Rwol tar-Riċetturi tar-Rikonoxximent tal-Disinn U l-Mikrobijota f'Disturbi Newroloġiċi Parti 2

Riċetturi li jixbħu n-nollijiet

TLRs huma familja espressa ħafna ta 'PRRs transmembrana responsabbli għall-bidu tat-trasduzzjoni tas-sinjal downstream b'reazzjoni għal PAMPs u ħsara fit-tessuti.

Transmembrana tirreferi għal klassi ta 'proteini fuq il-membrana taċ-ċellula li jistgħu jittrasmettu sinjali minn barra ċ-ċellula għal ġewwa ċ-ċellula. Il-memorja hija kapaċità konjittiva unika għall-bnedmin. Jippermettilna naħżnu u nipproċessaw l-informazzjoni wara li nirċievuha sabiex inkunu nistgħu naddattaw aħjar għall-ambjent.

Għalkemm għadna ma fhimniex bis-sħiħ ir-relazzjoni eżatta bejn it-transmembrane u l-memorja, aktar u aktar studji wrew li jista 'jkun hemm ċerta konnessjoni bejn il-proteini transmembrane u l-memorja.

Il-proteini transmembrane huma mqassma b'mod wiesa 'fil-moħħ, u jistgħu jipparteċipaw f'ħafna proċessi bijoloġiċi relatati mal-memorja. Pereżempju, jistgħu jaffettwaw direttament jew indirettament l-effiċjenza tat-trażmissjoni tas-sinapsi, u b'hekk jaffettwaw il-formazzjoni tal-memorja. Barra minn hekk, jistgħu wkoll jirregolaw it-tkabbir u s-sopravivenza taċ-ċelloli tan-nervituri matul l-iżvilupp newrali, u b'hekk jaffettwaw l-iżvilupp tal-memorja.

Barra minn hekk, xi studji sabu wkoll li l-proteini transmembrane jistgħu jaffettwaw l-istat funzjonali tan-newroni u r-rispons tagħhom għal stimuli esterni, u b'hekk jaffettwaw il-kapaċità tagħna li nipproċessaw l-informazzjoni. B'dan il-mod, il-proteini transmembrane saru molekuli importanti għar-regolazzjoni tal-memorja.

Naturalment, ma nistgħux sempliċement naħsbu li l-proteini transmembrane huma kollha dwar il-memorja. Il-memorja tal-bniedem hija affettwata minn ħafna fatturi, bħal fatturi ambjentali, esperjenza personali, fatturi ġenetiċi, eċċ. Madankollu, fi kwalunkwe każ, il-proteini transmembrane huma wieħed mill-fatturi importanti fir-regolamentazzjoni tal-memorja.

Fil-qosor, għalkemm għadna ma fhimniex bis-sħiħ ir-relazzjoni eżatta bejn il-proteini transmembrane u l-memorja, hemm evidenza dejjem tikber li jista 'jkun hemm ċerta konnessjoni bejniethom. Għalhekk, fir-riċerka futura, nistgħu niffukaw fuq ir-relazzjoni bejn il-proteini transmembrane u l-memorja biex nesploraw aktar il-misteru tal-memorja umana. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche deserticola jista' jtejjeb b'mod sinifikanti l-memorja minħabba li Cistanche deserticola jista 'wkoll jirregola l-bilanċ ta' newrotrasmettituri, bħal żieda fil-livelli ta 'acetylcholine u fatturi ta' tkabbir, li huma importanti ħafna għall-memorja u t-tagħlim. Barra minn hekk, Cistanche deserticola tista 'wkoll ittejjeb il-fluss tad-demm u tippromwovi l-kunsinna ta' ossiġnu, li tista 'tiżgura li l-moħħ jikseb biżżejjed nutrizzjoni u enerġija, u b'hekk itejjeb il-vitalità u r-reżistenza tal-moħħ.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Il-lokalizzazzjoni ta' kull TLR tippermetti klassifikazzjoni f'żewġ gruppi, dawk espressi fuq il-membrana tal-plażma (TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, TLR11) u dawk espressi fi ħdan iċ-ċitoplasma andorganelles (TLR3, TLR7, TLR8, TLR9) (Fig. 3).

Sal-lum, 11-il bniedem u 13-il ġurdien TLRshave ġew ikkaratterizzati (Akira & Takeda, 2004). L-attivazzjoni ta’ kull TLR, wara rikonoxximent speċifiku tal-PAMP, tikkawża bidla konformazzjonali fir-riċettur li tippermetti r-reklutaġġ tal-adattatur ta’ sinjalazzjoni downstream xieraq, min-naħa tiegħu jattiva fatturi ta’ traskrizzjoni speċifiċi, u risponsi immuni innati sussegwenti (Takeuchi & Akira, 2001).

Ġew identifikati erba' proteini adaptor, kull wieħed responsabbli għal rispons immuni speċifiku. Pereżempju, il-proteina tal-adapter universali MyD88 hija magħrufa li tinduċi attivazzjoni ta' NF-κB u proteina attivatur 1 (AP-1) li tiskatta l-espressjoni ta' ċitokini infjammatorji bħal fattur ta' nekrożi tal-tumur- (TNF).

Alternattivament, TLR3 u TLR4 jistgħu jagħmlu sinjal permezz ta' l-adapter li fih id-dominju tar-riċettur Toll/IL-1 ta' l-adapter li jinduċi interferon- (TRIF) biex jattiva interferon tat-tip I (IFN) (Fitzgerald et al. 2003).

Ir-regolamentazzjoni ta' dawn ir-risponsi hija kkontrollata sewwa permezz ta' modifiki ta' wara t-traduzzjoni bħal glycosylation (Weber et al. 2004; Sun et al. 2006; Abdulkhalek et al. 2011; Iavarone et al. 2011) u ubiquitination (Boone et al. 2004; Chuang & Ulevitch, 2004; Guedeset al.

It-tfixkil tal-attivazzjoni jew il-maturazzjoni tat-TLR jista' jwassal għal disregolazzjoni tar-rispons immuni (Barrat et al. 2005; Reynolds et al. 2010; Ziegler et al. 2011; SuarezFarinas et al. 2013; Cavalcante et al. 2018).

Minkejja l-espożizzjoni kontinwa għal ligandi TLR fil-lumen tal-imsaren, IECs jesprimu livelli baxxi ta 'TLRs. L-introduzzjoni ta 'batterji patoġeniċi tikkawża r-regolazzjoni ta' xi TLRs, jiġifieri TLR2, TLR4, TLR5, u TLR9 (Muzio et al. 2000;Gewirtz et al. 2001; Ewaschuk et al. 2007), filwaqt li oħrajn huma espressi b'mod differenzjat b'rispons għal batterji patoġeniċi.

It-TLRs għandhom rwol importanti fiż-żamma tal-interazzjonijiet tal-mikrobe ospitanti u l-immunità tal-mukuża fil-passaġġ GI.

Qed jitfaċċaw studji li jenfasizzaw konnessjoni ġdida bejn TLRs u mard newrodeġenerattiv, inklużi AD, PD u MS. Intweriet rabta bejn l-infjammazzjoni assoċjata mal-mikrobijota tal-musrana u l-amilojdożi tal-moħħ fl-AD, b'amilojdi batterjali kapaċi jibdew l-espressjoni ta 'ċitokini infjammatorji (Nishimori et al. 2012).

Fl-imħuħ AD, ġiet osservata tagħbija ta 'LPS batterjali ogħla (Zhan et al. 2016), u l-amministrazzjoni ta' LPS fil-ġrieden wasslet għal elevazzjoni fit-tul ta 'defiċits ta' amilojdi u konjittivi (Kahn et al. 2012). Studji ulterjuri osservaw żidiet fl-imħuħ tal-amyloid fil-ġrieden flimkien ma' alterazzjonijiet fil-mikrobijota tal-musrana (Kaji et al. 2010).

Is-sinjalar TLR4 dipendenti fuq LPS huwa mnaqqas fil-ġrieden AD, li jissuġġerixxi li TLR4 jista 'jkollu rwol fil-manifestazzjoni tal-marda (Go et al. 2016). F'pazjenti PD, proteina misfolded -synuclein jattiva l-mikroglia permezz ta 'TLR2, jattiva sinjalazzjoni MyD88-dependentNF-κB, imbagħad iżid l-espressjoni ta' TLRs. TLR4 għandu wkoll interazzjoni osservabbli ma' -synuclein u knockout ġenetiku ta' ġrieden protetti TLR4-minnnewrodeġenerazzjoni (Stefanova et al. 2011).

Żieda fil-permeabilità tal-musrana u t-traslokazzjoni batterjali li twassal għal attivazzjoni ta 'TLR4 fil-kortiċi pre-frontali ġew osservati fil-ġrieden b'imġieba depressiva (Martin-Hernandez et al. 2016). Fl-aħħarnett, l-espressjoni TLR2 hija regolata kemm f'pazjenti b'SM kif ukoll, fil-mudell tal-ġurdien, awtoimmuneencephalomyelitis sperimentali (EAE) (Fujiwara et al. 2018).

Filwaqt li l-mogħdijiet tas-sinjalar involuti mhumiex mifhuma tajjeb, il-ġrieden knock-out TLR2 jiżviluppaw EAE attenwat, li jissuġġerixxi rwol għal TLR2 (Fujiwara et al. 2018). Studji sabu li l-mikrobijota f'pazjenti SM hija direttament responsabbli għad-disregolazzjoni ta 'TLR2 u r-rwol sussegwenti tagħha fil-patoloġija (Wasko et al. 2020).

Meħuda flimkien, dawn l-istudji jindikaw l-importanza tas-sinjalar TLR fl-iżvilupp ta 'disturbi newroloġiċi multipli u jippreżentaw strateġiji terapewtiċi ġodda li bihom jittrattawhom. Il-fehim tagħna ta' disturbi newroloġiċi u l-importanza tal-mikrobijota tal-musrana fl-iżvilupp tagħhom qed jespandi kontinwament, b'miri ġodda għat-trattament. jiġu identifikati.

Il-PRRs b'mod partikolari jistgħu jagħmlu miri attraenti minħabba l-funzjoni tagħhom bħala l-ewwel linja ta' difiża kontra l-patoġeni u d-disregolazzjoni tagħhom f'ħafna patoloġiji tal-mard (Mullen et al.2015).

Immirar tas-sinjalar TLR2 b'żieda fit-tolleranza tat-TLR2 f'mudell tal-ġurdien ta 'remjelinizzazzjoni tas-CNS msaħħa b'mod sinifikanti (Wasko et al. 2019). Mutazzjoni ta 'telf ta' funzjoni fil-ġene TLR4 intweriet li trażżan l-attivazzjoni ta 'mikroglia u monoċiti minn peptidi amyloid ta' Alzheimer fi studji in vitro (Walter et al. 2007).

It-trattament tal-melatonin kien ta’ benefiċċju fl-attenwazzjoni tal-attivazzjoni tal-infjammasomi NLRP3 wara imġieba bħal depressivi indotti mill-LPS, parzjalment permezz ta’ attivazzjoni mnaqqsa tal-mikroglia (Arioz et al. 2019). Hemm bżonn ta’ aktar studji dwar il-mekkaniżmi li dawn il-PRRs jirregolaw biex jidentifikaw aktar miri fit-trattament u l-prevenzjoni ta’ ħafna. disturbi newrodeġenerattivi u newrodeġenerattivi.

PRRs f'mard ieħor

Kif ukoll ir-rwol tagħhom f'disturbi newroloġiċi, PRRs ġew implikati fl-iżvilupp ta 'disturbi oħra, inkluż mard awtoimmuni. Polimorfiżmi kemm ta 'Nod1 kif ukoll ta' Nod2 ġew assoċjati ma 'suxxettibilità akbar għal Guillain–Barresyndrome, disturb awtoimmuni li jattakka s-sistema nervuża periferali (Kharwar et al. 2016).

Barra minn hekk, ġiet innutata żieda fl-espressjoni ta 'Nod1 u Nod2 fil-patoġenesi tas-sindromu Vogt-Koyanagi-Harada, disturb awtoimmuni rari (Deng et al.2016). Barra minn hekk, polimorfiżmi fil-familja NLR iżidu r-riskju li jiżviluppaw IBD, bil-ġrieden defiċjenti Nod1 u Nod2 juru żieda fis-severità tal-kolite indotta mid-DSS (Natividad et al. 2012) u mutazzjonijiet Nod2 li jikkorrelataw ma 'disbiosis f'pazjenti IBD (Aschard et al. 2019).

Polimorfiżmu ta 'nukleotide wieħed (SNP) li jinsab fuq il-kromożoma 1q44 'l isfel minn NLRP3 qabel kien implikat f'żieda fis-suxxettibilità għall-marda ta' Crohn (CD) (Villani et al. 2009), iżda studji aktar reċenti f'popolazzjoni ta 'pazjenti Han Ċiniż (Zhang et al. 2014) u panel ta 'pazjenti fir-Renju Unit (Lewis et al. 2011) indicatethat SNPs fil-ġene NLRP3 huma assoċjati aktar mill-qrib ma' kolite ulċerattiva (UC) thanwith CD.

Minkejja dan, mutazzjoni CARD8 ta 'telf ta' funzjoni f'pazjenti CD twassal għal attivazzjoni akbar ta 'NLRP3, li tindika li jista' jkun hemm rwol għal NRLP3 fil-patoġenesi tas-CD (Schoultz et al. 2009; Mao et al. 2018). Il-ġrieden NLRP3-/- wrew kolite indotta minn tooxazolone ta 'sensittività ogħla, li tindika rwol protettiv għall-inflammasome fl-UC (Itani et al. 2016).

Fil-każ tat-TLRs, l-attivazzjoni tar-riċetturi u s-sinjalar sussegwenti NF-κB fl-imsaren huma importanti għas-sopravivenza ta 'newroni enteriċi responsabbli għall-motilità tal-imsaren. Mudelli tal-ġrieden knockout jindikaw li TLR4 huwa importanti għall-motilità tal-imsaren, b'motilità GI mdewma assoċjata ma 'numru mnaqqas ta' newroni nitreġiċi (Anitha et al. 2012).

Studji preliminari jissuġġerixxu rwol għal TLR4 fl-iżvilupp ta 'atrofija tas-sistema multipla (MSA), fejn, simili għal PD, pazjenti MSA instabu li ħarbtu proteini ta' junction stretta u espressjoni ogħla ta 'TLR4 fil-mukuża tas-sigma tal-kolon tagħhom meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom (Engen et al. 2017). Meħuda flimkien, dawn is-sejbiet juru r-rwol kritiku li għandhom l-NLRs f'mogħdijiet multipli tal-mard, u jenfasizzaw il-potenzjal tagħhom fiż-żamma tal-fiżjoloġija normali.

Konklużjonijiet

PRRs, b'mod partikolari l-familji NLR u TLR, ġew implikati bħala mekkaniżmi ta 'sinjalazzjoni ġodda fl-iżvilupp ta' ħafna disturbi newroloġiċi kumplessi, li x'aktarx jaġixxu inċerti ma 'bosta mogħdijiet ta' sinjalazzjoni oħra.

Il-livelli għolja ta' espressjoni tagħhom f'ħafna tessuti, b'mod partikolari l-passaġġ GI, jagħmluhom mira attraenti għal aktar studju tal-mikrobijota tal-musrana u l-impatt tagħha fuq is-saħħa tal-bniedem u l-iżvilupp tal-funzjoni tal-imsaren-moħħ.

Finanzjament

Din ir-riċerka kienet appoġġata mill-NIH 1R01AT009365-01 (għall-MGG).

Bijografija

Ciara Keogh rċeviet il-BSc tagħha fil-Ġenetika (Hons) minn Dublin City University f'Dublin, l-Irlanda fl-2018. Matul il-PhD tagħha fl-University College Dublin, taħt is-superviżjoni ta 'Dr Eoin Cummins, ħadmet fuq l-effetti tad-dijossidu tal-karbonju fuq is-sinjalar infjammatorju.

Shethen marret fl-UC Davis, Skola tal-Mediċina Veterinarja, fejn studjat ir-rwol tal-antibijotiċi fis-sinjalar tal-assi mikrobijota-musrana-moħħ fil-ġrieden tat-twelid taħt is-superviżjoni ta 'Dr Melanie Gareau.

Referenzi

1. Abdulkhalek S, Amith SR, Franchuk SL, Jayanth P, Guo M, Finlay T, Gilmour A, Guzzo C, Gee K,Beyaert R & Szewczuk MR (2011). Neu1 sialidase u matrix metalloproteinase-9 cross-talk huma essenzjali għall-attivazzjoni tar-riċetturi li jixbhu Toll u s-sinjalar ċellulari. J Biol Chem 286, 36532–36549.[PubMed: 21873432]

2.Akira S & Takeda K (2004). Sinjali tar-riċetturi li jixbhu n-noll. Nat Rev Immunol 4, 499–511. [PubMed:15229469]

3. Anitha M, Vijay-Kumar M, Sitaraman SV, Gewirtz AT & Srinivasan S (2012). Il-prodotti mikrobjali tal-imsaren jirregolaw il-motilità gastrointestinali murina permezz tas-sinjalar tar-riċettur 4 simili għal Toll. Gastroenteroloġija 143,1006–1016.e4. [PubMed: 22732731]

4. Arentsen T, Qian Y, Gkotzis S, Femenia T, Wang T, Udekwu K, Forssberg H & Diaz Heijtz R (2017) .Il-molekula batterjali Pglyrp2 li tħoss il-peptidoglikani timmodula l-iżvilupp u l-imġieba tal-moħħ.Mol Psychiatry 22, 257-266 . [PubMed: 27843150]

5.Arioz BI, Tastan B, Tarakcioglu E, Tufekci KU, Olcum M, Ersoy N, Bagriyanik A, Genc K & Genc S(2019). Il-melatonin itattenwa l-imgieba akuta li tixbaħ id-depressiv indotta minn LPS u l-attivazzjoni tal-mikroglial NLRP3inflammasome permezz tal-mogħdija SIRT1/Nrf2. Front Immunol 10, 1511. [PubMed:31327964]

6.Aschard H, Laville V, Tchetgen ET, Knights D, Imhann F, Seksik P, Zaitlen N, Silverberg MS, CosnesJ, Weersma RK, Xavier R, Beaugerie L, Skurnik D & Sokol H (2019). Effetti ġenetiċi fuq il-mikrobijota kommensali f'pazjenti b'mard infjammatorju tal-musrana. PLoS Genet 15, e1008018.[PubMed: 30849075]

7. Balakrishnan B, Luckey D & Taneja V (2019). Kommensali tal-imsaren assoċjati mal-awtoimmunità jimmodulaw il-permeabilità u l-immunità tal-imsaren fil-ġrieden umanizzati. Mil Med 184, 529–536. [PubMed: 30901468]

8.Baquero F & Nombela C (2012). Il-mikrobijoma huwa organu uman. Clin Microbiol Infect 18 2–4.

9. Barrat FJ, Meeker T, Gregorio J, Chan JH, Uematsu S, Akira S, Chang B, Duramad O & Coffman RL(2005). L-aċidi nukleiċi ta 'oriġini mammiferi jistgħu jaġixxu bħala ligandi endoġeni għal riċetturi Toll-like u jistgħu jippromwovu lupus erythematosus sistemiku. J Exp Med 202, 1131–1139. [PubMed: 16230478]

10.Bersch K, DeMeester K, Zagani R, Wodzanowski K, Reinecker HC & Grimes C (2020). Frammenti batterjalipeptidoglycan jirregolaw b'mod differenzjat is-sinjalar immuni intrinsiku. bioRxiv,10.1101/2020.09.03.278705.

11. Boone DL, Turer EE, Lee EG, Ahmad RC, Wheeler MT, Tsui C, Hurley P, Chien M, Chai S,Hitotsumatsu O, McNally E, Pickart C & Ma A (2004). L-enzima A20 li timmodifika l-ubiquitin hija meħtieġa għat-terminazzjoni tar-risponsi tar-riċetturi simili għal Toll. Nat Immunol 5, 1052–1060. [PubMed:15334086]

12.Braniste V, Al-Asmakh M, Kowal C, Anuar F, Abbaspour A, Toth M, Korecka A, Bakocevic N, NgLG, Kundu P, Gulyas B, Halldin C, Hultenby K, Nilsson H, Hebert H, Volpe BT , Diamond B &Pettersson S (2014). Il-mikrobijota tal-imsaren tinfluwenza l-permeabilità tal-barriera tad-demm u l-moħħ fil-ġrieden. SciTransl Med 6, 263ra158.

For more information:1950477648nn@gmail.com