ogħla ta' 11 HSD2 renali fil-ġrieden nisa, li jippromwovu s-selettività ta 'aldosterone għar-riċettur tiegħu [77]. Din l-attivazzjoni miżjuda tal-mogħdija tal-mineralokortikojdi fin-nisa ma żżidx il-pressjoni tad-demm iżda tista 'tkun immirata għal regolazzjoni aktar fina tal-eskrezzjoni tal-potassju minn tubuli distali, li huwa mekkaniżmu adattiv ottimizzat għall-omeostasi materno-fetali waqt it-tqala [106]. Ta 'interess partikolari, Zheng et al. irrapporta li l-effetti ta' aldosterone fuq il-plażma K plus kienu mtejba fin-nisa meta mqabbla mal-irġiel. Dawn l-awturi wrew li ż-żewġ Riċetturi tal-Estroġenu (ER u ER) ikkontribwew għat-tnaqqis indott mill-estroġenu fil-plażma K plus u l-irbit tal-AT1R fil-firien nisa ovariectomized [107]. Id-dejta fil-fetu li qed jiżviluppaw u fit-twelid hija inqas estensiva. Filwaqt li ma ġiet irrappurtata l-ebda differenza fl-espressjonijiet tal-ġeni CYP11B1 u CYP11B2 jew konċentrazzjonijiet ta 'sterojdi ta' aldosterone u cortisol/corticosterone bejn feti rġiel u nisa waqt l-iżvilupp jew mat-twelid, intwerew espressjoni ta' MR u 11 HSD2 speċifika għas-sess [77]. Il-grupp tagħna rrapporta dimorfiżmu sesswali fl-espressjoni renali tal-MR u l-ġeni fil-mira tiegħu matul il-perjodu perinatali, b'quċċata fl-espressjoni tal-MR, GR, u mRNA tal-ġeni fil-mira f'17.5 jum ta 'ġestazzjoni fil-ġrieden nisa iżda mhux fl-irġiel. Din id-dejta hija konsistenti ma 'studju preċedenti ta' Codon et al., Li juri attività akbar tal-11 HSD2 fil-kliewi tal-fetu femminili fi 15-il jum ta 'ġestazzjoni [108]. Jidher li fil-ġrieden, l-iżbilanċ bejn il-mogħdijiet tas-sinjalar MR u GR fil-kliewi matul il-perjodu ta 'qabel it-twelid jippromwovi s-sinjalar tal-mineralokortikojdi fin-nisa. Dan jista 'jikkonferixxi vantaġġ adattiv għan-nisa, partikolarment fil-pulmun, li jippermetti l-assorbiment mill-ġdid tal-fluwidu pulmonari mat-twelid permezz ta' espressjoni akbar ta 'ENaC [100]. Għalhekk, il-profil tal-espressjoni misjub fl-irġiel jista 'jiġi interpretat bħala mhux favorevoli u korrelatat mal-morbidità akbar ippreżentata mis-subien mat-twelid, partikolarment f'termini ta' adattament respiratorju [101]. Barra minn hekk, dan jissuġġerixxi li l-mogħdija tas-sinjalar tal-glukokortikojdi tista 'tiġi attivata b'mod preferenzjali fl-irġiel, li mbagħad jistgħu jkunu suxxettibbli għal programmar ta' żvilupp patoloġiku wara espożizzjoni għal stress jew glukokortikojdi waqt it-tqala.

9. Konsegwenzi fil-Patofiżjoloġija

Minħabba l-iżbilanċ bejn il-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni tal-glukokortikojdi u minerali kortikojdi bejn l-irġiel u n-nisa matul il-perjodu perinatali, huwa possibbli li dan jista' jkollu impatt taħt ċerti kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi, b'suxxettibilità ogħla għall-irġiel li jiżviluppaw konsegwenzi fit-tul. L-ipoteżi "L-Oriġini tal-Iżvilupp tas-Saħħa u l-Mard" ikkawżat qawmien mill-ġdid ta 'interess fil-fehim tal-fatturi li jirregolaw l-iżvilupp tal-fetu. Varjetà ta 'perturbazzjonijiet prenatali jistgħu jkunu involuti fil-bidu ta' mard fl-età adulta inkluż mard kardjovaskulari u renali. L-ipoteżi tagħna hija infurzata mill-eżistenza ta 'differenza bejn is-sessi fl-inċidenza ta' mard kardjovaskulari, bħal pressjoni tad-demm għolja u insuffiċjenza tal-qalb [109,110], li tista 'tkun il-konsegwenza ta' avvenimenti perinatali bikrija [111].

Restrizzjoni tat-Tkabbir Fetali

Fil-bnedmin, glukokortikojdi materni żejda jikkawżaw restrizzjoni tat-tkabbir tal-fetu u riskju ogħla ta 'pressjoni għolja aktar tard fil-ħajja [112,113]. Studji (reveduti fi [114]) bl-użu ta’ mudelli ta’ annimali (mudelli tan-nagħaġ, tal-ġrieden u tal-firien) ta’ restrizzjoni tat-tkabbir tal-fetu bħal espożizzjoni għall-glukokortikojdi materni, restrizzjoni ta’ kaloriji jew proteini materni, u insuffiċjenza uteroplaċentali, li jirriżultaw jew fi tnaqqis ta’ 11 HSD2 plaċentali. espressjoni jew espożizzjoni żejda diretta tal-fetu għall-glukokortikojdi [115] (possibilment li tinduċi attivazzjoni żejda tal-mogħdija tas-sinjalar tal-glukokortikojdi renali) identifikaw alterazzjonijiet fl-iżvilupp tal-kliewi bħala karatteristika komuni. Interessanti, f'ħafna mudelli ta 'annimali ta' programmazzjoni ta 'żvilupp, hemm dimorfiżmu sesswali bejn l-irġiel u n-nisa fiż-żmien tal-bidu u s-severità tar-riżultati tal-mard. Fil-fatt, l-istess insult prenatali mhux dejjem jaffettwa lill-irġiel u lin-nisa bl-istess mod jew bl-istess grad [114]. Il-formazzjoni ta 'dotazzjoni baxxa ta' nephron tista 'tirriżulta f'funzjoni renali indebolita u mbagħad, tista' tikkontribwixxi għall-mard. Dawn il-mudelli tal-annimali jiżviluppaw pressjoni għolja pprogrammata parzjalment minħabba żvilupp tal-kliewi mibdul, li jirriżulta fi tnaqqis permanenti fid-dotazzjoni tan-nephron tal-frieħ [116]. Fil-bnedmin, in-numru ta 'nephrons huwa korrelatat mal-piż tat-twelid, b'żieda stmata ta' madwar 237,426 nephrons għal kull kilogramma ta 'piż tat-twelid addizzjonali, iżda huwa aktar immarkat fl-irġiel [117], li jista' jwassal għal programmazzjoni ta 'żvilupp differenzjali ta' pressjoni għolja bejn irġiel u nisa. Importanti, il-perjodu tan-nefroġenesi jvarja fost l-ispeċi bil-bnedmin u n-nagħaġ li jlestu l-formazzjoni tan-nephron qabel it-twelid, filwaqt li l-annimali gerriema jkomplu dan il-proċess ta 'żvilupp wara t-twelid [116]. Dan ifisser li kemm l-ambjent qabel it-twelid kif ukoll wara t-twelid jistgħu jaffettwaw id-dotazzjoni tan-nephron fil-ġurdien. Apparti mid-dotazzjoni tan-nephron, intwerew modifiki fl-espressjoni ta’ atturi differenti tal-mogħdijiet ta’ sinjalar tal-kortikosterojdi [114], li mhux dejjem huma assoċjati ma’ tnaqqis fin-numru ta’ nephron, u b’hekk jissuġġerixxu li mekkaniżmi oħra huma implikati fl-ipprogrammar tal-iżvilupp. ta' pressjoni tad-demm għolja [118]. AT1R u AT2R, li huma espressi fil-kliewi kmieni matul it-tqala, għandhom espressjoni mibdula sesswalment dimorfika f'mudelli ta 'annimali ta' impregnazzjoni eċċessiva tal-fetu glukokortikojdi, li normalment tirriżulta f'espressjoni akbar ta 'AT1R fl-irġiel, skont iż-żmien tal-insult prenatali [114] ]. Riżultati preliminari mill-grupp tagħna jissuġġerixxu wkoll espressjoni mnaqqsa fl-espressjoni tal-MR tal-kliewi taħt espożizzjoni eċċessiva tal-glukokortikojdi perinatali, bl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja bikrija, partikolarment fl-irġiel.

• Prematurità

It-twelid qabel iż-żmien huwa assoċjat ma 'riskji akbar ta' mortalità u morbożità [119]. Studji fi trabi qabel iż-żmien urew li l-irġiel għandhom riskji ogħla ta’ morbożitajiet inkluż sindromu ta’ distress respiratorju, sepsis li tibda tard, displasja bronkopulmonari, u emorraġija intraventrikulari min-nisa [120] u konsegwenzi newroloġiċi fit-tul [121]. Barra minn hekk, trabi qabel iż-żmien għandhom riskju ogħla li jiżviluppaw pressjoni għolja bikrija fil-ħajja adulta [122], partikolarment għal subien prematuri [123]. Dawn id-differenzi fis-sess mhumiex marbuta mal-varjabbiltà fil-funzjoni tal-assi HPA [33], iżda jistgħu jkunu b'rabta ma' sensittività ogħla għall-għoti ta' kortikosterojdi qabel it-twelid fis-subien [124]. F'mudell ta' prematurità kkaġunata minn lipopolysaccharide, iġġenerat mill-grupp tagħna, osservajna li l-irġiel qabel iż-żmien qabel jiżviluppaw pressjoni għolja sinifikanti fl-età adulta [125]. Din l-ipertensjoni hija assoċjata ma 'bidliet bikrija fl-espressjoni ta' atturi differenti tal-mogħdija tas-sinjalar tal-kortikosterojdi matul il-perjodu tat-twelid. Tabilħaqq, ġrieden prematuri wrew attivazzjoni renali speċifika għall-organu qawwija ħafna tal-espressjoni tal-ġeni fil-mira tal-kortikosterojdi (ENac, Sgk1, u Girlz), li tikkuntrasta ma 'tnaqqis sinifikanti fl-espressjoni tal-MR renali. Dan jissuġġerixxi attivazzjoni tal-GR minn glukokortikojdi, li jistgħu jipprogrammaw alterazzjonijiet funzjonali jew molekulari tal-kliewi, li jwasslu għal pressjoni għolja fl-età adulta. L-ipprogrammar tal-iżvilupp tal-pressjoni għolja ġie deskritt minn Barker et al. [126], u l-mekkaniżmi invokati kienu prinċipalment dotazzjoni ta 'nephron, li wasslu għal iperfiltrazzjoni kumpensatorja ta' nephrons eżistenti bi glomerulosclerosis u proteinurja fl-età adulta [127]. Ftit studji wrew dimorfiżmu sesswali f'dan it-tnaqqis tan-nephron ikkawżat minn prematurità fil-bnedmin, iżda ma ntweriet l-ebda differenzi fil-ġrieden [128]. Fil-mudell tagħna, ġrieden maskili li qabel kienu prematuri żviluppaw pressjoni għolja, indipendentement mit-tnaqqis tan-numru ta 'nephron fl-età adulta, li jissuġġerixxi mekkaniżmi patofiżjoloġiċi oħra involuti. Barra minn hekk, studju fil-bnedmin issuġġerixxa li l-programmazzjoni ta 'pressjoni għolja tista' tiġi trażmessa lit-tfal ta 'qabel trabi qabel iż-żmien; madankollu, id-daqs żgħir tal-kampjun ma ppermettiex li ssir distinzjoni ta 'dimorfiżmu sesswali [129]. Fil-mudell tal-ġurdien tagħna, identifikajna trasmissjoni ta 'disregolazzjoni tal-pressjoni tad-demm għal ġenerazzjonijiet sussegwenti minn trabi tat-twelid qabel iż-żmien, sat-tielet ġenerazzjoni. Interessanti, din l-anomalija vaskulari ġiet trażmessa biss fl-irġiel fit-tieni u t-tielet ġenerazzjonijiet, li hija assoċjata ma 'żieda sinifikanti fl-espressjoni tal-ġene fil-mira tal-kortikosterojdi Girlz u ipometilazzjoni globali tal-promotur tiegħu [125]. Dan l-istudju juri li predispożizzjoni għal pressjoni għolja arterjali tista’ tiġi pprogrammata epiġenetikament fl-irġiel minn avvenimenti li jseħħu matul il-perjodu perinatali fil-ġenerazzjonijiet preċedenti permezz ta’ attivazzjoni avversa sesswalment dimorfika tal-mogħdija tas-sinjalar tal-kortikosterojdi.

• Transitorju

Psewdo-Ipoaldosteroniżmu Matul il-perjodu bikri ta 'wara t-twelid, l-iżbilanċ tal-mineralokortikojdi renali u l-glukokortikojdi jistgħu wkoll jiġu kkontestati minn infezzjoni fl-awrina. Tabilħaqq, fil-każ ta 'infezzjoni fl-apparat urinarju ta' fuq (pyelonefrite) bi jew mingħajr uropatija sottostanti, jista 'jidher psewdo-ipoaldosteroniżmu temporanju, mhux fiżjoloġiku [130]. Jirriżulta f'iponatrimja, iperkalemija, aċidożi metabolika, u deidrazzjoni severa b'telf maġġuri tas-sodju fl-awrina, li teħtieġ supplimentazzjoni tas-sodju fil-fażi akuta. Il-psewdo-ipoaldosteroniżmu temporanju għandu l-partikolarità li jseħħ prinċipalment fi trabi taħt it-3 xhur, b'rabta mal-espressjoni baxxa tal-MR tal-kliewi f'dan il-perjodu ta 'żvilupp [65] u fi 88 fil-mija tal-każijiet fl-irġiel [130]. Il-patofiżjoloġija tista 'tkun relatata ma' infjammazzjoni (permezz tal-attivazzjoni tal-fattur NF-κB) li aktar tirregola l-espressjoni u l-attivazzjoni tal-MR [131]. Peress li l-espressjoni MR hija aktar baxxa fl-irġiel matul il-perjodu perinatali [77], jidhru aktar sensittivi għal tnaqqis fl-espressjoni tiegħu. Barra minn hekk, iż-żieda fis-sekrezzjoni tal-glukokortikojdi indotta mill-infjammazzjoni tista' twassal għal attivazzjoni żejda tal-GR renali fl-irġiel (li għandhom livelli aktar baxxi ta' 11 HSD2) u jinduċi effetti avversi alternattivi. B'mod ġenerali, avvenimenti perinatali bikrija li se jisfidaw il-mogħdijiet tas-sinjalar tal-kortikosterojdi renali jistgħu jikkawżaw konsegwenzi għal żmien qasir u fit-tul b'mod dipendenti fuq is-sess. Il-Figura 3 tiġbor fil-qosor tali żbilanċ tal-kortikosterojdi renali bejn is-sessi bijoloġiċi u disturbi relatati matul l-iżvilupp.

10. Konklużjonijiet

Fil-qosor, din ir-reviżjoni kellha l-għan li turi l-eżistenza ta 'tieqa temporali matul l-iżvilupp renali bi żbilanċ speċifiku u temporali fl-attivazzjoni tas-sinjalar tal-glukokortikojdi u mineralokortikojdi, flimkien ma' regolazzjoni dimorfika sesswali. Din l-espressjoni u l-attivazzjoni differenzjali tas-sess tal-mogħdijiet tas-sinjalar tal-kortikosterojdi renali fil-fetu u t-twelid tal-mammiferi, konservati fost l-ispeċi, jidhru li jiffavorixxu s-sinjalar tal-mineralokortikojdi fin-nisa u s-sinjalar tal-glukokortikojdi fl-irġiel. Dawn id-differenzi jistgħu jirriżultaw minn effetti diretti jew indiretti ta 'sterojdi tas-sess; madankollu, mekkaniżmi oħra x'aktarx li jkunu f'riskju. Id-deċifrar ta’ mekkaniżmi regolatorji bħal dawn jista’ jitfa’ dawl fuq konsegwenzi patofiżjoloġiċi fuq żmien qasir u fit-tul, b’mod notevoli għall-irġiel, u jikkontribwixxi għat-titjib tal-prevenzjoni u l-ġestjoni ta’ mard dimorfiku tas-sess bħal pressjoni għolja bikrija.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX,94276 Le Kremlin-Bicêtre, Franza; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Dipartiment tal-Endokrinoloġija Pedjatrika, Hôpital Universitaire Robert Debre, Franza u Université de Paris, 75019 Pariġi, Franza

3 Service de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Franza

Referenzi

1. Seccia, TM; Caroccia, B.; Gomez-Sanchez, EP; Gomez-Sanchez, CE; Rossi, GP Il-Bijoloġija ta 'Zona Glomerulosa Normali u Adenoma li Jipproduċi Aldosterone: Implikazzjonijiet Patoloġiċi. Endocr. Rev 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenesis: Mistoqsijiet mhux imwieġba. Xejriet Endocrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebvre, H.; Duparc, C.; Naccache, A.; Lopez, A.-G.; Castanet, M.; Louiset, E. Ir-Regolament Paracrine ta 'Sekrezzjoni ta' Aldosterone f'Kundizzjonijiet Fiżjoloġiċi u Patofiżjoloġiċi. Vitam. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Wils, J.; Duparc, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Boutelet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessy, C.; Cherifi, S.; Cauliez, B.; et al. Is-Sustanza Neuropeptide P tirregola s-Sekrezzjoni ta 'Aldosterone fl-Adrenali tal-Bniedem. Nat. Komun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Regolament tas-Sekrezzjoni ta 'Aldosterone. Vitam. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Azzjoni dwar il-Bijoloġija StAR. Quddiem. Newrosci. 2016, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, JE; Frederiksen, H.; Kilcoyne, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Hare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; et al. Karatterizzazzjoni ta 'Steroidogenesis Adrenali tal-Bniedem Waqt l-Iżvilupp Fetali. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Naccache, A.; Louiset, E.; Duparc, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomez-Sanchez, CE; Mukai, K.; Lefebvre, H.; Castanet, M. Distribuzzjoni Temporali u Spazjali ta 'Ċelloli Mast u Enżimi Steroidoġeniċi fl-Adrenali Fetali tal-Bniedem. Mol. Ċellula. Endokrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Johnston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffientini, U.; Hough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; et al. L-Adrenali tal-Fetu Bniedem Jipproduċi Cortisol iżda L-ebda Aldosterone Rilevabbli matul it-Tieni Trimestru. BMC Med. 2018, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yousef, N.; Cosson, C.; Lema, I.; Husseini, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Difett ta 'Sinjali ta' Aldosterone Jaggrava l-ħela tas-sodju fi trabi tat-twelid ħafna prematuri: L-Istudju Premaldo. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, H.; Jaffe, Żvilupp RB u Funzjoni tal-Cortex Adrenali Fetali tal-Bniedem: Komponent Ewlieni fl-Unità Feto-Placental. Endocr. Rev 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Evalwazzjoni tal-Eskrezzjoni tal-Aldosterone fi Trabi b'Piż tat-Twelid baxx ħafna. Sawdi J. Kidney Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martinerie, L.; Munier, M.; Pascual-Le Tallec, L.; Lombes, M. Ir-Riċettur tal-Mineralokortikojdi: Tagħrif dwar il-Bijoloġija Molekulari u Fiżjoloġika (Pato) tagħha. Nukl. Irċevi. Sinjal. 2007, 5, e012.

14. Fann, YS; Eddy, RL; Byers, MG; Haley, LL; Henry, WM; Nowak, NJ; Shows, TB Il-Ġene tar-Riċettur tal-Mineralokortikojdi Umani (MLR) Jinsab fuq il-Kromosoma 4 f'Q31.2. Ċitoġenet. Ċellula Genet. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Assenjazzjoni Kromożomi Reġjonali tal-Ġene tar-Riċettur tal-Mineralokortikojdi tal-Bniedem għal 4q31.1. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Conway, GS; Soubrier, F.; Sħiħ, PJ Struttura Ġenomika tar-Riċettur Mineralokortikojdi Umani u Identifikazzjoni ta' Isoformi Espressi. J. Biol. Chem. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Corradi, N.; Viengchareun, S. Editjar Dipendenti mill-HuR ta 'Varjant Ġdid ta' Splice tar-Riċettur Mineralokortikojdi Tiżvela Loop Osmoregolatorju għall-Omeostażi tas-Sodju. Sci. Rep 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Varjant Ġdid tal-Splice tal-Bniedem MR Huwa Azzjoni Kortikosterojdi li Modula Transattivatur Indipendenti mil-Ligand. Mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Pascual-Le Tallec, L.; Demange, C.; Lombes, M. Formoli tal-proteini A u B tar-riċetturi tal-mineralokortikojdi tal-Bniedem Prodott minn Siti ta' Traduzzjoni Alternattivi Uri Attivitajiet ta' Traskrizzjoni Differenti. Eur. J. Endocrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Karatterizzazzjoni tal-Ġene tar-Riċettur tal-Mineralokortikojdi tal-Bniedem 5/-Reġjun Regolatorju: Evidenza għal Regolament Ormonali Differenzjali ta 'Żewġ Promoturi Alternattivi permezz ta' Mekkaniżmi Nonclassical. Mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.