Il-melħ, iżda mhux it-teħid tal-proteini, huwa assoċjat mal-progressjoni aċċellerata tal-mard f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti

Kuntatt: emily.li@wecistanche.com

Bart J. Kramers1 , Iris W. Koorevaar1 , Joost PH Drenth2 , Johan W. de Fijter3 , Antonio Gomes Neto1 , Dorien JM Peters4 , Priya Vart5 , Jack F. Wetzels5 , Robert Zietse6 , Ron T. Gansevoort1 u Esther Meijer1 .

1 Dipartiment tan-Nefroloġija, University Medical Center Groningen, Università ta' Groningen, Groningen, l-Olanda; 2 Dipartiment tal-Gastroenteroloġija u l-Epatoloġija, Radboud University Medical Center, Nijmegen, l-Olanda; 3 Dipartiment tan-Nefroloġija, Ċentru Mediku tal-Università ta' Leiden, Leiden, l-Olanda; 4 Dipartiment tal-Ġenetika tal-Bniedem, iċ-Ċentru Mediku tal-Università ta' Leiden, Leiden, l-Olanda; 5 Dipartiment tan-Nefroloġija, Radboud University Medical Center, Nijmegen, l-Olanda; u 6 Dipartiment tal-Mediċina Interna, Erasmus Medical Center Rotterdam, Rotterdam, l-Olanda

KELMI EWLENIN:ADPKD; melħ; vasopressin; urea

Copyright ª 2020, Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija. Ippubblikat minn Elsevier Inc. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY.

Korrispondenza: Esther Meijer, Ċentru ta' Kompetenza għall-PolycysticKilwaMard, Diviżjoni tan-Nefroloġija, Ċentru Mediku tal-Università Groningen, PO 30.001,9700 RB Groningen, l-Olanda. E-mail: B.J.Kramers@umcg.nl Irċevuta fl-14 ta' Frar 2020; riveduta fl-10 ta' April 2020; aċċettat fit-30 ta' April 2020; ippubblikat online fl-10 ta' Ġunju 2020 F'poliċistiku awtosomali dominantikliewimard(ADPKD), hemm biss data skarsa dwar l-effett tat-teħid tal-melħ u l-proteini fuq il-progressjoni tal-marda. Hawnhekk studjajna l-assoċjazzjoni ta 'dawn il-fatturi tad-dieta mar-rata ta' progressjoni tal-marda fl-ADPKD u x'inhuma l-fatturi ta 'medjazzjoni billi analizzat koorti ta' osservazzjoni ta '589 pazjent b'ADPKD. It-teħid ta' melħ u proteini kien stmat minn 24-siegħa kampjuni tal-awrina u l-konċentrazzjoni tal-kopeptin fil-plażma ġiet imkejla bħala surrogat għall-vasopressin. L-assoċjazzjoni tat-teħid tad-dieta mal-bidla annwali fir-rata stmata ta 'filtrazzjoni glomerulari (eGFR) u t-tkabbir tal-volum totali tal-kliewi aġġustat għall-għoli (htTKV) ġiet analizzata b'mudelli mħallta. Fil-każ ta' assoċjazzjonijiet sinifikanti, saru analiżi ta' medjazzjoni biex jiċċaraw mekkaniżmi potenzjali. Dawn il-pazjenti (59 fil-mija nisa) kellhom età bażika medja ta' 47, eGFR 64 mL/min/1.73m2 u l-htTKV medjan kien 880 mL. Il-konsum medju stmat ta' melħ kien ta' 9.1 g/jum u l-konsum ta' proteini 84 g/jum. Matul segwitu medjan ta' 4.0 snin, l-eGFR ivvaluta medjan ta' sitt darbiet, u 24-siegħa awrina ġabret medjan ta' ħames darbiet. It-teħid tal-melħ kien assoċjat b'mod sinifikanti mal-bidla annwali fl-eGFR ta' L{{20}}.11 (intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija 0.20 – L0. 02] mL/min/ 1.73m2) għal kull gramma ta’ melħ, filwaqt li l-konsum tal-proteini ma kienx (L0.00001 [L0.01 – 0.01] mL/min/1.73m2) għal kull gramma ta’

proteina). L-effett tat-teħid tal-melħ fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR kien medjat b'mod sinifikanti minn copeptin fil-plażma (analiżi mhux raffinata: medjazzjoni 77 fil-mija, u, analiżi aġġustata: medjazzjoni fil-mija 45), iżda mhux bil-pressjoni tad-demm sistolika. Għalhekk, melħ ogħla, iżda mhux konsum ogħla ta 'proteini jista' jkun ta 'detriment għall-ADPKD. Il-medjazzjoni sostanzjali minn copeptin fil-plażma tissuġġerixxi li dan l-effett huwa primarjament konsegwenza ta 'żieda fil-vasopressin ikkawżata mill-melħ.

Fil-kronikukliewimard(CKD), ir-restrizzjoni tal-melħ hija rrakkomandata biex inaqqas il-progressjoni tal-mard.1 Ir-restrizzjoni tal-melħ tnaqqas il-pressjoni tad-demm u ssaħħaħ l-effetti renoprotective tal-imblokk tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS). kontroversjali, għalkemm diversi meta-analiżi jindikaw effett ta’ benefiċċju, għalkemm żgħir.3,4 Fil-poliċistiku awtosomali dominantikliewi mard(ADPKD) speċifikament, hemm biss dejta skarsa dwar l-effetti renali tat-teħid tal-melħ u l-proteini.

Fil-Konsorzju għall-Istudji tal-Immaġini Radjoloġiċi fil-PolycysticKilwa Mard(CRISP), studju ta 'osservazzjoni f'241 pazjent b'ADPKD b'mard fi stadju bikri, eskrezzjoni ogħla tas-sodju fl-awrina (li tindika konsum ogħla ta' melħ) kienet assoċjata ma 'tkabbir aktar mgħaġġel tal-volum tal-kliewi. F'analiżi post hoc tal-Progressjoni HALT tal-PolycysticKilwaMard(HALT-PKD), prova kkontrollata randomised f’1044 pazjent b’ADPKD fi stadju aktar tard, l-eskrezzjoni tas-sodju kienet assoċjata ma’ tnaqqis stmat aktar qawwi tar-rata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR) f’pazjenti b’ADPKD fi stadju aktar tard iżda mhux f’pazjenti bi stadju bikri ADPKD.5,6 Ġie ssuġġerit li assoċjazzjoni ma’ tnaqqis tal-eGFR tista’ tkun ikkawżata minn restrizzjoni tal-melħ li ssaħħaħ l-effetti protettivi tal-kliewi tal-imblokk tar-RAAS, simili għal CKD mhux ADPKD.6 Spjegazzjoni alternattiva tista’ tkun li t-teħid tal-melħ iwassal għal progressjoni aċċellerata tal-marda f’ ADPKD bl-istimulazzjoni tas-sekrezzjoni ta' vasopressin. Vasopressin huwa magħruf li huwa kawżalment relatat mal-progressjoni tal-marda fl-ADPKD.7–9 Wieħed mill-fatturi ewlenin għas-sekrezzjoni tal-vasopressin huwa l-konċentrazzjoni tas-sodju fil-plażma,10 li tiżdied wara l-inġestjoni tal-melħ.

Cistanche huwa tajjeb għall-kliewi

Peress li l-eskrezzjoni tal-urea fl-awrina ma tkejletx fil-prova HALT-PKD, mhuwiex ċar jekk it-teħid ta’ proteini kienx assoċjat ukoll ma’ tnaqqis tal-eGFR.6 L-effett ta’ konsum baxx ta’ proteini fuq ir-rata ta’ tnaqqis tal-eGFR ġie studjat f’analiżi post hoc ta’ l-istudju Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), li fih dieta baxxa ta 'proteini ġiet imqabbla ma' dieta tas-soltu (studju A) u dieta baxxa ħafna ta 'proteini ġiet imqabbla ma' dieta baxxa ta 'proteini (studju B). Fis-sottogrupp ta' 200 pazjent b'ADPKD, ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti fi kwalunkwe sottostudju; madankollu, ir-riżultati tqiesu inkonklussivi mill-investigaturi, fost l-oħrajn minħabba nuqqas ta’ poter.11,12.

Minħabba din id-dejta skarsa u inkonklussiva, għandna l-għan li ninvestigaw ir-relazzjoni bejn it-teħid tal-melħ u l-proteini u t-tnaqqis fil-funzjoni renali fl-ADPKD. Biex nindirizzaw dan l-għan, analiznajna data ta 'pazjenti b'ADPKD f'koorti ta' osservazzjoni kbira. Immirajna wkoll li nistudjaw jekk assoċjazzjoni potenzjali kinitx medjata minn vasopressin jew minn mekkaniżmi potenzjali oħra.

Figura 1 |Tisħiħ tar-Rapportar ta 'Studji Osservazzjonali fl-Epidemjoloġija (STROBE) flow diagram. DIPAK, Żvilupp ta' Interventi biex Twaqqaf il-Progressjoni ta' Poliċistiku Dominanti AwtosomaliKilwaMard; eGFR, glomerulari stmat

rata ta 'filtrazzjoni; FU, segwitu.

RIŻULTATI

Il-fluss tal-koorti huwa ddettaljat fil-Figura 1. Il-karatteristiċi tal-linja bażi huma murija fit-Tabella 1. L-età medja kienet 47 flimkien ma' - 11 snin, 59 fil-mija tal-parteċipanti kienu nisa, eGFR kien 64 flimkien ma' -24 ml/min kull 1.73 m2 u l-medjan tal-volum totali tal-kliewi aġġustat għall-għoli (htTKV) kien 880 ml (firxa interkwartili [IQR]: 549, 1352). Ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti fl-età, is-sess, l-eGFR, u l-htTKV fil-205 pazjent li ġew esklużi minħabba dejta ta' segwitu insuffiċjenti. L-eskrezzjoni tas-sodju kienet 156 flimkien ma' - 65 mmol/24 siegħa fil-linja bażi, li tikkorrispondi ma' konsum stmat ta' melħ ta' 9.1 flimkien ma' - 3.8 g. L-eskrezzjoni tal-urea kienet ta' 390 flimkien ma' - 132 mmol/24 siegħa, li tikkorrispondi ma' konsum stmat ta' proteini ta' 84 flimkien ma' - 25 g. Eskrezzjonijiet tas-sodju u eskrezzjoni tal-urea matul iż-żjarat kollha fl-Interventi ta' Żvilupp biex Twaqqaf il-Progressjoni ta' Poliċistiku Dominanti AwtosomaliKilwaMard(DIPAK) 1 prova u l-koorti ta 'osservazzjoni DIPAK huma murija fil-Figura 2.

Matul ħin medjan ta' segwitu ta' 4.0 snin (IQR: 2.6, 5.0), eGFR ġie vvalutat 6 darbiet (IQR: 5, 14) u 24-siegħa awrina inġabret 5 darbiet (IQR: 4, 7). Il-bidla annwali medja fl-eGFR kienet 3.50 ml/min għal kull 1.73 m2 fis-sena (intervall ta 'kunfidenza ta' 95 fil-mija [CI]: 3.70 sa 3.29).

Eskrezzjoni tas-sodju u eskrezzjoni tal-urea

L-eskrezzjoni tas-sodju kienet korrelata b'mod qawwi mal-eskrezzjoni tal-urea (standardizzata b ¼ {{0}}.61, mhux standardizzata b ¼ 1.8 mmol urea kull mmol sodju; 95 fil-mija CI: 1.6 sa 2.0; P < 0.0{{5{{60}}}}1).="" fl-analiżi="" tal-mudell="" imħallat,="" l-eskrezzjoni="" tas-sodju="" kienet="" assoċjata="" b'mod="" univarjabbli="" ma'="" bidla="" fl-egfr="" (-="" 0.16="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" għal="" kull="" 18="" mmol="" ta'="" sodju;="" 95="" fil-mija="" ci:="" -0.24="" sa="" {{="" 20}}.08;="" p="">< 0.001),="" kif="" kienet="" l-eskrezzjoni="" tal-urea="" (-="" 0.03="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" għal="" kull="" 40="" mmol="" ta’="" urea;="" 95="" fil-mija="" ci:="" -="" 0.05="" sa="" {{="" {33}}.001;="" p="" ¼="" 0.04).="" f'analiżi="" multivarjabbli,="" aġġustata="" għall-età,="" is-sess,="" l-erja="" tas-superfiċje="" tal-ġisem="" (bsa),="" il-linja="" bażi="" httkv,="" u="" l-mutazzjoni="" tad-dna,="" l-assoċjazzjoni="" tal-eskrezzjoni="" tas-sodju="" mal-bidla="" fl-egfr="" baqgħet="" statistikament="" sinifikanti="" (tabella="" 2).="" b'kuntrast,="" l-assoċjazzjoni="" bejn="" l-eskrezzjoni="" tal-urea="" u="" l-inklinazzjoni="" tal-egfr="" tilfet="" is-sinifikat="" wara="" aġġustament="" għal="" konfużjoni="" potenzjali="" (tabella="" 2).="" figura="" 3="" grafika="" r-relazzjoni="" bejn="" l-eskrezzjoni="" tas-sodju="" u="" l-eskrezzjoni="" tal-urea="" u="" l-inklinazzjoni="" tal-egfr.="" ibbażat="" fuq="" l-eskrezzjonijiet="" tas-sodju="" u="" l-urea,="" stmajna="" l-konsum="" tal-melħ="" u="" tal-proteini.="" fil-mudell="" multivarjabbli,="" l-assoċjazzjoni="" tat-teħid="" tal-melħ="" mal-bidla="" fl-egfr="" kienet="" -="" 0.11="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" għal="" kull="" gramma="" ta="" 'melħ="" (95="" fil-mija="" ci:="" -="" 0.20="" sa="" {{48)="" }}.02;="" p="" ¼="" 0.02),="" l-assoċjazzjoni="" tat-teħid="" tal-proteini="" mal-bidla="" fl-egfr="" ma="" kinitx="" sinifikanti="" (-="" 0.00001="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" għal="" kull="" gramma="" proteina;="" 95="" fil-mija="" ci:="" {{58}="" }.01="" sa="" 0.01;="" p="" ¼="" 0.9)="" (tabella="" supplimentari="" s1a).="" meta="" eskludejna="" l-pazjenti="" li="" użaw="" lanreotide="" matul="" il-prova="" dipak="" -1,="" ir-riżultati="" kienu="" essenzjalment="" l-istess="" (tabella="" supplimentari="">

F'analiżi univarjata, kemm l-eskrezzjoni tas-sodju kif ukoll it-tneħħija tal-urea kienu assoċjati mat-tkabbir ta' htTKV ({{0}}.63 fil-mija fis-sena għal kull 18 mmol sodju; 95 fil-mija CI: 0.4{{8} } sa {{10}}.87; P < 0.001,="" u="" 0.18="" fil-mija="" fis-sena="" għal="" kull="" 40="" mmol="" urea;="" 95="" fil-mija="" ci:="" 0.09="" sa="" 0.28;="" p="">< 0.001,="" rispettivament).="" l-assoċjazzjoni="" tal-eskrezzjoni="" tas-sodju="" mat-tkabbir="" tal-httkv="" baqgħet="" sinifikanti="" wara="" aġġustament="" għall-età,="" is-sess,="" bsa,="" il-linja="" bażi="" httkv,="" u="" l-mutazzjoni="" tad-dna,="" filwaqt="" li="" l-assoċjazzjoni="" tal-eskrezzjoni="" tal-urea="" tilfet="" is-sinifikat="" (tabella="">

Tabella 1| Karatteristiċi tal-linja bażi

Figura 2| Eskrezzjoni medja tas-sodju u eskrezzjoni ta' l-urea fiż-żjarat annwali, bi stima tat-teħid ta' melħ u proteini. Il-whiskers jindikaw medda ta’ 5 fil-mija sa 95 fil-mija. BL, linja bażi.

Tabella 2| Assoċjazzjonijiet ta' eskrezzjoni tas-sodju u l-urea ma' eGFR slope (n [553)

BSA, erja tas-superfiċje tal-ġisem; CI, intervall ta' kunfidenza; eGFR, rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata; Est, stima; htTKV, volum totali tal-kliewi aġġustat għall-għoli; PKD, poliċistikukliewimard; ref, referenza. a L-istimi u l-valuri P huma murija għall-interazzjonijiet tal-varjabbli maż-żmien. L-interazzjoni mal-ħin tfisser l-effett tal-varjabbli msemmija fuq l-eGFR maż-żmien: jiġifieri, l-effett fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR. Mudell 1 juri l-assoċjazzjoni tal-eskrezzjoni tas-sodju mal-inklinazzjoni tal-eGFR. Mudell 2 juri l-assoċjazzjoni tal-eskrezzjoni tal-urea mal-inklinazzjoni tal-eGFR. Mudell 3 juri l-assoċjazzjonijiet tal-eskrezzjoni tas-sodju u tal-urea mal-inklinazzjoni tal-eGFR fl-istess mudell. Il-mudelli kollha ġew aġġustati għal ħin, età, sess, BSA, u l-interazzjonijiet tagħhom maż-żmien. L-istimi għall-varjabbli mhux interazzjoni maż-żmien (mhux murija) jfissru l-effett ta 'imsemmija varjabbli fuq il-linja bażi eGFR (l-interċettazzjoni).

Analiżi tas-sensittività

As sensitivity analyses, we repeated the linear mixed model analyses with salt and protein intake per kilogram ideal body weight, and salt and protein per kilogram actual body weight (Supplementary Table S1C and D). As additional sensitivity analyses, we repeated the analyses using baseline 24-hour excretions instead of mean excretions, we subsequently used median excretions instead of mean excretions. We excluded 24-hour urine collections if the 24-hour creatinine excretion was >30 fil-mija differenti mill-eskrezzjoni medja tal-krejatinina ta' dak il-parteċipant. Fl-aħħarnett, għamilna analiżi tas-sensittività li fiha aġġustajna għall-albuminurja. Dawn l-analiżi kollha taw essenzjalment l-istess riżultati.

Analiżi tas-sottogrupp

Aħna ttestjajna għal differenzi fl-assoċjazzjoni bejn it-teħid tal-melħ u l-bidla annwali fl-eGFR f'diversi sottogruppi (Figura 4). Konsum ogħla ta 'melħ kien assoċjat ma' tnaqqis aktar rapidu tal-eGFR jew eGFR newtrali fis-sottogruppi kollha. It-terminu ta' interazzjoni bejn l-użu tal-imblokk tar-RAAS u t-teħid tal-melħ kien sinifikanti (P ​​¼ 0.02), b'assoċjazzjoni negattiva aktar b'saħħitha f'pazjenti li ma użawx l-imblokk tar-RAAS. Kien hemm tendenza lejn interazzjoni sinifikanti mal-età (P ¼ 0.06) u eGFR tal-linja bażi (P ¼ 0.07). Meta mqabbla ma 'pazjenti li ma użawx imblokk RAAS, utenti tal-imblokk RAAS kellhom konsum simili ta' melħ, iżda kienu anzjani, aktar spiss nisa, kellhom eGFR aktar baxxi, u kellhom differenzi oħra fil-linja bażi (Tabella Supplimentari S2). Kien hemm konsum medju ta' melħ b'mod sinifikanti ogħla fil-pazjenti iżgħar milli fil-pazjenti anzjani (9.0 - 2.7 g vs. 8.3 - 2.5 g; P ¼ 0.002). It-teħid tal-melħ kien simili f'pazjenti b'eGFR ogħla (8.8 2.8 g) u pazjenti b'eGFR aktar baxx (8.4 2.5 g; P ¼ 0.07).

Medjazzjoni bil-pressjoni tad-demm, RAAS, jew copeptin

Aħna wettaqna mudelli ta 'ekwazzjoni strutturali biex nittestjaw għal medjaturi possibbli tal-assoċjazzjoni tal-eskrezzjoni u l-inklinazzjoni tal-eGFR. L-ewwel, aħna ttestjajna jekk l-effett kienx medjat minn effett fuq il-pressjoni tad-demm. F'dan il-mudell, l-effett totali ta 'stima

it-teħid tal-melħ fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR kien stmat bħala {{{{1{12}}}}}}.13 ml/min kull 1.73 m2 fis-sena għal kull gramma ta’ melħ tal-mejda (95 fil-mija CI: -0.23 sa - 0.02; P ¼ 0.03). L-effett dirett tal-pressjoni tad-demm fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR kien sinifikanti (0.02 ml/min kull 1.73 m 2 fis-sena kull

mm Hg; 95 fil-mija CI: - 0.03 sa -0.01; P ¼ 0.02). Madankollu, l-effett dirett tat-teħid tal-melħ fuq il-pressjoni tad-demm sistolika kien insinifikanti (P ​​¼ 0.3). Għalhekk, l-effett indirett permezz tal-pressjoni tad-demm sistolika ma kienx sinifikanti (stima: - 0.005; 95 fil-mija CI:

{{0}}.01 sa 0.003; P ¼ 0.3). Ergo, ma kien hemm l-ebda medjazzjoni sinifikanti mill-pressjoni tad-demm sistolika.

Tabella 3| Assoċjazzjoni tal-konsum stmat tal-melħ u l-konsum tal-proteini mat-tkabbir annwali tal-htTKV (n [283)

Aħna ttestjajna jekk l-effett tat-teħid tal-melħ fuq eGFR kienx medjat minn renin fil-plażma u aldosterone fil-plażma f'pazjenti li ma użawx imblokk ta' RAAS (n ¼ 58). F'dawn il-pazjenti, ir-renin medjan tal-plażma kien 1{{10}}.6 pg/ml (IQR: 6.5, 16.7) u l-aldosterone medjan tal-plażma kien 265 pg/ml (IQR: 181, 363). Iż-żewġ effetti indiretti ma kinux sinifikanti (P ​​¼ 0.3 u 0.4, rispettivament), li jindikaw li ma kienx hemm medjazzjoni statistikament sinifikanti minn renin fil-plażma jew aldosterone fil-plażma.

Sussegwentement, investigajna jekk l-assoċjazzjoni tal-eskrezzjoni tas-sodju u l-inklinazzjoni tal-eGFR kinitx medjata minn copeptin (medja ta '2 valuri). Kien hemm korrelazzjoni għolja bejn it-2 kejl tal-kopeptin fil-plażma (koeffiċjent Spearman: 0.85; P <0.001) (figura="" supplimentari="" s1).="" f'mudell="" mhux="" raffinat,="" l-effett="" totali="" tat-teħid="" tal-melħ="" fuq="" l-inklinazzjoni="" tal-egfr="" kien="" stmat="" bħala="" -="" 0.16="" (95="" fil-mija="" ci:="" -0.23="" sa="" -="" 0.09)="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" għal="" kull="" gramma="" ta="" 'melħ="" tal-mejda="" (p="">< 0.001).="" l-effett="" indirett,="" medjat="" minn="" copeptin,="" kien="" stmat="" li="" kien="" -="" 0.12="" (95="" fil-mija="" ci:="" -0.18="" sa="" -="" 0.08)="" ml/min="" kull="" 1.73="" m2="" fis-sena="" kull="" gramma="" tal-melħ="" tal-mejda="" (p="">< 0.001).="" għalhekk,="" l-effett="" tat-teħid="" tal-melħ="" fuq="" l-inklinazzjoni="" tal-egfr="" huwa="" medjat="" minn="" copeptin="" b'77="" fil-mija="" (95="" fil-mija="" ci:="" 32="" fil-mija="" sa="" 100="">

Wara din l-analiżi mhux raffinata, il-mudell ta 'medjazzjoni b'copeptin ġie aġġustat għal konfużjoni potenzjali. F'analiżi multivarjabbli, l-età tal-linja bażi, is-sess, u l-eGFR kienu assoċjati b'mod sinifikanti ma' copeptin fil-plażma flimkien mal-konsum stmat tal-melħ. Is-sess u l-mutazzjoni tad-DNA kienu assoċjati b'mod sinifikanti mal-inklinazzjoni tal-eGFR fuq jew fuq it-teħid tal-melħ jew il-copeptin fil-plażma. Wara aġġustament għal dawn il-varjabbli, l-effett totali tat-teħid tal-melħ fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR kien {{{{10}}}}.14 (95 fil-mija CI: -0.23 sa -0 .04) ml/min għal kull 1.73 m2 fis-sena għal kull gramma melħ tal-mejda (P ¼ 0.004), u l-effett indirett kien - 0.06 (95 fil-mija CI: 0.10 sa - 0 .02;P ¼ 0.004) (Figura 5). Għalhekk, fl-analiżi aġġustata, l-effett tat-teħid tal-melħ fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR huwa medjat minn copeptin b'45 fil-mija (95 fil-mija CI: 1 fil-mija sa 89 fil-mija). Ma kien hemm l-ebda indikazzjoni ta 'impatt ta' konfużjoni mhux imkejla fuq dawn ir-riżultati (Tabella Supplimentari S3).

Aħna rrepejna l-analiżi tal-medjazzjoni bl-inklinazzjoni htTKV bħala varjabbli dipendenti. L-effett totali tat-teħid tal-melħ fuq l-inklinazzjoni tal-htTKV kien ta' {{0}}.59 fil-mija ta' tkabbir tal-htTKV kull sena għal kull gramma ta' melħ tal-mejda (95 fil-mija CI: 0.33 sa 0.{ {6}}; P < 0.001).="" ma="" kien="" hemm="" l-ebda="" medjazzjoni="" sinifikanti="" mill-pressjoni="" tad-demm="" sistolika="" (p="" ¼="" 0.5).="" l-effett="" indirett,="" medjat="" minn="" copeptin="" fil-plażma,="" kien="" statistikament="" sinifikanti="" (0.15="" fil-mija="" tkabbir="" httkv="" kull="" sena="" għal="" kull="" gramma="" ta="" 'melħ="" tal-mejda;="" 95="" fil-mija="" ci:="" 0.04="" sa="" 0.25;="" p="" ¼="" 0.006).="" għalhekk,="" l-effett="" tat-teħid="" tal-melħ="" fuq="" l-inklinazzjoni="" httkv="" huwa="" medjat="" minn="" copeptin="" fil-plażma="" b'25="" fil-mija="" (95="" fil-mija="" ci:="" 4="" fil-mija="" sa="" 45="">

Aħna wettaqna analiżi ta 'medjazzjoni esploratorja biex nevalwaw jekk l-effett ta' copeptin fuq l-inklinazzjoni eGFR kienx min-naħa tiegħu medjat minn tkabbir ta 'htTKV. Ir-rata ta' bidla htTKV kienet assoċjata b'mod sinifikanti mar-rata ta' bidla eGFR {{0}}.38 fil-mija għal kull ml/min kull 1.73 m 2 (P <0.0{{19} }1).="" fl-analiżi="" mhux="" raffinata,="" l-effett="" totali="" tal-copeptin="" fil-plażma="" log-trasformat="" naturali="" fuq="" l-inklinazzjoni="" egfr="" kien="" 1.51="" (95="" fil-mija="" ci:="" 1.88="" sa="" 1.14;="" p=""><0.001), l-effett="" indirett="" permezz="" tat-tkabbir="" httkv="" kien="" 0.20="" (95="" fil-mija="" ci:="" 0.34="" sa="" 0.05;="" p="" ¼="" 0.008),="" ergo="" 13="" fil-mija="" (95="" fil-mija="" ci:="" 3="" fil-mija="" għal="" 23="" fil-mija="" )="" medjazzjoni.="" madankollu,="" wara="" aġġustament="" għal="" dawk="" li="" jfixklu,="" din="" il-medjazzjoni="" tilfet="" is-sinifikat="" statistiku="" b'effett="" indirett="" ta="" 'medjazzjoni="" ta'="" 0.12="" (95="" fil-mija="" ci:="" 0.26="" sa="" 0.02;="" p="" ¼="" 0.09)="" u="" 8="" fil-mija="" (95="" fil-mija="" ci:="" 2="" fil-mija="" sa="" 8="">

Cistanche jista 'jtejjeb il-funzjoni tal-kliewi

DISKUSSJONI

F'dan l-istudju, sibna li l-melħ, u mhux it-teħid ta 'proteini, huwa assoċjat ma' tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi fl-ADPKD. L-effett huwa medjat b'mod sinifikanti mil-livell ta' copeptin fil-plażma, li jissuġġerixxi li t-teħid tal-melħ jista' jkollu effetti detrimentali billi jżid il-vasopressin.

L-assoċjazzjoni tat-teħid tal-melħ mat-tnaqqis tal-eGFR hija konformi ma' sejbiet preċedenti skarsi. Assoċjazzjoni bejn l-eskrezzjoni tas-sodju u l-progressjoni tal-marda ADPKD l-ewwel intweriet fil-koorti CRISP, fejn instabet assoċjazzjoni sinifikanti ma 'tkabbir tal-volum tal-kliewi.5 F'analiżi multivarjabbli, ma nstabitx assoċjazzjoni sinifikanti mat-tnaqqis tal-eGFR. Madankollu, din kienet koorti ta 'pazjenti b'ADPKD fi stadju bikri fejn il-GFR kien għadu ma beda jonqos. Is-sejba ta 'assoċjazzjonijiet mar-rata ta' tnaqqis tal-eGFR f'koorti bħal din hija diffiċli. L-eskrezzjoni tas-sodju fil-koorti CRISP kienet ogħla milli fil-koorti tagħna (193 86 vs. 156 65 mmol/24 siegħa). Bl-istess mod, f'analiżi post hoc tal-istudju HALT-PKD A, li kien jinkludi pazjenti b'ADPKD fi stadju bikri, l-assoċjazzjoni bejn it-teħid tal-melħ u t-tnaqqis tal-eGFR ma kinitx sinifikanti (P ​​¼ 0.09). Bil-maqlub, fl-istudju HALT-PKD B (li kien jinkludi pazjenti b'ADPKD ta' stadju aktar tard, l-eskrezzjoni medja tas-sodju kienet 178 80), l-assoċjazzjoni tat-teħid tal-melħ mat-tnaqqis tal-eGFR ippuntat lejn effetti ta' benefiċċju tar-restrizzjoni tal-melħ.6 Konna kapaċi nikkonfermaw dan sejba f'koorti ta' pazjenti b'ADPKD b'firxa wiesgħa ta' funzjonijiet renali. Fi ħdan il-koorti preżenti, kien hemm konsum medju ta 'melħ (u varjanza) b'mod sinifikanti ogħla fil-pazjenti iżgħar milli f'pazjenti anzjani. Dan seta' kkontribwixxa biex tinstab tendenza lejn assoċjazzjoni b'mod sinifikanti aktar b'saħħitha bejn it-teħid tal-melħ u t-tnaqqis tal-eGFR fi ħdan dan is-sottogrupp.

Fit-teorija, it-teħid ta 'proteini jista' jkun ta 'detriment permezz ta' effetti vażodilatorji li jikkawżaw iperfiltrazzjoni intraglomerulari jew permezz ta 'inkrement fil-vasopressin.13-15 Sa fejn nafu tagħna, studji 2 biss evalwaw l-assoċjazzjoni bejn it-teħid ta' proteini u t-tnaqqis tal-eGFR f'ADPKD. Simili għall-eskrezzjoni tas-sodju, fil-koorti CRISP ma setgħet tintwera l-ebda assoċjazzjoni sinifikanti bejn l-eskrezzjoni tal-urea u t-tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi.5 Analiżi post hoc tal-istudju MDRD ma wrietx ukoll effett statistikament sinifikanti ta’ dieta baxxa ta’ proteini fuq slope eGFR f’ADPKD. .12 Madankollu, l-investigaturi jissuġġerixxu li dan jista 'jkun dovut għall-effett emodinamiku akut ta' konsum aktar baxx ta 'proteini, li kkawża tnaqqis akut ta' GFR. Dan l-effett seta 'neħħa effett ta' benefiċċju sussegwenti ta 'tnaqqis bil-mod tal-GFR minħabba li s-segwitu ma kienx twil biżżejjed.11 Barra minn hekk, l-investigaturi jissuġġerixxu li setgħu ma kellhomx is-setgħa li juru l-effett.11 Vantaġġ wieħed tan-natura ta' osservazzjoni tagħna. studju huwa n-nuqqas ta 'effett akut ta' intervent dieta. Għalhekk, effett emodinamiku akut ma jistax ikun l-ispjegazzjoni għala ma sibniex assoċjazzjoni ma 'tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi. Għalkemm ma nistgħux neskludu b'mod strett in-nuqqas ta 'poter bħala spjegazzjoni biex ma nstabx assoċjazzjoni bejn it-teħid ta' proteini u t-tnaqqis tal-eGFR, lanqas ma deher li kien hemm tendenza lejn assoċjazzjoni pożittiva wara aġġustament għal konfużjoni potenzjali, li jagħmilha inqas probabbli.

Mekkaniżmu possibbli ta 'medjazzjoni tal-effett tat-teħid tal-melħ fuq il-progressjoni tal-marda jista' jkun permezz tal-pressjoni tad-demm. Pressjoni għolja sensittiva għall-melħ hija komuni f'CKD. Barra minn hekk, il-prova HALT-PKD wriet effetti ta’ benefiċċju ta’ kontroll rigoruż tal-pressjoni tad-demm fir-rigward tat-tkabbir tat-TKV f’ADPKD u wkoll fir-rigward tat-tnaqqis tal-eGFR fis-sottogrupp ta’ pazjenti bl-aktar marda severa.16,17 Tabilħaqq, fl-istudju tagħna, kien hemm a assoċjazzjoni negattiva bejn il-pressjoni tad-demm u t-tnaqqis tal-eGFR. Madankollu, ma konniex kapaċi nuru assoċjazzjoni sinifikanti bejn it-teħid tal-melħ u l-pressjoni tad-demm. F'konformità ma' dawn ir-riżultati, l-analiżi tal-medjazzjoni ma wrietx medjazzjoni sinifikanti mill-pressjoni tad-demm sistolika.

Mekkaniżmu ieħor li ġie ssuġġerit li huwa l-bażi ta’ effett ta’ benefiċċju ta’ konsum ristrett tal-melħ fuq il-progressjoni tal-marda ta’ ADPKD huwa t-tisħiħ tal-imblokk ta’ RAAS.6 Analiżi post hoc tal-Prova tan-Nefropatija Dijabetika ta’ Irbesartan (IDNT) u Tnaqqis ta’ Endpoints f’NIDDM Bl-Angiotensin II Studji ta 'Antagonist Losartan (KIRI) wrew li konsum aktar baxx ta' sodju fid-dieta jsaħħaħ l-effetti ta 'benefiċċju ta' imblokk ta 'RAAS f'1137 pazjent b'nefropatija dijabetika. Madankollu, jekk il-potenzar tal-imblokk ta 'RAAS ikun il-mekkaniżmu ta' effett f'ADPKD, nistennew effett ta 'benefiċċju aktar qawwi ta' restrizzjoni tal-melħ f'utenti tal-imblokk ta 'RAAS milli f'pazjenti li ma użawx l-imblokk ta' RAAS. Kif muri fil-Figura 4, dan ma kienx il-każ; l-assoċjazzjoni mat-teħid tal-melħ kienet l-aktar evidenti f'pazjenti li ma użawx l-imblokk tar-RAAS. Il-potenzjal tal-imblokk tar-RAAS, għalhekk, ma jidhirx li huwa l-mekkaniżmu primarju wara effett bene-uffiċjali possibbli tar-restrizzjoni tal-melħ fl-ADPKD. Ma konniex kapaċi nuru effett sinifikanti ta' medjazzjoni jew ta' renin jew aldosterone f'pazjenti li ma użawx l-imblokk ta' RAAS; madankollu, ma kellniex biżżejjed setgħa biex niġbdu konklużjonijiet definiti.

Sibna medjazzjoni sinifikanti tal-effett tat-teħid tal-melħ minn copeptin, il-markatur surrogat tal-vasopressin. Huwa magħruf li żieda fit-teħid tal-melħ se tikkawża żieda fl-osmolalità tal-plażma, li tiskatta t-tnixxija ta 'vasopressin.10 Viċe versa, fl-istudju pilota tagħhom għal żmien qasir ta' 34 pazjent b'ADPKD, Amro, et al.19 wera li melħ kombinat u restrizzjoni ta' proteini flimkien ma' teħid ta' ilma aġġustat wassal għal tnaqqis fis-sekrezzjoni ta' vasopressin. F'CKD b'mod ġenerali, vasopressin jista 'jikkawża iperfiltrazzjoni glomerulari relattiva li hija potenzjalment detrimentali.20 F'ADPKD speċifikament, vasopressin tikkawża ċistoġenesi u hija assoċjata ma' tnaqqis tal-GFR.19 Trattament b'antagonisti tar-riċettur vasopressin V2 ittejjeb it-tkabbir tal-volum tal-kliewi u t-tnaqqis tal-eGFR.8, 9 Fl-istudju preżenti, li ma tinstabx medjazzjoni sinifikanti tal-effett tal-copeptin fil-plażma fuq it-tnaqqis tal-eGFR bit-tkabbir ta 'htTKV tissuġġerixxi li l-effett detrimentali tal-copeptin seta' ma kienx primarjament konsegwenza tat-tkabbir taċ-ċisti. Il-medjazzjoni tal-effett tal-melħ fuq it-tnaqqis tal-eGFR minn vasopressin tista' wkoll tispjega li ma jinstabx effett indipendenti tat-teħid tal-proteini. L-esperimenti wrew li l-urea hija osmole ineffettiva fil-plażma: jiġifieri, dik l-infużjoni tas-sodju tikkawża żieda ferm akbar fis-sekrezzjoni ta’ vasopressin minn infużjoni ugwali ta’ osmoles ta’ urea.10 Jekk l-urea ma jkollhiex effett fuq vasopressin, u l- effetti detrimentali ta 'fatturi tad-dieta fl-ADPKD huma prinċipalment permezz ta' vasopressin, wieħed ma jistenna effett detrimentali fuq it-teħid ta 'proteini.

Cistanche jista 'tonify kliewi

Hemm limitazzjonijiet għal dan l-istudju li jeħtieġ li jiġu indirizzati. Minħabba n-nuqqas ta 'dieta standardizzata, probabbilment kien hemm varjazzjonijiet fit-teħid ta' melħ u proteini fost is-suġġetti matul l-istudju, li jistgħu joskuraw assoċjazzjonijiet mar-rata ta 'progressjoni tal-marda. Għal dik ir-raġuni, użajna l-valuri medji tal-awrina kollha ta' 24-siegħa li nġabru matul l-istudju. L-eskrezzjonijiet medji huma probabbilment kejl raġonevoli tal-konsum medju. Barra minn hekk, minħabba n-natura ta' osservazzjoni ta' dan l-istudju, ma jista' jkun hemm l-ebda konklużjonijiet definittivi fir-rigward tal-kawżalità.

Is-saħħiet ewlenin ta’ dan l-istudju jinkludu żjarat ta’ segwitu frekwenti, li jippermettu stimi preċiżi tal-inklinazzjoni tal-eGFR, u stima tal-konsum tal-proteini u tal-melħ b’miżuri standard tad-deheb: jiġifieri, b’ġabra ta’ kampjuni multipli tal-awrina ta’ 24-siegħa tul il-perjodu kollu ta’ studju. Studji preċedenti wrew li kollezzjonijiet multipli ta’ 24-siegħa huma meħtieġa biex jinkisbu assoċjazzjonijiet preċiżi, u ksibna medjan ta’ 5 (IQR: 4, 7) kampjuni għal kull pazjent.21 Fl-aħħarnett, dan huwa l-ewwel studju li juri assoċjazzjoni bejn it-teħid tal-melħ u l-inklinazzjoni tal-eGFR f'koorti fejn pazjenti bi stadju bikri u dawk b'ADPKD fi stadju aktar tard huma t-tnejn rappreżentati tajjeb.

Is-sejba tagħna li 1 g ta 'teħid ta' melħ huwa assoċjat ma '0.11 ml/min kull 1.73 m2 bidla annwali fl-eGFR tissuġġerixxi li l-aderenza mal-linji gwida attwali dwar ir-restrizzjoni tas-sodju tista' tipposponi b'mod sinifikanti l-marda tal-kliewi fl-istadju finali. Jekk pazjent raġel ta' 30-sena b'eGFR ta' 110 ml/min għal kull 1.73 m2 jaderixxi mal-massimu rakkomandat bħalissa ta' 5 g melħ tal-mejda kuljum, minflok 9.1 g (medja f'din il-koorti), huwa ipotetikament itejjeb il-bidla annwali tiegħu fl-eGFR minn 3.50 ml/min għal kull 1.73 m2 fis-sena (medja f'din il-koorti) għal 3.05 ml/min għal kull 1.73 m2 fis-sena. Dan il-pazjent ipotetiku jipposponimard tal-kliewi fl-aħħar stadjuminn 4 snin, minn età 57 sa 61. Din l-ipoteżi teħtieġ konferma fi studju ta 'intervent. Billi din il-koorti inkludiet ftit pazjenti bi konsum baxx ħafna ta’ melħ stmat, ma nistgħux ninvestigaw l-effett potenzjali ta’ konsum aktar baxx ta’ sodju u għalhekk ma nistgħux nagħmlu rakkomandazzjoni għal restrizzjonijiet ta’ sodju aktar baxxi mil-linji gwida attwali. Abbażi tad-dejta tagħna, m'hemm l-ebda indikazzjoni li r-restrizzjoni tal-proteini hija ta 'benefiċċju. Benefiċċji addizzjonali tar-restrizzjoni tal-melħ jistgħu jkunu tnaqqis tal-poliurja kemm fl-ADPKD fi stadju tard kif ukoll f'pazjenti li jużaw l-antagonist tar-riċettur ta' vasopressin V2 tolvaptan. Fiż-żewġ każijiet, l-eskrezzjoni osmolari hija d-determinant ewlieni tal-volum tal-awrina minħabba difetti li jikkonċentraw l-awrina.22 Jekk it-teħid ta 'proteini u t-teħid tal-melħ għandhomx l-istess effetti fuq it-tnaqqis tal-poliurja jibqa' s-suġġett ta 'studji futuri.

Bħala konklużjoni, dan l-istudju juri li 24-siegħa eskrezzjoni tas-sodju fl-awrina hija assoċjata mar-rata ta 'tnaqqis tal-eGFR fl-ADPKD u jissuġġerixxi li r-restrizzjoni tal-melħ għandha tkun fokus importanti tal-kliniċi fit-trattament tal-ADPKD.

METODI

Għal dan l-istudju, użajna d-dejta tal-istudju tal-koorti ta 'osservazzjoni DIPAK li kien iddisinjat biex jinvestiga l-kors naturali tal-PKD. Dan l-istudju ta' koorti nbeda biex ikompli s-segwitu ta' pazjenti b'ADPKD li pparteċipaw fil-prova kkontrollata randomised DIPAK 1 li fiha ġie vvalutat l-effett renoprotettiv tal-lanreotide analogu tas-somatostatin (n ¼ 305). L-inklużjoni fil-koorti ta 'osservazzjoni ġiet estiża għal pazjenti b'ADPKD mill-klinika ta' l-outpatient (n ¼ 489) u għadha għaddejja. Id-dejta nġabret fiċ-Ċentri Mediċi tal-Università ta 'Groningen, Leiden, Nijmegen, u Rotterdam. Id-disinn, il-metodi, u r-riżultati ewlenin tal-prova DIPAK 1 ġew ippubblikati band’oħra.23,24 Fil-qosor, il-pazjenti ġew inklużi bejn l-2012 u l-2015 jekk kellhom bejn 18 u 60 sena, kellhom ADPKD (kriterji Ravine modifikati25), u eGFR bejn 30 u 60 ml/min kull 1.73 m2. Wara żjara fil-linja bażi, il-pazjenti dehru fl-4, 8, 12, 48, 96, 120, u 132 ġimgħa, u d-demm inġabar kull 12-il ġimgħa. Wara t-tmiem tal-prova, 175 pazjent qablu li jkomplu s-segwitu. Il-kriterji ta' inklużjoni għall-istudju ta' koorti ta' osservazzjoni kienu l-età ta' $18-il sena u eGFR ta' $15 ml/min għal kull 1.73 m2. Sal-31 ta’ Diċembru 2017, il-pazjenti kollha eliġibbli li dehru fil-kliniċi tal-outpatient ta’ xi wieħed mill-4 ċentri ġew mitluba jipparteċipaw fl-istudju ta’ osservazzjoni. Kontra-indikazzjonijiet għall-parteċipazzjoni fil-prova u l-koorti ta 'osservazzjoni kienu mard konkomitanti jew użu ta' medikazzjoni li jistgħu jinfluwenzaw il-kors naturali ta 'ADPKD (eż., dijabete mellitus jew użu kroniku ta' drogi anti-infjammatorji mhux sterojdi). Għall-analiżi preżenti, inkludejna pazjenti b'ADPKD b'numru minimu ta' valutazzjonijiet tal-eGFR ta' 3 matul mill-inqas 2 snin ta' segwitu, u ħallew 589 pazjent għall-analiżi (It-Tisħiħ tar-Rapportar ta' Studji Osservazzjonali fl-Epidemjoloġija [STROBE] flow diagram, Figura 1). L-istudju ta 'osservazzjoni DIPAK ġie approvat mill-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali taċ-Ċentru Mediku Universitarju Groningen u sar b'konformità mal-linji gwida tal-Konferenza Internazzjonali dwar l-Armonizzazzjoni-Prattika Klinika Tajba. Inkiseb kunsens infurmat bil-miktub mill-pazjenti kollha.

Kejl

Il-krejatinina ġiet imkejla bl-użu ta' spettrometrija tal-massa ta' dilwizzjoni tal-isotopi – metodu enżimatiku traċċabbli f'kampjuni maħżuna f'{{0}}C. eGFR ġie stmat bl-użu tal-formula tal-Kollaborazzjoni tal-Epidemjoloġija tal-Mard Kronika tal-Kliewi (CKD-EPI) ibbażata fuq il-krejatinina.26 Il-konċentrazzjonijiet tal-kopeptin fil-plażma waqt is-sawm ġew imkejla permezz ta’ immunoassay sandwich (B‧R‧A‧H‧M‧S, Thermo Fisher Scientific, Berlin, Ġermanja), fil-linja bażi fil-pazjenti kollha u wkoll fit-12-il ġimgħa f’pazjenti fl-istudju DIPAK 1. Renin (Renin III Generation RIA; Cisbio Bioassays, Codelet, Franza) u aldosterone (Demeditec Diagnostics GmbH, Kiel, il-Ġermanja) ġew imkejla fil-linja bażi permezz ta 'radjuimmunoassay. L-osmolalità tkejjel bil-metodu ta 'depressjoni tal-punt tal-iffriżar, konċentrazzjoni tas-sodju u tal-potassju b'elettrodi speċifiċi tal-jone, u urea permezz ta' analiżi kinetika tal-enżimi. Immaġini ta 'reżonanza manjetika twettqet bl-użu ta' protokoll standardizzat ta 'immaġni ta' reżonanza manjetika mingħajr l-użu ta 'kuntrast ġol-vini. TKV ġie vvalutat permezz ta' traċċar manwali ta' immaġini ta' reżonanza manjetika koronali peżati T2- bl-użu ta' softwer Analyze direct 9.0 (Ana lyzeDirect, Inc., Overland Park, KS).

24-siegħa awrina

Inġabru kampjuni tal-awrina ta’ erbgħa u għoxrin siegħa fil-linja bażi; fil-ġimgħat 12, 48, 96, 120, u 132; u f'każ ta' tmiem bikri tat-trattament matul il-prova DIPAK 1 u kull sena wara. Għall-analiżi kollha, intużaw il-valuri medji tal-kampjuni kollha tal-awrina ta' 24-siegħa disponibbli. Is-sodju kien imkejjel b'elettrodi speċifiċi għall-jone u urea permezz ta 'assaġġ kinetiku ta' l-enżimi. It-teħid tal-melħ kien stmat billi l-eskrezzjoni tas-sodju tiġi mmultiplikata bis-somma tal-massa molari tas-sodju u l-klorur: it-teħid tal-melħ ¼ l-eskrezzjoni tas-sodju (mol) (22.99 þ 35.45). It-teħid totali ta 'proteini kien stmat mill-eskrezzjoni tal-urea bil-metodu ta' Maroni et al.27: konsum tal-proteini ¼ [eskrezzjoni tal-urea (mmol) 0.028 þ 0.031 piż tal-ġisem (kg)] 6.25.

Analiżi statistiċi

Għal analiżi statistiċi, użajna l-verżjoni SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY) jew Stata SE 14 (StataCorp, College Station, TX) f'każ ta 'analiżi ta' mudelli mħallta lineari. Għall-analiżi kollha, 2-sided P < 0.05="" tqieset="" statistikament="">

Intużaw analiżi tal-kejl ripetut ta 'mudell imħallat biex jevalwaw assoċjazzjonijiet ta' konsum tad-dieta ma 'inklinazzjoni ta' inklinazzjoni tal-eGFR, u l-valutazzjonijiet kollha disponibbli tal-eGFR ġew inklużi għall-analiżi tal-inklinazzjoni. Għall-eskrezzjonijiet tas-sodju u l-urea, intużaw il-valuri medji tal-kollezzjonijiet kollha ta' awrina ta' 24-siegħa disponibbli. L-interċettazzjoni u l-inklinazzjoni tħallew ivarjaw b'mod każwali, b'matriċi ta 'kovarjanza mhux strutturata. Effetti fissi fil-mudelli kienu ħin, eskrezzjoni tas-sodju (jew teħid stmat tal-melħ), BSA, età, sess, htTKV, u mutazzjoni tad-DNA, kif ukoll l-interazzjonijiet ta 'dawn il-varjabbli maż-żmien. Ħin sinifikanti ta' interazzjoni eskrezzjoni tas-sodju jfisser assoċjazzjoni ma' tnaqqis annwali tal-eGFR. Twettqu analiżi simili għall-eskrezzjoni tal-urea (jew il-konsum stmat tal-proteini). Pazjenti ġew inklużi fl-analiżi tad-dejta kollha kienet disponibbli lista (analiżi kompleta tal-każ). Twettqet immaġini ta 'reżonanza manjetika ta' segwitu matul il-prova DIPAK 1. Bidla fl-htTKV ġiet evalwata bl-użu ta' log10-htTKV trasformat

data, l-antilog tal-effett stmat ġie derivat mill-analiżi tal-mudell imħallat biex jipprovdi l-bidla perċentwali annwali ta 'htTKV. Il-validazzjoni tal-mudell saret permezz ta' spezzjoni viżwali tal-plots residwi. Aħna plottajna istogrammi tar-residwi tal-livell 1 u istogrammi ta 'residwi ta' inklinazzjonijiet każwali u interċettazzjonijiet. Ir-residwi standardizzati ġew ippjanati kontra l-valuri u l-ħin imbassra.

We performed a number of sensitivity analyses. Salt and protein intake were corrected for actual body weight and ideal body weight. Ideal body weight was derived using a body mass index of 22 kg/m2 as reference. Furthermore, the analyses were repeated excluding the 142 patients who received lanreotide treatment during the DIPAK 1 trial. We also performed sensitivity analyses to investigate the effect of urine collection errors. We repeated the analyses with median urinary excretion values instead of the mean, and we excluded follow-up urine collections if creatinine excretion was >30 fil-mija differenti mill-medja. Fl-aħħarnett, għamilna analiżi tas-sensittività li fiha użajna kollezzjonijiet ta' l-awrina ta' bażi ta' 24-siegħa minflok

medja, u għamilna analiżi tas-sensittività li fiha aġġustajna għall-albuminurja.

Cistanche jista 'jipprevjeni infezzjoni tal-kliewi

Intużaw mudelli ta 'ekwazzjoni strutturali biex iwettqu analiżi ta' medjazzjoni bl-inklinazzjoni eGFR bħala varjabbli tar-riżultat; konsum stmat tal-melħ bħala espożizzjoni; u pressjoni tad-demm sistolika, copeptin fil-plażma, renin fil-plażma, u aldosterone fil-plażma bħala medjaturi potenzjali. Għal copeptin, il-medja ta' 2 kejl intużat għall-analiżi tal-medjazzjoni. Copeptin kien log-trasformat naturali. Analiżi ta' medjazzjoni b'renin fil-plażma u aldosterone saru biss f'pazjenti li ma użawx imblokk ta' RAAS. L-inklinazzjoni u l-interċettazzjoni tal-eGFR ġew miżjuda bħala varjabbli latenti. B'kuntrast ma 'mudelli lonġitudinali b'effetti mħallta, mudelli ta' ekwazzjoni strutturali tat-tkabbir latenti jeħtieġu data strutturata fil-ħin (jiġifieri, data miġbura fl-istess ħin mil-linja bażi għal kull suġġett). Għalhekk, dejta mill-istudju ta' osservazzjoni DIPAK ma setgħetx tiġi kkombinata ma' dejta mill-prova DIPAK 1, u d-dejta miġbura biss matul il-prova DIPAK 1 ġiet inkluża f'din l-analiżi. L-istess analiżi ġiet ripetuta bit-tkabbir htTKV bħala varjabbli tar-riżultat.

F'każ ta 'effett ta' medjazzjoni sinifikanti fuq l-inklinazzjoni tal-eGFR, investigajna r-rwol ta 'taħwid potenzjali mkejjel u mhux imkejjel. Bħala fatturi ta’ konfużjoni potenzjali, aħna evalwajna l-età, is-sess, il-BSA, l-eGFR tal-linja bażi, it-TKV tal-linja bażi (log{{0}}trasformat), il-mutazzjoni tad-DNA (PKD1 jew PKD2), l-użu tal-imblokk tar-RAAS, u l-użu ta’ dijuretiċi. Aħna evalwajna t-taħwid tal-medjatur tal-espożizzjoni, it-taħwid tal-medjatur-eżitu, u t-taħwid tal-medjatur tal-espożizzjoni. Bl-użu ta 'mudelli ta' ekwazzjoni strutturali, aħna stmat assoċjazzjonijiet univarjabbli ta 'konfużjoni potenzjali ma' medjatur u riżultat. Sussegwentement, aħna żidna l-konfużjoni potenzjali kollha li kienu assoċjati b'mod univarjabbli ma 'mudell multivarjabbli. Varjabbli li kienu assoċjati ma 'espożizzjoni jew riżultat f'analiżi multivarjabbli (P <0.05) wara="" eliminazzjoni="" b'lura="" ġew="" inklużi="" fil-mudell="" ta'="" medjazzjoni="" tal-ekwazzjoni="" strutturali.="" l-impatt="" ta="" 'taħwid="" mhux="" imkejjel="" ġie="" evalwat="" minn="" serje="" ta'="" analiżi="" ta="" 'sensittività,="" skond="" il-metodu="" ta'="" imai="" et="">

Twettqu analiżi tas-sottogrupp għall-assoċjazzjoni bejn it-teħid tal-melħ u l-inklinazzjoni tal-eGFR billi ġie inkluż terminu ta 'interazzjoni bejn is-sottogrupp u l-konsum tal-melħ (sottogrupp tal-konsum tal-melħ) fil-mudell imħallat multivarjabbli, aġġustat għall-età, is-sess u l-BSA. Jekk it-terminu ta 'interazzjoni kien sinifikanti, is-sottogrupp kien ikkunsidrat moderatur sinifikanti għall-assoċjazzjoni.

ŻVELAR

L-awturi rċevew għotja mhux ristretta minn Ipsen (manifattur ta 'analogu ta' somatostatin) bħala kofinanzjament għal prova randomised u kkontrollata mmexxija minn investigatur (l-istudju DIPAK 1).

RIKONOXXIMENTI

Il-Konsorzju DIPAK huwa kollaborazzjoni interuniversitarja fl-Olanda li ġiet stabbilita biex tistudja l-ADPKD u biex tiżviluppa strateġiji ta 'trattament razzjonali għal din il-marda. Il-Konsorzju DIPAK huwa sponsorjat minn Health Holland, il-Fondazzjoni Olandiża tal-Kliewi (għotjiet CP10.12 u CP15.01), u l-gvern Olandiż (għotja LSHM15018). L-istudju attwali kien sponsorjat mill-Fondazzjoni Olandiża tal-Kliewi (għotja 18OKG04).

SUPPLIMENTARI

MATERJAL Fajl Supplimentari (Kelma)

Figura S1. Scatterplot tal-kejl tal-kopeptin fil-linja bażi u fit-12-il ġimgħa.

Tabella S1. Analiżi tas-sensittività: assoċjazzjonijiet b'inklinazzjoni ta' GFR stmat.

TabellaS2. Karatteristiċi tal-linja bażi ta' pazjenti li jużaw l-imblokk ta' RAAS u pazjenti li ma jużawx imblokk ta' RAAS.

Tabella S3. Medjazzjoni tal-analiżi tas-sensittività.

REFERENZI

1. Mard tal-Kliewi: Grupp ta' Ħidma CKD dwar it-Titjib tar-Riżultati Globali (KDIGO). Linja gwida tal-prattika klinika KDIGO 2012 għall-evalwazzjoni u l-ġestjoni tal-mard kroniku tal-kliewi. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

2. Humalda JK, Navis G. Restrizzjoni tas-sodju tad-dieta: opportunità terapewtika traskurata f'mard kroniku tal-kliewi. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23:533–540.

3. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ, Louis TA. Meta-analiżi tal-effetti tar-restrizzjoni tal-proteini tad-dieta fuq ir-rata ta 'tnaqqis fil-funzjoni renali. Am J Kidney Dis. 1998;31:954–961.

4. Yan B, Su X, Xu B, et al. Effett tar-restrizzjoni tal-proteini tad-dieta fuq il-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. PLoS Wieħed. 2018;13:e0206134.

5. Torres VE, Grantham JJ, Chapman AB, et al. Fatturi potenzjalment modifikabbli li jaffettwaw il-progressjoni tal-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:640–647.

6. Torres VE, Abebe KZ, Schrier RW, et al. Ir-restrizzjoni tal-melħ tad-dieta hija ta 'benefiċċju għall-ġestjoni tal-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti. Kidney Int. 2017;91:493–500.

7. Boertien WE, Meijer E, Li J, et al. Relazzjoni ta 'copeptin, markatur surrogat għal arginine vasopressin, b'bidla fil-volum totali tal-kliewi u tnaqqis tal-GFR f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti: riżultati mill-koorti CRISP. Am J Kidney Dis. 2013;61:420–429.

8. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan f'pazjenti b'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti. N Engl J Med. 2012;367: 2407–2418.

9. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan fi stadju aktar tard mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti. N Engl J Med. 2017;377: 1930–1942.

10. Zerbe RL, Robertson GL. Osmoregolazzjoni ta 'għatx u sekrezzjoni ta' vasopressin f'suġġetti umani: Effett ta 'diversi soluti. Am J Physiol. 1983;244:E607–E614.

11. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Restrizzjoni tal-proteini tad-dieta u l-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi: x'wrew ir-riżultati kollha tal-istudju MDRD? Modifika tad-Dieta fil-Grupp ta' Studju tal-Mard Renali. J Am Soc Nephrol. 1999;10:2426–2439.

12. Klahr S, Breyer JA, Beck GJ, et al. Restrizzjoni tal-proteini tad-dieta, kontroll tal-pressjoni tad-demm, u l-progressjoni tal-mard tal-kliewi poliċistiku. Modifika tad-Dieta fil-Grupp ta' Studju tal-Mard Renali. J Am Soc Nephrol. 1995;5:2037–2047.

13. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. It-teħid ta 'proteini fid-dieta u n-natura progressiva tal-mard tal-kliewi: ir-rwol ta' korriment glomerulari medjat emodinamikament fil-patoġenesi ta 'sklerożi glomerulari progressiva fit-tixjiħ, ablazzjoni renali u mard renali intrinsiku. N Engl J Med. 1982;307:652–659.

14. Brenner BM. Korriment glomerulari medjat emodinamikament u n-natura progressiva tal-mard tal-kliewi. Kidney Int. 1983;23: 647–655.

15. Banker L, Roussel R, Bouby N. Iperfifiltrazzjoni glomerulari indotta minn proteini u dijabete: rwol ta 'glucagon, vasopressin u urea. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;309:F2–F23.

16. Irazabal MV, Abebe KZ, Bae KT, et al. Disinn ta 'arrikkiment pronjostiku fi provi kliniċi għal mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti: il-prova klinika HALT-PKD. Nephrol Dial Trapjant. 2017;32:1857–1865.

17. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Pressjoni tad-demm f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali bikri. N Engl J Med. 2014;371: 2255–2266.

18. Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Il-moderazzjoni tas-sodju tad-dieta ssaħħaħ l-effetti protettivi tal-kliewi u kardjovaskulari tal-imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin. Kidney Int. 2012;82:330–337.

19. Amro OW, Paulus JK, Noubary F, Perrone RD. Dieta b'osmolar baxx u konsum ta 'ilma aġġustat għal tnaqqis ta' vasopressin f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti: prova pilota kkontrollata randomised. Am J Kidney Dis. 2016;68:882–891.

20. Banker L, Bichet DĠ. X'jista 'jgħidilna copeptin f'pazjenti b'mard poliċistiku awtosomali dominanti? Kidney Int. 2019;96:19–22.

21. Olde Engberink RHG, van den Hoek TC, van Noordenne ND, et al. Użu ta' linja bażi waħda kontra ġbir ta' awrina ta' 24-siegħa għal bosta snin għall-istima ta' konsum ta' sodju fit-tul u riskju kardjovaskulari u renali assoċjat. Ċirkolazzjoni. 2017;136:917–926.

22. Kramers BJ, van Gastel MDA, Boertien WE, et al. Determinanti tal-volum tal-awrina f'pazjenti ADPKD li jużaw l-antagonist tar-riċettur ta' vasopressin V2 tolvaptan. Am J Kidney Dis. 2019;73:354–362.

23. Meijer E, Drenth JP, D'Angelo H, et al. Raġunar u disinn tal-istudju DIPAK 1: prova klinika kkontrollata randomised li tivvaluta l-effikaċja ta 'lanreotide biex iwaqqaf il-progressjoni tal-marda f'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti. Am J Kidney Dis. 2014;63:446–455.

24. Meijer E, Visser FW, van Aerts RMM, et al. Effett ta 'lanreotide fuq il-funzjoni tal-kliewi f'pazjenti b'mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti: il-prova klinika randomised DIPAK 1. ĠAMA. 2018;320:2010–2019.

25. Pei Y, Obaji J, Dupuis A, et al. Kriterji unifikati għal dijanjosi ultrasonografika ta 'ADPKD. J Am Soc Nephrol. 2009;20:205–212.

26. Sands JM, Bichet DG, American College of Physicians. Soċjetà Fiżjoloġika Amerikana. Dijabete insipidus nefroġenika. Ann Intern Med. 2006;144:186–194.

27. Maroni BJ, Steinman TI, Mitch WE. Metodu għall-istima tal-konsum tan-nitroġenu ta 'pazjenti b'insuffiċjenza renali kronika. Kidney Int. 1985;27:58–65.

28. Imai K, Keele L, Yamamoto T. Identifikazzjoni, inferenza u analiżi tas-sensittività għal effetti ta' medjazzjoni kawżali. Statista Sci. 2010;25:51–71.