Rwoli Tal-Ħsara tad-DNA fil-Korriment taċ-Ċelloli Epiteljali Tubulari Renali Ⅱ

4 Tiswija tad-DNA fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi

Fl-ewkarjoti, il-proteini histone iservu bħala"ippakkjar" aġenti għad-DNA (Uckelmann u Sixma, 2017; Gong u Miller, 2019). L-impatti tal-ħsara fid-DNA jistgħu jaffettwaw is-sovrastrutturi.Ħsara lid-DNAl-aktar jaffettwa l-helix doppja's struttura essenzjali. Hemmhekkhuma diversi punti ta’ kontroll mibnijin fiċ-ċiklu taċ-ċelluli biex jiżguraw li ċ-ċellula tkun lesta biex tgħaddi għall-mitożi. Il-punti ta 'kontroll tal-assemblaġġ tal-G1/S, G2/M u tal-magħżel huma t-tliet punti ta' kontroll primarji li jikkontrollaw il-passaġġ minn anaphase. Il-punti ta 'kontroll G1 u G2 huma responsabbli biex jiskopru l-preżenza ta'Ħsara fid-DNA, bil-fażi S tkun l-istadju taċ-ċiklu taċ-ċelluli fejn l-aktar probabbli li sseħħ ħsara fid-DNA. Fil-punt ta’ kontroll G2, it-tlestija tar-replikazzjoni tad-DNA u l-preżenza ta’ ħsara fid-DNA huma t-tnejn eżaminati (O'Hagan et al., 2008).

Agħfas HAWN BIEX TAF FORMULAZZJONI ĠDIDA TAL-VEĊEĠI GĦAT-TISWIJA TAL-KLIEI MINN ĦSARA DAD-DNA

Kif iddikjarajna qabel, influwenzi ambjentali kif ukoll proċessi metaboliċi regolari jistgħu jagħmlu ħsara lid-DNA fiċ-ċelloli umani. Dawn il-leżjonijiet jistgħu jirriżultaw fi ħsara strutturali lill-molekula tad-DNA, li potenzjalment iwasslu għal mutazzjonijiet ta 'ħsara fil-ġenoma taċ-ċellula li jistgħu jaffettwaw is-sopravivenza taċ-ċelluli bint wara l-mitosi. Il-mekkaniżmu tat-tiswija tad-DNA huwa dejjem attiv b'reazzjoni għall-ħsara lill-istruttura tad-DNA.Tiswija tad-DNAjirreferi għall-proċeduri bijokimiċi u bijoloġiċi molekulari għat-tneħħija tal-ħsara fid-DNA u r-restawr tal-integrità ġenomika (Huang and Zhou, 2021). Dawn il-proċeduri jinkludu s-sensing u s-sinjalar tal-ħsara fid-DNA, ir-reklutaġġ ta 'proteini tal-makkinarju tat-tiswija għas-siti tal-ħsara, u r-rilaxx pass pass ta' dawn il-proteini biex tiġi restawrata l-integrità tal-ġenoma. L-istudju tat-tiswija tal-ħsara fid-DNA malajr sar f'oqsma inklużibijoloġija tal-kanċer, fotobijoloġija, uradjobijoloġija. Tomas Lindahl, Paul Modrich, u Aziz Sancar irċevew il-Premju Nobel 2015 fil-Kimika għar-riċerka tagħhom dwar il-prinċipji molekulari sottostanti l-proċeduri tat-tiswija tad-DNA.

Iċ-ċelloli jistgħu jagħrfuĦsara fid-DNAminħabba li tbiddel l-organizzazzjoni spazjali tal-helix doppja. Hekk kif tinstab il-ħsara, molekuli speċifiċi ta 'tiswija tad-DNA jingħaqdu magħha jew iż-żona ta' madwarha, u jippermettu li molekuli oħra jingħaqdu u jiffurmaw kumplessi li jippermettu li sseħħ it-tiswija attwali. It-tiswija tad-DNA tinvolvi bosta proċessi standard kif ġej (Figura 1).

4.1 Treġġigħ lura dirett

Il-ħsara fid-DNA tista’ tissewwa miċ-ċelloli bl-użu ta’ treġġigħ lura kimiċi. Dan il-metodu ta 'treġġigħ lura dirett ma jinvolvix waqfa fis-sinsla tal-fosfodiesteru u huwa speċifiku għat-tip ta' ħsara fid-DNA. Għalkemm m'hemmx bżonn ta 'mudell għal din it-tiswija, it-tip ta' ħsara li hija ffissata tista 'sseħħ biss f'waħda mill-erba' bażijiet. Fil-batterji, fungi, u l-biċċa l-kbira tal-annimali, il-proċess ta 'riattivazzjoni tad-dawl kkatalizzat mill-enzima tal-fotoliżi jreġġa' lura din il-ħsara. Fiċ-ċelluli tal-bniedem, l-esċiżjoni tan-nukleotidi tirranġa l-ħsara kkawżata mir-raġġi ultravjola. Il-formazzjoni tad-dimer tal-pyrimidine taħt irradjazzjoni UV tirriżulta f'rabtiet kovalenti anormali ffurmati bejn bażijiet ta 'pirimidina maġenb (Lucas-Lledo u Lynch, 2009). Il-methylguanine methyltransferase tal-proteina tista 'tneħħi direttament tip ieħor ta' ħsara, il-metilazzjoni bbażata fuq guanine (MGMT). It-tielet tip ta 'ħsara fid-DNA li ċ-ċelloli jistgħu jsewwu hija l-metilazzjoni speċifika taċ-ċitosina u l-adenina tan-nukleotide.

4.2 Ħsara f'linja waħda

Il-linja l-oħra ta 'helix doppja tista' tiġi utilizzata bħala mudell biex tidderieġi t-tiswija tal-fergħa bil-ħsara meta waħda biss miż-żewġ fergħat tkun difettuża. Biex tissewwa l-ħsara lil waħda miż-żewġ molekuli pari tad-DNA, diversi metodi ta 'tiswija ta' qtugħ ineħħu n-nukleotide bil-ħsara u tibdilha b'nukleotide mhux bil-ħsara li hija komplementari għall-linja tad-DNA mhux bil-ħsara.

4.3 Tiswija ta' qtugħ bażi (BER)

L-aktar ta 'spiss, il-ħsara fuq bażi waħda jew nukleotide tiġi ffissata billi titħassar il-bażi jew nukleotide li toffendi u tibdilha bil-bażi jew nukleotide xierqa. Waqt it-tiswija tal-qtugħ tal-bażi, enzima glycosylase telimina l-bażi bil-ħsara mid-DNA billi taqsam ir-rabta bejn il-bażi u d-deoxyribose. Dawn l-enzimi jipproduċu sit apuriniku jew apyrimidinic billi jneħħu bażi waħda (sit AP). Fil-post AP, l-endonukleażi AP jaqtgħu s-sinsla miksura tad-DNA. Wara li tuża l-attività ta '5'sa 3'exonuclease tagħha biex tneħħi ż-żona bil-ħsara, il-linja komplementari sservi bħala mudell għad-DNA polimerażi peress li tisintetizza b'mod korrett il-linja l-ġdida. L-enzima DNA ligase imbagħad tagħlaq il-vojt (Zhao et al., 2021). Studju tal-2015 sab li l-grad ta' fibrożi tal-kliewikien konness b'mod pożittiv ma' espressjoni ogħla ta' MUTYH, enzima ta' tiswija tad-DNA li tibda BER billi tidentifika u tħassar 8-Oxoguanine (8- oxo) u l-adenina mqabbla tagħha (Lu et al., 2015).

4.4 Tiswija tal-qtugħ tan-nukleotidi (NER)

NER huwa tipikament utilizzat biex jiffissa ħsara goffa li tgħawweġ l-helix mibdija mid-dawl UV, bħal dimerizzazzjoni tal-pirimidina. Kważi ċ-ċelloli ewkarjotiċi u prokarjotiċi kollha jużaw NER, proċess ta' tiswija kkonservat b'mod evoluttiv ħafna. Proteini UV fil-prokarjoti jimmedjaw NER. Ħafna proteini addizzjonali huma involuti fl-ewkarjoti. Id-DNA polymerase tuża l-linja komplementari bħala mudell biex toħloq sew il-linja l-ġdida (Reardon u Sancar, 2006).

Skont studju li qabbel ir-reazzjonijiet tal-istress ta’tubulari tal-kliewi tal-firien(NRK{0}}E) u ċelluli glomerulari (RGE) wara l-espożizzjoni għal cisplatin, RGE wettaq l-aħjar fit-tiswija tal-crosslinks intrastrand Pt- (GpG), kif muri mill-espressjoni għolja tal-mRNA tal-fatturi NER (Kruger et al., 2015).

4.5 Tiswija mhux taqbila (MMR)

Kważi ċ-ċelloli kollha jinkludu mekkaniżmi ta 'tiswija ta' nuqqas ta 'tqabbil biex jiffissaw ħsarat li ma jinqabdux mill-qari tal-provi. Mill-inqas żewġ proteini jiffurmaw dawn is-sistemi. L-ewwel jirrikonoxxi n-nuqqas ta 'tqabbil, u t-tieni jitlob endonukleażi biex tkisser il-linja tad-DNA li għadha kif ġiet manifatturata maġenb iż-żona li tkun ġiet imħassra. Wara dan, exonuclease tneħħi ż-żona bil-ħsara, segwita minn resintesi tad-DNA polimerażi u siġillar tal-nick DNA ligase.

4.6 Pawżi double-strand

L-aktar forma serja u fatali ta' ħsara liċ-ċelloli tad-DNA hija d-DNA DSBs. Il-proteini histone jistgħu jipproteġu fergħa waħda ta 'DNA bil-ħsara minn ħsara addizzjonali u attakk kimiku. It-tarf tad-DNA huwa espost bħala riżultat tad-DNA DSBs. Is-sistema DDR intraċellulari ssir attiva jekk dan ix-xenarju jippersisti mingħajr trattament fil-pront. Wieħed mill-effetti huwa li twaqqaf it-tkabbir taċ-ċelluli u d-diviżjoni jew li tibda l-apoptożi, li tinduċi l-mewt eventwali taċ-ċellula. Fortunatament, iċ-ċelloli evolvew diversi difiżi kontra l-waqfiet tad-DNA DSBs mill-istadju ewkarjotiku (Liang et al., 2005).

4.7 Rikombinazzjoni omologa (HR)

Iċ-ċellula tista' taċċessa u tidduplika informazzjoni intatta dwar is-sekwenza tad-DNA fi trans permezz ta' rikombinazzjoni omologa, li hija partikolarment utli għat-tiswija tal-ħsara fid-DNA li taffettwa ż-żewġ linji tal-helix doppja. Juża l-karatteristika korrispondenti tal-kromożomi fiċ-ċelloli. Jekk waħda mid-DNA doppja fuq kromożoma tinkiser, is-sekwenzi tad-DNA korrispondenti l-oħra fuq kromożoma jistgħu jservu bħala mudell fiss biex jirrispondu qabel ma tinkiser is-sekwenza, u huwa għalhekk li taħt ċerti ċirkostanzi rikombinazzjoni omologa hija magħrufa wkoll bħala konverżjoni tal-ġeni. Il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli hija kruċjali għall-proċess ta 'tiswija HR ta' rikombinazzjoni omologa. Il-kromożomi omoloġi huma l-uniku mudell li HR jista' juża fil-fażi G1 meta jkun hemm 2n settijiet kromożomi. In-numru ta 'pari kromosomali jirdoppja għal 4n bl-inserzjoni ta' kromatid oħt fil-fażi S/G2, li jagħti lill-mekkaniżmu HR mudelli ta 'tiswija żejda minn fejn jagħżlu. Huwa aċċettat b'mod wiesa 'li l-operazzjonijiet ta' manutenzjoni tal-HR huma aktar attivi matul il-perjodu S/G2.

4.8 Tgħaqqid tat-tarf mhux omologu (NHEJ)

L-iktar differenza sinifikanti bejn NHEJ u HR hija li l-proteini tat-tiswija fl-NHEJ jistgħu jġibu direttament it-truf miksura eqreb lejn xulxin mingħajr l-għajnuna ta 'xi mudell, u mbagħad jerġgħu jingħaqdu mat-truf miksura bl-għajnuna ta' DNA ligase. Il-mekkaniżmu ta 'NHEJ huwa kemm sempliċi kif ukoll indipendenti mit-templating. F'organiżmi b'korpi tal-ġeni aktar kumplessi u aktar DNA junk, NHEJ huwa aktar attiv minn HR. Madankollu, f'organiżmi b'korpi tal-ġeni aktar sempliċi, speċjalment organiżmi b'ċellula waħda, NHEJ huwa aktar probabbli li jikser l-integrità tas-sekwenza oriġinali.

Waqfiet ta' linji doppji u konnessjonijiet inkroċjati tad-DNA jistgħu jirriżultaw f'ħsara permanenti fid-DNA meta l-mekkaniżmi ta' tiswija tipiċi jaqgħu fil-qosor u l-mewt ċellulari ma sseħħx. It-tip ta’ ċellula, l-età taċ-ċellula, u l-ambjent extraċellulari huma biss ftit mill-varjabbli li jaffettwaw kemm tissewwa d-DNA malajr. Għal ċellula li għandha ħsara konsiderevoli fid-DNA jew li m'għadhiex kapaċi ssewwa l-ħsara fid-DNA b'mod korrett, wieħed minn tliet xenarji huwa possibbli: Senescence, stat irriversibbli ta' rqad, apoptożi, jew mewt taċ-ċelluli programmata, u proliferazzjoni taċ-ċelluli mhux ikkontrollata, li tista' tirriżulta fi it-tkabbir ta 'tumur malinn. Dawn huma tliet konsegwenzi komuni tas-senescence. Biex tinżamm l-integrità tal-ġenoma tiegħu u, b'estensjoni, il-funzjonament normali tal-organiżmu, l-abbiltà taċ-ċellula li ssewwa d-DNA bil-ħsara hija essenzjali. Ħafna ġeni li l-ewwel kienu maħsuba li jaffettwaw il-ħajja minn dak iż-żmien instabu li għandhom sehem fit-tiswija u d-difiża tal-ħsara fid-DNA.

5 DDR fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi

Xi wħud mill-proċessi diskussi hawn fuq jistgħu jiffunzjonaw waħedhom biex isewwi leżjonijiet sempliċi. Ir-rispons għall-ħsara tad-DNA, madankollu, jikkontrolla t-tiswija ta 'leżjonijiet aktar ikkumplikati li jeħtieġu bosta passi tal-ipproċessar tad-DNA. Id-DDR jista' jkun kruċjali għal restawr b'suċċess tal-leżjonijiet li huma l-aktar diffiċli biex jiġu kkurati. Meta tipi differenti ta 'leżjonijiet tad-DNA jattivaw proteini ta' rispons għall-ħsara fid-DNA, tibda t-tiswija tad-DNA. Billi phosphoryating proteini tat-tiswija biex ibiddlu l-attivitajiet tagħhom, billi tibda katina kumplessa ta 'modifiki għall-istruttura tal-kromatina lokali qrib is-sit tal-ħsara, u billi tbiddel l-ambjent ċellulari ġeneralment biex jagħmilha aktar li twassal għat-tiswija, dawn kinases itejbu l-effettività tat-tiswija tad-DNA (Sirbu u Cortez, 2013). Il-mogħdijiet tas-sinjalar li dawn il-proteini mbagħad jattivaw jinkludu dawk għat-tiswija tad-DNA, l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, l-apoptożi u s-senescence. Fil-kuntest tal-kromatin qrib is-sit tal-ħsara, iseħħu mekkaniżmi ta 'tiswija kumplessi. Il-kanċer jirriżultaw minn disregolazzjoni tar-rispons u t-tiswija tal-ħsara fid-DNA, u bosta minn dawn il-proteini joffru miri terapewtiċi potenzjali (Figura 1).

Il-phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases (PIKK) jissorveljaw il-kaskati ta' sinjalar DDR kinase, ataxia telangiectasia mutated (ATM), protein kinase dipendenti mid-DNA (DNA-PKcs), u ATM u Rad3-relatati ( ATR) huma inklużi. ATR jirreaġixxi għal varjetà ta 'leżjonijiet tad-DNA, inklużi dawk relatati mar-replikazzjoni tad-DNA, filwaqt li DNA-PKcs u ATM huma fil-biċċa l-kbira involuti fit-tiswija tad-DSB (Cimprich u Cortez, 2008). Minħabba l-adattabilità tiegħu, ATR huwa kruċjali għas-sopravivenza taċ-ċelluli li jirriproduċu kemm fil-ġrieden kif ukoll fil-bnedmin (Brown u Baltimore, 2000; de Klein et al., 2000; Cortez et al., 2001).

Tliet livelli ta 'tiswija tad-DNA huma regolati minn DDR kinases. L-ewwel, huma jikkontrollaw direttament l-attività tal-enzimi tat-tiswija tad-DNA permezz ta 'bidliet ta' wara t-traduzzjoni. Meta leżjonijiet ikkumplikati jissewwew u meta l-frieket tar-replikazzjoni jitwaqqfu, dawn l-alterazzjonijiet jidhru li huma speċjalment kruċjali. It-tieni, DDR kinases jimmodifikaw il-kromatin madwar il-ħsara fid-DNA biex joħolqu ambjent li jwassal għat-tiswija. Barra minn hekk, dan ir-rispons tal-kromatin iservi bħala scaffold biex jiġbdu komponenti DDR oħra li jikkontrollaw is-sinjalar u t-tiswija. Fl-aħħarnett, DDR kinases jaħdmu fuq in-nukleu jew possibilment iċ-ċellula kollha, u joħolqu milieu bijoloġiku favorevoli għat-tiswija. Dan ir-rispons ġenerali jinvolvi alterazzjonijiet fit-traskrizzjoni, iċ-ċiklu taċ-ċelluli, il-mobilità kromosomali, u l-livelli deoxynucleotide (dNTP). Meta l-ħsara tkun persistenti, il-kontroll ta’ dawn il-mekkaniżmi jista’ jkun partikolarment kruċjali għat-tiswija (Sirbu u Cortez, 2013).

DDR kien is-suġġett ta 'aktar riċerka dan l-aħħar, inklużi studji dwar il-funzjoni tiegħu fiċ-ċelloli epiteljali tubulari renali. Il-fattur ta 'komunikazzjoni ċellulari 2 (CCN2, magħruf ukoll bħala CTGF) huwa fattur sinifikanti fl-iżvilupp ta' CKD u nstab li jaggrava l-ħsara fid-DNA u s-sekwenza ta 'senescence-fibrosis DDR-ċellulari li tirriżulta wara IRI renali. Billi tnaqqas il-ħsara tad-DNA kkawżata minn stress ossidattiv u d-DDR li jirriżulta, l-inibizzjoni tas-CCN2 tista 'tnaqqas ir-riskju ta' AKI (Valentijn et al., 2021). Skont M. Uehara et al., l-inibizzjoni tal-ATM taggrava l-ħsara tubulari permezz ta' sinjalazzjoni pro-apoptotika dipendenti fuq p53-upregulating u ma ssaħħaħx it-tiswija tad-DNA wara ħsara fid-DNA indotta minn cisplatin. Meta l-inibituri tal-ATM isiru disponibbli fil-prattika klinika fil-futur, il-ħsara renali akuta trid tiġi mmonitorjata mill-qrib (Uehara et al., 2020). Wara ħsara taċ-ċelluli epiteljali tal-kliewi, Kishi et al. juru li t-tiswija tad-DNA—aktar milli l-proliferazzjoni taċ-ċelluli—għandha rwol ewlieni fl-irkupru u l-ħajja billi tnaqqas l-apoptożi, l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli G2/M, u l-fibrożi sussegwenti (Molitoris, 2019). Billi jimblokka r-rispons għall-ħsara tad-DNA, p53, MAP kinases, u mogħdijiet ta 'stress ossidattiv/nitrosattiv, JQ1 li huwa wieħed mill-inibituri BET l-aktar ikkaratterizzati b'ispeċifiċità għolja kontra proteini BET jista' jipproteġi kontra l-effetti nefrotossiċi ta 'cisplatin, skond Sun et al. (2018).

Skont studju differenti, il-lovastatin jimblokka b'mod effettiv il-mogħdijiet tas-sinjali pro-apoptotiċi tad-DDR ta 'ċelluli epiteljali tubulari midruba kkawżati minn cisplatin (Krüger et al., 2016).

Pass essenzjali fir-religazzjoni diretta tad-DSB minn NHEJ hija l-awtofosforilazzjoni tad-DNA-PKcs. Is-sottostrati involuti fit-tiswija tad-DNA, is-sinjalar tal-punt ta 'kontroll, u d-deċiżjonijiet dwar id-destin taċ-ċelluli inklużi l-apoptożi u s-senescence huma t-tnejn distinti u kondiviżi minn ATM u ATR. PLK3 (polo-like kinase 3) huwa implikat fil-ħsara tad-DNA kkaġunata mill-istress ossidattiv u l-apoptosi TEC f'korriment I/R tal-kliewi, u s-soppressjoni PLK3 tnaqqas il-mewt tat-TEC wara korriment I/R billi tostakola l-medjazzjoni tal-ATM/P53- DDR, skond riċerka dwar il-funzjoni ta 'l-enzima fil-ħsara renali I/R (Deng et al., 2022). Studju ieħor sab li t-tnaqqis tal-espressjoni tal-ġene ATM fiċ-ċelloli HK2 naqqas l-ammont ta 'infjammazzjoni u awtofaġija indotta minn LPS f'AKI indotta minn sepsis in vitro. Din id-dejta tissuġġerixxi li l-mogħdija ATM tista 'tintuża minn LPS biex tikkawża awtofaġija fiċ-ċelloli HK2, li tagħti spinta lill-produzzjoni ta' markaturi infjammatorji (Zheng et al., 2019). L-iżvilupp ta 'AKI jista' jiġi influwenzat minn DNA-PKcs ċitoplasmiċi u Fis1 fosforilati (Wang et al., 2022). Għal dawn l-aħħar snin, it-tim tagħna kien qed jirriċerka l-funzjoni u l-mekkaniżmu tal-mard kroniku tal-kliewi.

6 ħsara fid-DNA u tixjiħ

Is-senescence hija proċess bijoloġiku kruċjali li jgħin biex jappoġġja l-iżvilupp tal-embrijuni, jevita t-tkabbir ta 'tumuri, u jimminimizza l-ħsara fit-tessuti. Iċ-ċelloli senescent, madankollu, għandhom rwol fil-ħolqien ta 'mard relatat ma' l-età hekk kif jakkumulaw f'organi mat-tixjiħ (Shmulevich u Krizhanovsky, 2021). It-tixjiħ huwa kkawżat minn varjetà ta 'varjabbli, inkluż l-akkumulazzjoni dipendenti fuq il-ħin ta' ħsara makromolekulari, li tinkludi ħsara fid-DNA u tiswija mhux kompluta tad-DNA (Yousefzadeh et al., 2021). Biex taħrab milli tirreplika l-ġenoma bil-ħsara, ħsara sostnuta fid-DNA (stress ġenotossiku) tqajjem kaskata ta 'sinjali li jikkawżaw apoptożi jew senescence. Fl-istess ħin, dawn il-proċessi jinkoraġġixxu s-senescence ċellulari (Babbar et al., 2020; Yousefzadeh et al., 2021). Korp dejjem jikber ta 'dejta jindika l-infjammazzjoni bħala effett sekondarju sinifikanti ieħor ta' ħsara lid-DNA. Wieħed mis-sinjali tat-tixjiħ u l-kawża primarja ta 'ħafna mard relatat mal-età huwa l-infjammazzjoni (Zhao et al., 2023). L-akkumulazzjoni ta 'ħsara fid-DNA relatata ma' l-età, l-attivazzjoni ta 'transposons, senescence ċellulari, u akkumulazzjoni ta' R-loops persistenti huma maħsuba li huma l-kawżi ta 'dawn il-kaskati ta' sinjalazzjoni, li huma attivati ​​billi jingaġġaw l-assi cGAS-STING jew jattivaw NF-kappaB permezz ATM. Sadanittant, iċ-ċaqliq tal-komponenti eterokromatin medjat minn modifiki epiġenetiċi ġġenerati minn ħsara lid-DNA jista 'jirriżulta f'infjammazzjoni u tixjiħ (Zhao et al., 2023). L-AKI u l-mogħdija tal-attivazzjoni tat-tixjiħ huma marbuta mill-qrib. Iċ-ċelloli tubulari jsofru ħsara bħala riżultat ta 'tossiċità fil-kliewi jew korriment ta' iskemija-riperfużjoni, li hija primarjament espressa bħala ħsara fil-membrana taċ-ċelluli, ħsara fiċ-ċitoskeletru, u degradazzjoni tad-DNA. Dawn il-ħsarat eventwalment jikkawżaw nekrożi taċ-ċelluli tubulari, apoptożi u mortalità (Andrade et al., 2018). Proċessi relatati mal-età bħal fibrożi interstizjali, atrofija tat-tubuli renali, u kapillari skarsi jagħmluha diffiċli għall-kliewi biex jirkupraw minn ħsara strutturali u funzjonali, li tqajjem il-possibbiltà li AKI u l-iżvilupp ta 'mard kroniku tal-kliewi huma relatati mill-qrib (Andrade et al. , 2018; Kim et al., 2021). Studji f'dawn l-aħħar snin ikkonċentraw ukoll fuq il-konnessjoni bejn mard renali kroniku bħan-nefropatija dijabetika u t-tixjiħ taċ-ċelluli. In-nefropatija dijabetika hija kkawżata u żviluppata minn ħsara fid-DNA, bidla epiġenetika, u malfunzjoni mitokondrijali (Xiong and Zhou, 2019).

7 Differenzi bejn is-sessi fil-ħsara u t-tiswija tad-DNA

Studji epidemjoloġiċi kliniċi wrew li filwaqt liCKDhija aktar komuni fin-nisa milli fl-irġiel, il-mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, inkluż id-dijalisi u t-trapjant tal-kliewi, huwa aktar komuni fl-irġiel (Carrero et al., 2018). Hemm evidenza dejjem tikber li l-mod kif kull sess jirrispondi għal ħsara fil-kliewi jvarja b'mod sinifikanti. It-tolleranza għal indeboliment relatat mal-iskemija renali tvarja skont is-sess. Għalkemm riċerka reċenti tissuġġerixxi li l-ormoni maskili għandhom ukoll rwol sinifikanti f'dawn id-differenzi, ilu maħsub li l-effetti protettivi tal-estroġenu jammontaw għal differenzi bejn is-sess fis-suxxettibilità tal-mard. L-ormoni tas-sess u s-sess jidhru li għandhom impatt fuq fatturi vaskulari bħal endothelin, nitric oxide, u angiotensin II (Metcalfe u Meldrum, 2006). Barra minn hekk, medjaturi infjammatorji b'espressjoni u attività differenti bbażati fuq is-sess u l-preżenza ta 'sterojdi tas-sess kienu jinkludu TGF- 1, TNF-, u p38 protein kinase attivat mill-mitoġenu. Studji wrew li t-tossiċità renali ta 'cisplatin tvarja b'mod sinifikanti skont is-sess (Pezeshki et al., 2017; Valdivielso et al., 2019). Ir-riċerka proteomika dwar it-tfixkil tal-metaboliżmu tad-dihydrotestosterone fiċ-ċelloli epiteljali tat-tubuli prossimali primarji umani tqajjem il-possibbiltà li l-metaboliżmu tal-enerġija tubulari mibdul jista 'jkun konness mal-effetti ta' ħsara tal-androġeni fuq il-kliewi (Valdivielso et al., 2019).

Hemm ukoll differenzi bejn is-sessi fil-ħsara u t-tiswija tad-DNA speċjalment DSB, skond korp dejjem jikber ta 'studji. Wieħed mill-istudji wera li ċ-ċans li tiżviluppa l-marda ta 'Alzheimer (AD) tista' tkun influwenzata mill-preżenza ta 'aktar markaturi DSB fl-ippokampus ta' ġrieden E4 femminili (Boutros et al., 2023). Irġiel u nisa jesperjenzaw bidliet differenti relatati mal-età fit-tiswija tad-DSB, skont riċerka li eżaminat it-tiswija tad-DSB fiċ-ċirkolazzjoni tal-limfoċiti tad-demm periferali (PBL) f'donaturi irġiel u nisa ta 'etajiet varji (Rall-Scharpf et al., 2021). Skont riċerka waħda, it-testijiet tat-tank il-ġodda kellhom impatt akbar fuq zebrafish femminili, li wrew lokomozzjoni u mġiba esploratorja ristretta, naqsu l-attività tal-enzimi mitokondrijali, żieda fil-ħsara fid-DNA, u mewt taċ-ċelluli wara ħsara ta 'ipoksja (Das et al., 2019). L-effett tal-amina aromatika 2-acetylaminofluorene (AAF) fuq l-induzzjoni tal-karċinoma epatoċellulari fil-firien irġiel kien aktar evidenti milli fil-firien nisa, u wera li l-adduct tad-DNA AAF fil-firien irġiel kien bejn wieħed u ieħor id-doppju ta' dak fil-firien nisa, u l-livell ta 'tiswija tad-DNA fil-firien maskili kkultivati ​​b'dożaġġ AAF kien madwar tliet darbiet akbar minn dak fil-firien nisa (Williams et al., 2016).

Il-kwistjoni dwar jekk l-amplifikazzjoni tad-DNA, it-tiswija tad-DNA, u d-DDR humiex relatati mas-sess fil-mard tal-kliewi ftit li xejn irċeviet attenzjoni fi studji u artikoli sa dan il-punt. Huwa ta 'benefiċċju għall-kliniċisti u r-riċerkaturi li jkollhom fehim aktar profond tar-rwol speċifiku tal-ħsara tad-DNA fil-mard tal-kliewi peress li jista' jipprovdi direzzjoni ta 'trattament aktar preċiża għall-prevenzjoni ta' mard tal-kliewi u korriment fil-kliewi fil-futur. Dan se jgħin biex itejjeb il-fehim tas-sess u d-differenzi speċifiċi għas-sess fl-etjoloġija, il-mekkaniżmu u l-epidemjoloġija tal-mard tal-kliewi, kif ukoll biex jgħaqqdu l-fatturi relatati mal-ħsara fid-DNA u s-sess.

8 L-interventi kienu mmirati lejn il-ħsara tad-DNA f'mard tal-kliewi

Kif diskuss qabel, il-ħsara fid-DNA hija okkorrenza komuni f'varjetà ta 'mard renali. Bosta studji ffukaw fuq il-ħsara tad-DNA f'disturbi tal-kliewi, inklużi trattamenti li jimmiraw speċifikament għall-ħsara tad-DNA. Skont studju wieħed, id-defiċjenza ta' miR-155 tnaqqas b'mod drammatiku l-patoloġija u l-mortalità fl-AKI indotta minn cisplatin billi tipprevjeni ħsara fid-DNA (Yin et al., 2022). Studju ieħor wera li meta mqabbla ma 'ċelloli staminali mesenkimali kkultivati ​​f'normoxia, ċelloli staminali mesenkimali iposiċi (HMSCs) wrew impatt anti-ossidattiv superjuri fil-kliewi tal-firien bil-ħsara I/R permezz tat-tnaqqis tal-ħsara fid-DNA (Tseng et al., 2021). Studju dwar il-prevenzjoni tal-fibrożi kronika żvela li NMN jista 'jnaqqas drastikament il-ħsara tad-DNA, is-senescence, u l-infjammazzjoni fiċ-ċelloli tubulari. Bħala riżultat, l-għoti ta 'NMN jista' jkun mod effettiv biex twaqqaf jew tfejjaq il-fibrożi renali wara AKI (Jia et al., 2021). Barra minn hekk, MA Mohammed et al. wrew li l-vitamina D tipproteġi kontra l-istress ossidattiv u l-ħsara tad-DNA biex titnaqqas il-ħsara renali akuta kkawżata minn gentamicin (Mohammed et al., 2019). Għalhekk, approċċi ffukati għall-ħsara tad-DNA jistgħu jkunu metodi effettivi għall-protezzjoni tal-kliewi f'mard tal-kliewi.

9 Perspettiva

Il-ħsara fid-DNA tbiddel l-istruttura tal-materjali ġenetiċi, li jagħmilha impossibbli li l-mekkaniżmu ta 'replikazzjoni jaħdem sew. Bi tweġiba għall-preżenza ta 'leżjonijiet tad-DNA, iċ-ċelluli jistgħu jew jissewwew jew jiġu eliminati billi tiskatta l-mewt taċ-ċelluli wara li t-tiswija tad-DNA tfalli. Meta d-DNA ssir bil-ħsara, il-proteini tat-tiswija tad-DNA huma spiss attivati ​​jew indotti. Madankollu, jekk il-livell ta 'ħsara fid-DNA huwa sever wisq biex jissewwa, l-organiżmu akkwista l-għażla ulterjuri li jibda programm ta' apoptożi li jista 'jwaqqaf ċelluli bil-ħsara eċċessiva milli jimmutaw u jiżviluppaw f'kanċer. In-netwerk ikkumplikat tat-trasduzzjoni tas-sinjali magħruf bħala DDR jiskopri meta d-DNA tkun bil-ħsara u jibda r-rispons ċellulari għall-ħsara. Filwaqt li ħafna mill-ħsara tad-DNA tista 'tissewwa, funzjoni ta' tiswija bħal din mhix 100% ta 'suċċess il-ħin kollu. Peress li l-ħsara fid-DNA ġiet implikata f'avarjetà ta 'korrimenti fil-kliewi, l-iskoperta bikrija u sensittiva tagħha fil-mard tal-kliewi permezz ta 'assaġġi speċifiċi tista' ssir mira ġdida għal dijanjosi bikrija jew pronjosi tal-marda. Barra minn hekk, l-immirar tal-ħsara tad-DNA u r-rispons għall-ħsara tad-DNA jista 'jkun teknika ta' protezzjoni tal-kliewi ta 'suċċess fit-trattament tal-AKI.

Referenzi

Al Zouabi, L., u Bardin, AJ (2020). Ħsara fid-DNA taċ-ċelluli staminali u mutazzjoni tal-ġenoma fil-kuntest tat-tixjiħ u l-bidu tal-kanċer. Cold Spring Harb. Perspettiva. Biol. 12, a036210. doi:10.1101/cshperspect.a036210 Andrade, L., Rodrigues, CE, Gomes, SA, u Noronha, IL (2018). Korriment akut tal-kliewi bħala kundizzjoni tas-senescence renali. Ċellula Transpl. 27, 739–753. doi:10.1177/ 0963689717743512 Angus, DC, u van der Poll, T. (2013). Sepsis severa u xokk settiku. N. Engl. J. Med. 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 Aykanat, B., Demircigil, GC, Fidan, K., Buyan, N., Gulleroglu, K., Baskin, E., et al. (2011). Ħsara bażali u ħsara ossidattiva fid-DNA fi tfal b'mard kroniku tal-kliewi mkejla bl-użu tal-assaġġ comet. Mutat. Res. 725, 22–28. doi:10.1016/j. mrgentox.2011.07.005 Babbar, M., Basu, S., Yang, B., Croteau, DL, u Bohr, VA (2020). Il-mitofaġija u s-sinjalar tal-ħsara fid-DNA fit-tixjiħ tal-bniedem. Mech. Tixjiħ Dev. 186, 111207. doi:10.1016/j. mad.2020.111207 Basu, A., u Krishnamurthy, S. (2010). Risposti ċellulari għal ħsara fid-DNA indotta minn Cisplatin. J. nucleic acids 2010, 201367. doi:10.4061/2010/201367 Borghini, A

., Cervelli, T., Galli, A., and Andreassi, MG (2013). Modifiki tad-DNA fl-aterosklerożi: Mill-passat għall-futur. Aterosklerożi 230, 202-209. doi:10. 1016/j.atherosclerosis.2013.07.038 Boutros, SW, Zimmerman, B., Nagy, SC, Unni, VK, u Raber, J. (2023). L-età, is-sess u l-isoforma ta 'apolipoprotein E jibdlu t-tagħlim tal-biża' kuntestwali, l-attivazzjoni newronali u l-ħsara tad-DNA tal-linja bażi fl-ippokampus. Mol. Psikjatrija. doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 Brown, EJ, u Baltimore, D. (2000). It-tfixkil tal-ATR iwassal għal frammentazzjoni tal-kromożomi u letalità tal-embrijuni bikrija. Ġeni Dev. 14, 397–402. doi:10.1101/ gad.14.4.397 Cadet, J., Loft, S., Olinski, R., Evans, MD, Bialkowski, K., Richard Wagner, J., et al. (2012). Ossidanti bijoloġikament rilevanti u terminoloġija, klassifikazzjoni u nomenklatura ta' ħsara ġenerata b'mod ossidattiv għan-nukleobases u 2-deoxyribose fl-aċidi nuklejċi. Free Radic. Res. 46, 367–381. doi:10.3109/10715762.2012.659248

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ŻUR IL-ĦANUT TAGĦNA BIEX JIKSBU ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIĊI NATURALI GĦALL-INFEZZJONI TAL-KLIEI