Rwol tal-NLRs fir-Regolament tas-Sinjali tal-Interferon tat-Tip I, id-Difiża tal-Ospitanti U t-Tolleranza għall-Infjammazzjoni Parti 1

Astratt:

Is-sinjalar ta 'l-interferon tat-Tip I jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' reazzjonijiet immuni intrinsiċi u adattivi għal viruses, fungi, jew batterji. Madankollu, l-amplitudni u l-ħin tar-rispons tal-interferon huma tal-akbar importanza għall-prevenzjoni ta' riżultat demħ, jew ħsara fit-tessut. Filwaqt li diversi patoġeni evolvew strateġiji biex jiddisturbaw il-kwalità tas-sinjalar tal-interferon, hemm evidenza dejjem tikber li din il-mogħdija tista 'tiġi regolata minn diversi membri tal-familja tar-riċettur Nod-like (NLR), għalkemm il-mekkaniżmu preċiż għal ħafna minn dawn jibqa' elużiv.

NLRs jikkonsistu minn familja ta 'madwar 20 proteina fil-mammiferi, li huma kapaċi li jħossu prodotti mikrobjali kif ukoll sinjali endoġeni relatati ma' ħsara fit-tessuti. Hawnhekk nipprovdu ħarsa ġenerali lejn il-fehim attwali tagħna tal-funzjoni ta 'dawk l-NLRs fir-risponsi ta' interferon tat-tip I b'fokus fuq infezzjonijiet virali. Niddiskutu kif ir-regolamentazzjoni tal-interferon tat-tip I medjata mill-NLR tista 'tinfluwenza l-iżvilupp tal-awto-immunità u r-rispons immuni għall-infezzjoni.

L-interferon tat-tip I huwa regolatur immuni importanti, li għandu rwol importanti fiż-żamma tas-saħħa u l-funzjoni normali tas-sistema immuni. Fil-proċess ta 'rispons immuni, interferon tat-tip I jista' jistimula t-tneħħija ta 'fatturi eżoġeni bħal tumuri malinni u patoġeni infettivi, u jtejjeb il-kapaċità tad-difiża immuni tal-ġisem. Fl-istess ħin, l-interferon tat-tip I jista 'wkoll jinduċi apoptożi taċ-ċelluli tat-tumur u jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli tat-tumur, għalhekk għandu valur ta' applikazzjoni klinika importanti fit-trattament tat-tumur.

Barra minn hekk, l-interferon tat-tip I jista 'wkoll jistimula l-funzjonijiet ta' diversi ċelluli immuni, bħat-titjib tal-attività ta 'qtil ta' makrofaġi u ċelluli NK, jippromwovi d-divrenzjar, proliferazzjoni u attivazzjoni ta 'ċelluli B u ċelluli T, u jirregola l-interazzjoni bejn ċelluli immuni , u b'hekk tikkoordina r-rispons tas-sistema immuni kollha. Għalhekk, l-interferon tat-tip I għandu rwol importanti fiż-żamma tas-saħħa tal-ġisem, il-prevenzjoni u t-trattament ta 'mard relatat mal-immunità.

Fil-qosor, l-interferon tat-tip I huwa relatat mill-qrib mal-immunità u għandu rwol fil-promozzjoni tad-difiża immuni tal-ġisem u fit-trattament ta 'mard relatat mal-immunità billi jirregola l-funzjoni taċ-ċelloli immuni u l-interazzjoni bejn iċ-ċelloli immuni. Minn dan il-lat, jeħtieġ li ntejbu l-immunità. Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità. Cistanche hija rikka f'diversi sustanzi antiossidanti, bħal vitamina Ċ, vitamina Ċ, karotenojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa, inaqqsu l-istress ossidattiv u jtejbu l-immunità. reżistenza tas-sistema.

Ikklikkja benefiċċji cistanche tubulosa

Kliem ewlieni:

Riċetturi bħal NOD; interferoni; immunità innata; regolamentazzjoni immuni; interferon tat-tip I; antivirali; sinjalar.

1. Interferoni tat-Tip I

Interferons (IFNs) huma grupp eteroġenju ta' proteini li jistgħu jiġu kklassifikati fi tliet familji (Tip I, II, u III) ibbażati fuq funzjonijiet u karatteristiċi distinti [1]. Il-familja tal-bniedem tat-tip I IFN hija magħmula minn 5 sottogruppi: IFN- , - , -κ, -ε, u -ω [2–4], filwaqt li l-grupp IFN tat-tip II fih biss IFN- [3]. L-IFNs tat-Tip III huma komposti minn erba' proteini IFN-λ [5,6].

Din ir-reviżjoni se tiffoka fuq ir-regolamentazzjoni tal-IFNs tat-tip I minn membri tal-familja tar-riċettur Nod-like (NLR), u fi ħdan din il-klassi fuq il-membri l-aktar prominenti u l-aħjar studjati ta 'IFN- u IFN-.

L-IFNs tat-Tip I kollha jingħaqdu ma' riċettur eterodimeriku komuni li jikkonsisti mis-subunitajiet IFN- / R1 (IFNAR1) u IFN- / R2 (IFNAR2) [7–9], li huma espressi fuq il-biċċa l-kbira tat-tipi taċ-ċelluli. L-irbit ta 'tip I IFNs mar-riċettur tagħhom jikkawża dimerizzazzjoni tas-subunità tar-riċettur [10], attivazzjoni rapida tas-subunità R2 assoċjata Janus kinase 1 (JAK1) [11,12], u sussegwentement induzzjoni tal-mogħdija JAK-STAT [13]. Din it-tyrosine kinase awto-fosforila u addizzjonalment fosforila residwi speċifiċi fi ħdan is-siti ta 'interazzjoni tad-dominju intraċellulari tar-riċettur, tiżvela transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni (STAT) bwiet li jorbtu [14].

Wara li torbot il-proteini STAT permezz tad-dominji Src-omology 2 (SH2) tagħhom, STATs jiġu fosforilati minn JAK1 attivat, li jwassal għad-dissoċjazzjoni tagħhom mir-riċettur. IFN- jinduċi l-formazzjoni ta' eterodimeri STAT1/STAT2 [15], li jistgħu jassoċjaw aktar mal-fattur regolatorju tal-interferon 9 (IRF9), u sussegwentement jiffurmaw il-fattur tal-ġene stimulat mill-IFN 3 (ISGF3) [16]. L-ISGF3 jittrasloka fin-nukleu biex jorbot elementi ta 'rispons stimulat mill-interferon (ISREs), li jinduċu ġeni ta' rispons antivirali [15,17,18]. Barra minn hekk, STAT1 jista 'jifforma omodimeri jew eterodimeri ma' STAT3. STAT1, STAT3, STAT4, STAT5, u STAT6 jiffurmaw omodimeri.

Id-dimerizzazzjoni tippreċedi t-traslokazzjoni fin-nukleu u l-attivazzjoni ta 'ġeni regolati minn sit ta' attivazzjoni tal-interferon gamma (GAS) [19-21], li tikkawża rispons pro-infjammatorju (Figura 1).

It-twaħħil ta' IFN-o mar-riċettur tiegħu jwassal ukoll għal fosforilazzjoni mgħaġġla ta' riċettur subunitR1 assoċjat tyrosine kinase Tyk2 (22-25), li jimmedja s-sinjalar għal mogħdijiet mhux IFN dan jirriżulta fil-bidu tal-mogħdija MAP kinase, u attivazzjoni ta 'p38 u inibizzjoni ta' tkabbir sussegwenti (26), kif ukoll remodeling tal-kromatin mat-traslokazzjoni tal-element Crebinding (CREB) (27). Barra minn hekk, Tyk2 jattiva phosphoinositide-3-kinase (PI3K), li jirriżulta fl-attivazzjoni tal-mogħdija tal-mira tal-mammiferi tar-rapamicin (mTOR) u l-bidu tat-traduzzjoni tal-mRNA, kif ukoll l-attivazzjoni tal-katina ħafifa tal-fattur nukleari pro-infjammatorju -enhancer' tal-mogħdija taċ-ċelluli B attivati ​​(NF-kB) (28).

1.1. Ir-Reazzjoni immuni għall-infezzjoni u t-tolleranza tat-tessuti huma influwenzati mir-Rispons għall-interferon Tiype I

Il-viruses jinteraġixxu ma 'firxa wiesgħa ta' proteini fiċ-ċelloli tal-mammiferi, u l-evoluzzjoni tagħhom ġiet immexxija minn restrizzjonijiet antivirali u l-adattament taċ-ċelloli ospitanti tagħhom. Għalhekk mhux sorprendenti li l-ko-evoluzzjoni tagħhom irriżulta f'mekkaniżmi regolatorji sofistikati ħafna tal-ħin u l-amplitudni tar-risponsi immuni għall-isfidi virali. Tip I IFN għandu rwol ċentrali fil-kontroll ta 'infezzjonijiet virali u huwa wkoll involut fid-difiża ta' patoġeni oħra. Fl-1957, IFNs ġew skoperti minn Alick Isaacs u Lean Lindenmannas fattur solubbli fis-supernatant tal-membrana chorioallantoic, ikkontestat bil-virus tal-influwenza inattivat bis-sħana, li jinterferixxi mal-infezzjoni virali fiċ-ċelloli, għalhekk l-isem-interferon "29. tip I. L-FNs jaġixxu kemm b'mod awtokrini kif ukoll parakrini u ċ-ċelluli ewlenin fil-qrib għal infezzjoni virali li ġejja minn dawn tal-aħħar.Il-kapaċità tagħhom li jirrestrinġu r-replikazzjoni virali hija prinċipalment immexxija minn numru kbir ta 'ġeni stimulati mill-interferon (ISGs). Barra minn hekk, l-IFNs tat-tip I għandhom rwol importanti. rwol fl-attivazzjoni taċ-ċelluli li huma involuti fl-iżvilupp tar-rispons immuni adattiv Hawnhekk IFNs tat-tip I jieħdu sehem fil-kontroll tal-espansjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli u jiddeterminaw ir-risponsi taċ-ċitokini u l-kimokini taċ-ċelloli tan-nisel limfoid (30).

L-IFNs tat-Tip I huma assoċjati ma 'l-induzzjoni rapida ta' stat antivirali ċellulari, u l-biċċa l-kbira taċ-ċelloli jistgħu jipproduċuhom bi tweġiba għal stimulazzjoni xierqa ta 'riċettur ta' rikonoxximent tal-mudell (PRR). Huma jmexxu ċ-ċelloli infettati, kif ukoll iċ-ċelloli tal-madwar lejn stat ta 'difiża jew tolleranza [31]. L-importanza tagħhom bħala fatturi protettivi waqt infezzjonijiet virali ġiet ippruvata billi wriet is-suxxettibilità għolja tal-ġrieden defiċjenti fir-riċettur IFNAR1 (ġrieden Ifnar1-/-) għall-virus tal-istomatite vesikulari (VSV), il-virus Semliki Forest, il-virus vaccinia (VACV), u l-koriomeninġite limfoċitika. virus (LCMV) [32]. Barra minn hekk, ġrieden b'defiċjenza ta' STAT1 intwerew li huma suxxettibbli ħafna għall-viruses tal-influwenza [33], u b'hekk ikkonsolidaw aktar l-importanza tal-IFNs tat-tip I fir-risponsi antivirali. Fil-bnedmin, diversi forom ta 'defiċjenzi STAT1 li jintirtu huma assoċjati ma' suxxettibbiltà għolja għal batterji u viruses intraċellulari [34], filwaqt li xi mutazzjonijiet STAT1 ta 'qligħ tal-funzjoni huma responsabbli għall-iżvilupp ta' kandidjasi mukokutanja kronika [35].

F'infezzjonijiet batterjali, il-funzjonijiet tal-IFNs tat-tip I huma aktar kumplessi, peress li jistgħu jinfluwenzaw id-difiża tal-host jew b'mod pożittiv jew negattiv [30]. It-trattament IFN tat-Tip I tal-makrofaġi jirriżulta f'restrizzjoni aħjar tar-replikazzjoni tal-batterja waqt infezzjoni b'Legionella pneumophilia intraċellulari jew Bacillus anthracis [36-39]. Barra minn hekk, l-IFN tat-tip I jidher li jipproteġi ċ-ċelloli mill-invażjoni minn Salmonella enterica subsp. enterika ser. Typhimurium (S. Typhimurium) u Shigella flexneri, peress li ġrieden ittrattati b'IFN rikombinanti tat-tip I wrew numri mnaqqsa ta 'batterji invażivi fiċ-ċelloli epiteljali u sopravivenza mtejba [40,41]. L-IFNs tat-Tip I jikkontribwixxu għall-attivazzjoni tal-makrofaġi, fir-rigward tal-produzzjoni ta 'ossidu nitriku (NO) u TNF [42]. Madankollu, IFN- u - ġew identifikati wkoll bħala regolaturi negattivi ta 'ħafna miċ-ċitokini u l-kimokini, li jordnaw risponsi immuni għal infezzjonijiet batterjali, b'mod partikolari għal Listeria monocytogenes [43,44] u S. Typhimurium [44,45] (revedut f' [46]).

Minbarra l-batterja, ir-rikonoxximent tal-fungi, l-aktar importanti mir-riċettur tal-lectin tat-tip C Dectin-1, iżda wkoll tal-aċidi nukleiċi fungali mir-riċettur Toll-like 7 (TLR7) u TLR9 jinduċi risponsi robusti tal-interferon tat-tip I [47,48 ]. Madankollu, bħal fil-każ ta 'infezzjonijiet batteriċi, interferoni tat-tip I jistgħu wkoll ikunu ta' appoġġ għas-sopravivenza tal-patoġenu [49].

L-IFNs tat-Tip I huma ta' importanza ugwali fl-orkestrazzjoni ta' risponsi immuni adattivi għall-infezzjoni permezz ta' regolazzjoni traskrizzjoni ta' firxa wiesgħa ta' ġeni fil-mira. Notevolment, l-IFNs tat-tip I jinduċu u jappoġġaw il-produzzjoni ta 'IFNs tat-tip II, prinċipalment IFN- fiċ-ċelloli NK direttament [50,51], u jappoġġaw il-produzzjoni ta' IL-12 fiċ-ċelloli dendritiċi (DCs) [52]. Jistgħu jtejbu aktar ir-risponsi taċ-ċelloli majelojdi, ċelloli B u ċelloli T mal-infezzjoni virali, li jwasslu għal tneħħija mtejba tal-viruses u l-istabbiliment ta 'repertorju robust ta' memorja ta 'ċelluli T u B adattivi. Fil-preżentazzjoni tal-antiġen, IFN- jinduċi t-traskrizzjoni ta 'MHC klassi I u klassi II billi jinduċi l-espressjoni ta' żewġ membri tal-familja NLR, attivazzjoni ta 'caspase u dominju ta' reklutaġġ (CARD) li fih 5 (NLRC5) u attivatur traskrizzjoni MHC klassi II (CIITA), rispettivament [53,54]. Sadanittant, instab li l-espressjoni ta 'ħafna NLRs oħra hija regolata kemm minn IFNs tat-tip I kif ukoll tat-tip II. Fit-taqsima li ġejja, niddeskrivu fid-dettall kif l-NLRs huma regolati minn IFNs tat-tip I u kif jimmodulaw ir-riżultat tar-risponsi tal-IFN tat-tip I. Niddiskutu kif id-deregolamentazzjoni tal-NLRs tista’ tirriżulta f’suxxettibilità għal infezzjoni jew mard awto-infjammatorju bħala konsegwenza ta’ tixrid ta’ patoġenu jew tolleranza mnaqqsa tat-tessuti għal ħsara mill-istress

1.2. Induzzjoni ta' Rispons ta' Interferon tat-Tip I permezz ta' Sensing ta' Aċidu Nukleiku

Ir-rikonoxximent ta 'mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu (PAMPs) minn PRRs konservati evoluzzjonarji huwa l-pass inizjali għall-immuntar ta' rispons immuni innat rapidu. Wara li jħoss molekuli mhux awtonomi potenzjalment noċivi, il-PRRs jattivaw sett definit ta 'kaskati ta' sinjalazzjoni, li jilħqu l-qofol tagħhom fl-induzzjoni ta 'stat ta' tolleranza jew difiża fiċ-ċellula ospitanti. Dan jippermetti l-produzzjoni u r-rilaxx ta 'ċitokini, li jindikaw liċ-ċelloli ġirien għar-reklutaġġ ta' ċelloli immuni għall-bidu ta 'rispons immuni adattiv speċifiku.

PRRs huma lokalizzati f'kompartimenti subċellulari differenti. Ir-riċetturi li jixbħu lill-pedaġġ (TLRs), il-lectins tat-tip C, u r-riċetturi tal-keniesja jkopru l-wiċċ taċ-ċellula, kif ukoll, fil-każ ta 'TLRs, membrani tal-kompartiment endosomali. Riċetturi simili għal NOD (NLRs), riċetturi simili għal RIG-I (RLRs), u GMP-AMP synthase ċikliku (cGAS) jimmonitorjaw iċ-ċitoplasma għal ħsara fiċ-ċelluli jew il-preżenza ta 'patoġeni invażivi. L-attivazzjoni ta 'dawn ir-riċetturi tirriżulta fl-induzzjoni jew ripressjoni tas-sekrezzjoni ta' IFNs tat-tip I, li se tiġi diskussa fil-kapitoli li ġejjin u hija miġbura fil-qosor fil-Figura 1.

L-iskoperta ta 'DNA ċitosolika hija prinċipalment medjata mill-cGAS espress b'mod kullimkien u l-assenza ta' proteina melanoma 2 (AIM2). Dan mhux biss jinkludi DNA barrani derivat minn patoġeni iżda wkoll kromatina ċitosolika li tirriżulta minn stress ġenotossiku. Filwaqt li l-attivazzjoni ta’ cGAS tinduċi IFNs tat-tip I, l-iskoperta ta’ DNA ċitosolika minn AIM2 tirriżulta f’mewt taċ-ċelluli piroptotiċi bħala konsegwenza tal-attivazzjoni ta’ caspase-1 u l-ipproċessar u r-rilaxx sussegwenti ta’ IL-1 u IL{{ maturi 5}} [55].

Ir-rabta mad-DNA ċitosolika tirrendi cGAS fi stat attiv, li jwassal għas-sintesi tat-tieni messaġġier GMP-AMP ċikliku (cGAMP) b'sinsla ta' rabta mħallta (c[G(20,50 )pA(30,50 )p]) , li mbagħad tinħass mill-proteina msemmija bħala stimulatur tal-ġeni tal-interferon (STING) [56-59], li tinsab fil-membrana tar-retikulu endoplasmiku [60]. L-attivazzjoni ta 'STING twassal għat-traslokazzjoni tagħha fin-netwerk Golgi u tattiva l-kinase 1 li torbot attivatur NF-κB assoċjat tal-membru tal-familja TRAF (TBK1). Wara l-awto-fosforilazzjoni, TBK1 sussegwentement jattiva IRF3 permezz ta 'rbit dirett [61].

Dan jippermetti d-dimerizzazzjoni tiegħu, it-traslokazzjoni fin-nukleu, u l-bidu tat-traskrizzjoni tal-IFNs tat-tip I. L-attivazzjoni ta' IRF3 tirriżulta f'mewġa inizjali ta' traskrizzjoni b'IFN- u IFN- 4 bħala miri ċentrali ta' traskrizzjoni. It-traskrizzjoni ta 'IRF7 hija wkoll indotta biex tippermetti loop ta' feedback pożittiv li jwassal għal tieni mewġa ta 'sekrezzjoni ta' IFNs tat-tip I [62]. STING huwa l-medjatur essenzjali ta 'dan ir-rispons peress li n-nuqqas tiegħu jabolixxi l-attivazzjoni IRF3 indotta minn cGAS u l-induzzjoni ta' IFN [63]. Id-defiċjenza ta’ cGAS f’makrofaġi derivati ​​mill-mudullun tal-ġurdien (BMDMs) hija ta’ detriment għall-induzzjoni ta’ risponsi IFN antivirali tat-tip I lejn viruses tad-DNA bħal virus herpes simplex (HSV) 1, VACV, u gammaherpesvirus murina 68, iżda ma jinfluwenzax ir-rispons lejn il-virus RNA Sendai virus (SeV) [64,65]. Minbarra l-attivazzjoni ta 'IRF3, STING jiffunzjona wkoll bħala attivatur ta' NF-κB. Għal reviżjoni estensiva tal-funzjonijiet ta 'attivazzjoni cGAS-STING, il-qarrej huwa riferut għal [66].

Studji f'ċelluli minn ġrieden cGAS-/- wrew li cGAS huwa s-sensur tad-DNA ewlieni fiċ-ċelloli li jippreżentaw l-antiġenu, bħal ċelluli dendritiċi plasmoċitojdi (pDCs) u ċelluli dendritiċi konvenzjonali (cDCs). It-tnaqqis tas-cGAS f'dawk iċ-ċelloli għamlithom mhux risponsivi għat-trasfezzjoni tad-DNA u l-infezzjoni bil-viruses tad-DNA [67]. Ir-rispons IFN tat-tip I lejn dawn l-aċidi nuklejċi huwa wkoll essenzjali bħala sinjal ta 'priming għall-funzjoni tal-assemblaġġ inflammasome AIM2 indott mid-DNA [55].

Minbarra l-aċidi nuklejċi minn diversi viruses tad-DNA bħal cytomegalovirus [68,69], HSV 1 [67], VACV [67], u retroviruses [70], cGAS huwa wkoll is-sensur għad-DNA mikrobjali minn batterji u protozoans invażivi bħal L. monocytogenes [71–73], Chlamydia trachomatis [74], Mycobacterium tuberculosis [75–77], Toxoplasma gondii [78], u Leishmania major [79].

L-aktar familja importanti ta 'sensuri RNA ċitosoliċi hija l-familja ta' riċetturi simili għal RIG-I (RLRs), li tikkonsisti mill-proteina tal-ġene I li jinduċi mill-aċidu retinojku (RIG-I), proteina 5 assoċjata mad-divrenzjar tal-melanoma (MDA5), u laboratorju. tal-ġenetika u l-fiżjoloġija 2 (LGP2). Dawn il-proteini jistgħu jħossu d-5-di- u tri-fosfati ewlenin ta' (ds)RNA qosra u b'tarf ċatt minn RIG-I, jew dsRNA twil minn MDA5 [80]. It-tliet proteini kollha fihom dominji tal-kaxxa DExD/H b'funzjoni ATPase, li huma kruċjali għat-twaħħil tal-RNA. RIG-I u MDA5 fihom aktar żewġ KARD. Dawn l-oqsma N-terminali huma responsabbli għal aktar sinjalazzjoni downstream billi jorbtu mad-dominju CARD tal-proteina ta 'sinjalazzjoni antivirali mitokondrijali (MAVS). Id-dominju C-terminal ta 'RIG-I jservi bħala dominju inibitorju, u jżomm il-proteina fi stat inattiv sakemm jorbot l-RNA u jiġu indotti bidliet konformazzjonali [81].

Wara l-irbit ta' speċi ta' RNA ċitosoliċi differenti, kemm MDA5 kif ukoll RIG-I huma suġġetti għal ubikwitinazzjoni marbuta K63-, kemm permezz ta' twaħħil kovalenti, kif ukoll mhux kovalenti [82]. Jew RIG-I, proteina 25 li fiha motif tripartitiku (TRIM25) [82] jew Riplet [83,84] jistgħu jiffunzjonaw bħala E3 ubiquitin ligases. Dan il-proċess jippermetti lil RIG-I li jkun omotetrameriku [85] u jillokalizza għal MAVS fil-membrana mitokondrijali ta' barra billi jibda l-oligomerizzazzjoni tiegħu [86]. Din il-multimerizzazzjoni tal-MAVS tirriżulta fl-attivazzjoni tagħha u tippermetti r-reklutaġġ ta 'proteini addizzjonali tal-adapter downstream TRAF2, TRAF6, u TRADD [87,88]. Sussegwentement, TRAF3 [89] u TANK [90] huma rreklutati biex jiffaċilitaw l-attivazzjoni ta' TBK1 u IKKε, li mbagħad fosforilaw il-fatturi ta' traskrizzjoni IRF3 u IRF7. L-attivazzjoni ta 'dawk iż-żewġ fatturi tippermetti l-omodimerizzazzjoni u t-traslokazzjoni tagħhom fin-nukleu fejn jibdew traskrizzjoni ta' IFNs tat-tip I u tat-tip III [91-94]. LGP2 ma fihx dominju CARD u għalhekk ġie propost li ma jiffunzjonax fis-sinjalar, iżda pjuttost bħala regolatur tal-funzjoni RIG-I jew MDA5 [95].

1.3. Induzzjoni ta' Rispons ta' Interferon tat-Tip I minn TLRs marbuta mal-membrana

Filwaqt li ħafna mill-membri tal-familja TLR ta 'TLRs jistgħu jattivaw il-kaskata ta' sinjalazzjoni NF-κB minn MyD88, IFNs tat-tip I huma indotti minn TLRs permezz ta 'attivazzjoni ta' TRIF [96]. Fost dawk it-TLRs, TLR4 wera li huwa l-aktar induttur importanti tal-IFNs tat-tip I. Ir-rikonoxximent ta 'LPS, jew diversi proteini virali, iwassal għall-attivazzjoni ta' TRIF. TRIF jista 'mbagħad jassoċja direttament ma' TBK1, li jinduċi attivazzjoni u traslokazzjoni ta 'IRF3 fin-nukleu kif deskritt hawn fuq [97,98]. Barra minn hekk, TLR3, li wkoll is-sinjali permezz ta 'TRIF, u TLR7 u TLR9 huma indutturi ta' reazzjonijiet IFN [98]. TLR7 u TLR9, huma prinċipalment espressi f'pDCs fejn jinduċu espressjoni ta' IFN tat-tip I b'mod dipendenti fuq MyD88-. Il-pDCs jesprimu b'mod kostituttiv IRF7, u ntwera li MyD88 jista 'jifforma kumpless ma' IRF7 biex jikkawża l-attivazzjoni u l-attività tat-traskrizzjoni tiegħu [99,100]. Għal reviżjoni aktar komprensiva tas-sinjalar immuni indott minn TLR, ara [101,102].

1.4. Induzzjoni ta' Rispons ta' Interferon minn NLRs

Minbarra TLRs marbutin mal-membrana u RLRs ċitosoliċi, il-familja tal-proteini tar-riċettur simili NOD (NLR) hija grupp ieħor ta 'PRRs ċitosoliċi. Fil-mammiferi, total ta’ 22 NLR uman ġew deskritti [103]. L-NLRs huma kkaratterizzati minn motif tripartitiku komuni, li jikkonsisti f'dominju ċentrali ta' rbit u oligomerizzazzjoni tan-nukleotidi (NACHT), ripetizzjonijiet b'ħafna lewċina C-terminal (LRRs), u dominju effettur N-terminal varjabbli. Skont id-dominju effettur tagħhom, l-NLRs huma kategorizzati f'sottogruppi differenti: dominju ta' traskrizzjoni u attivazzjoni CARD (CARD-AD) li fih NLRA, dominju ta' inibitur tal-bakulovirus tal-apoptosi (BIR) li jġorr NLRB, dominju ta' attivazzjoni u reklutaġġ ta' caspase (CARD) li fih NLRC u pyrin dominju (PYD) li fih NLRP [104]. NLRX1 fih dominju N-terminal mhux konvenzjonali, li ma jaqsam l-ebda omoloġija mad-dominji N-terminali tal-membri l-oħra tal-familja tal-proteini. Huwa aktar uniku peress li fih sekwenza ta' lokalizzazzjoni mitokondrijali (MLS) [105].

NOD1 u NOD2 kienu l-membri fundaturi u li taw l-isem ta 'din il-familja ta' proteini [106-108]. NOD1 u NOD2 jiffunzjonaw bħala sensuri intraċellulari ta 'komponenti peptidoglycan (PGN) mill-ħajt taċ-ċelluli batterjali biex jibdew rispons immuni xieraq [106,107,109-111]. Madankollu, mhux il-proteini kollha ta 'din is-sottofamilja jiffunzjonaw bħala PRRs bona fide. Dan huwa indikat mill-fatt li l-ebda rbit dirett ligand, jew saħansitra attivatur dirett, ma ġie skopert għall-biċċa l-kbira tal-membri tal-familja tal-proteini NLR. Barra minn hekk, xi wħud mill-NLRs b'attivaturi magħrufa, bħal NLRC4 [112], ma jorbtux mal-attivaturi tagħhom direttament, iżda pjuttost jeħtieġu proteini aċċessorji. Minbarra l-funzjoni ta 'NLRs bħala PRRs b'induzzjoni diretta ta' mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni pro-infjammatorji (NOD1, NOD2, proteina inibitorja tal-apoptosi tal-familja NLR NAIP), xi NLRs jiffurmaw kumpless multiprotein speċjalizzat, l-inflammasome.

Il-formazzjoni ta 'inflammasome għandha komuni, ma' dik il-proteina speck assoċjata mal-apoptosi (ASC), li hija reklutata minn PYD tal-NLR attivat. Konsegwentement, tinbena pjattaforma ta' sinjalar multiprotein organizzata ħafna, li għaliha jiġi reklutat pro-caspase-1, li tirriżulta fil-maturazzjoni ta' pro-IL-1 u pro-IL-18 [113]. Funzjonijiet mhux PRR ġew deskritti wkoll għal żewġ proteini NLR oħra, jiġifieri transattivatur tal-klassi II tal-MHC (CIITA) u NLRC5, li huma regolaturi tat-traskrizzjoni, li ġew deskritti biex jittrasportaw fin-nukleu, fejn jistgħu jinteraġixxu ma 'kumpless ta' traskrizzjoni multiproteina, imsejjaħ MHC enhanceosome, biex jinduċi t-traskrizzjoni tal-ġeni MHC klassi II u MHC klassi I, rispettivament [114-117]. It-traslokazzjoni nukleari u r-regolamentazzjoni diretta tat-traskrizzjoni ġew deskritti aktar għal NLRP3 [118] u NOD2 [119]. Diversi NLRs oħra ġew deskritti reċentement bħala modulaturi ta 'risponsi immuni intrinsiċi. Għal dettalji dwar il-funzjonijiet tal-proteini NLR, il-qarrej huwa riferut għal artikli ta 'reviżjoni reċenti [120-122]. Madankollu, sa din id-data, għad hemm diversi proteini NLR li l-funzjonijiet tagħhom ma ġewx studjati.

Fis-sezzjonijiet li ġejjin, aħna nipprovdu ħarsa ġenerali lejn il-fehim attwali tagħna tal-funzjonijiet tal-NLRs fit-tweġibiet IFN. Għal sommarju ara Tabella 1 u Figura 2.

2. Feedback Regolatorju Negattiv dwar Rispons għall-Interferon tat-Tip I minn NLRs

2.1. NLRX1

NLRX1 ġie assoċjat ma 'mogħdijiet ta' sinjalar differenti. Jattenwa l-attivazzjoni NF-κB mal-attivazzjoni TLR [138,139,176] u jista 'jtejjeb il-produzzjoni ta' ROS, u b'hekk itejjeb il-mogħdija JNK [177-180]. Barra minn hekk, NLRX1 jippromwovi wkoll l-awtofaġija permezz ta 'assoċjazzjoni mal-fattur ta' elongazzjoni tat-traduzzjoni Tu (TUFM) [140] u jsaħħaħ il-livelli ta 'proteina IRF1 fuq infezzjoni virali billi attenwa l-inibizzjoni tat-traduzzjoni tal-mRNA minn protein kinase R (PKR) [181]. NLRX1 ġie implikat ukoll fl-induzzjoni tal-apoptożi [182] u r-regolamentazzjoni tal-inflammasome NLRP3 [183,184].

Minbarra dawk il-funzjonijiet, NLRX1 huwa wieħed mill-NLRs l-aħjar deskritti li jirregola r-risponsi IFN tat-tip I. NLRX1 ma jidhirx li huwa sensor ta 'infezzjoni virali jew batterjali, iżda pjuttost regolatur negattiv ta' IFNs tat-tip I [105,138]. Il-funzjoni mhux tas-soltu tagħha hija enfasizzata mill-fatt li fiha MLS fit-terminal N tagħha [105,178,185]. Għalkemm, il-lokalizzazzjoni eżatta fil-mitokondrija għadha kwistjoni ta 'dibattitu, peress li kemm il-lokalizzazzjoni fil-matriċi mitokondrijali kif ukoll il-membrana mitokondrijali ta' barra [105] ġew irrappurtati.

Permezz tal-interazzjoni ma 'MAVS, NLRX1 jirregola b'mod negattiv l-induzzjoni ta' IFN li tiddependi minn RIG-I-MAVS billi tfixkel l-interazzjoni ta 'MAVS u RIG-I [105,138]. Għalhekk, l-espressjoni żejda ta 'NLRX1 tirriżulta f'sinjalazzjoni antivirali indebolita dipendenti fuq RIG-I u b'hekk replikazzjoni virali msaħħa [141,142]. NLRX1 jista 'jimmira MAVS għal degradazzjoni proteasomal permezz tar-reklutaġġ ta' proteina li torbot poly (rC) 2 (PCBP2) li hija reklutata mid-dominju NACHT ta 'NLRX1 [142]. Is-sikket ta’ NLRX1 f’pDCs, fejn NLRX1 huwa espress b’mod kostituttiv, u f’DCs derivati ​​minn monoċiti (moDCs), li fihom il-livelli bażali ta’ NLRX1 jiżdiedu waqt id-divrenzjar, iwassal ukoll għal livelli ogħla ta’ IFN tat-tip I indotti minn RLR [143], li jappoġġjaw regolament negattiv tas-sinjalar indott minn RIG-I.

It-tnaqqis ta’ NLRX1 iwassal għal livelli ta’ traskrizzjoni mtejba ta’ IFNb1, STAT2, u l-ġene 20 -50 -oligoadenylate synthetase 1 (OAS1) wara infezzjoni virali, li jissuġġerixxi rwol regolatorju negattiv ta’ NLRX1 fuq l-assi IFN-/STAT2/OAS1 [138] . Għaldaqstant, l-infezzjoni tal-virus tikkawża espressjoni ogħla ta 'IFNa2, IFNb1, OAS1, u STAT2 fil-ġrieden Nlrx1-/- meta mqabbla ma' ġrieden tat-tip selvaġġ. Madankollu, rispons antivirali għoli bħal dan naqqas it-tolleranza tat-tessuti lejn ħsara fil-pulmun [138]. Fattur 1 assoċjat mal-Fas (FAF1) min-naħa l-oħra, ġie identifikat bħala inibitur tat-tnaqqis medjat minn NLRX1-ta' espressjoni ta' IFN tat-tip I. FAF1 jikkompeti ma 'MAVS għall-irbit ma' NLRX1 u għalhekk jirregola b'mod pożittiv is-sekrezzjoni ta' IFN tat-tip I indotta mill-virus. Huwa propost li mal-irbit ta 'FAF1, NLRX1 jiddissoċja minn MAVS, li mbagħad ikun kapaċi jinteraġixxi ma' RIG-I u jtejjeb l-induzzjoni ta 'IFN tat-tip I [144]. Mekkaniżmu ieħor li permezz tiegħu NLRX1 jista 'jinibixxi l-induzzjoni ta' IFNs tat-tip I huwa billi jorbot ma 'STING. Din l-interazzjoni tissaħħaħ mal-infezzjoni virali u tiddissoċja TBK1 mill-kumpless tal-proteini [145]. Barra minn hekk, NLRX1 huwa involut fir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija. L-interazzjoni ta 'TUFM mitokondrijali ma' NLRX1 ġiet ssuġġerita biex ittejjeb l-awtofaġija u b'hekk tinibixxi s-sinjalar IFN tat-tip I [140].

Għandu jiġi nnutat li l-effett inibitorju ta 'NLRX1 fuq induzzjoni IFN tat-tip I dipendenti fuq MAVS huwa kemmxejn kontroversjali, peress li diversi gruppi ma setgħux jivvalidaw l-effetti deskritti hawn fuq [146-148]. Peress li ntwera li NLRX1 jaffettwa b'mod differenzjat ir-risponsi medjati mill-IRF3- u l-IRF1-, dan jista' jispjega, għall-inqas parzjalment, dawn is-sejbiet kontradittorji [181].

2.2. NLRC3

NLRC3 jista 'jirregola b'mod negattiv diversi mogħdijiet ta' sinjalar bħal NF-κB [186,187], mTOR [188], u l-assemblaġġ u l-attività tal-inflammasome NLRP3 [189]. Intwera ulterjorment li jnaqqas ir-risponsi taċ-ċelluli CD4 flimkien mal-virus awto-immuni u speċifiċi għall-virus bl-inibizzjoni tal-produzzjoni ta 'TNF u IFN [187,190] u b'dik it-tnaqqis tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli Th1 u Th17 [187].

NLRC3 jirrestrinġi wkoll il-produzzjoni ta 'IFN tat-tip I b'reazzjoni għal DNA ċitosolika, di-GMP ċikliku (c-di-GMP), u infezzjoni HSV1 billi jimpedixxi direttament l-interazzjoni bejn STING u TBK1 [149]. B'mod mekkaniku, NLRC3 jimblokka t-traffikar ta 'STING mill-ER għal post perinukleari/golgi u puncta assoċjati ma' endoplasmiċi wara sensing tad-DNA [149]. Din ir-regolamentazzjoni negattiva ta' STING minn NLRC3 tipprevjeni l-fosforilazzjoni ta' IRF3 dipendenti fuq it-TBK1-permezz ta' l-irbit tagħha mal-proteina IQGAP1 li tixbaħ Ras GTPase-attivazzjoni [191]. Id-defiċjenza ta' NLRC3 f'BMDMs u MEFs murini tirriżulta fi produzzjoni ogħla ta' IFN, IL-6 u TNF tat-tip I indotti minn DNA u HSV1-. Konsegwentement, ġrieden Nlrc3-/- infettati b'HSV1 juru morbidità mnaqqsa u tagħbija virali [149]. NLRC3 jista 'wkoll ikollu rwol fir-rispons IFN indott minn RIG-I [192], madankollu, l-effett predominanti huwa fuq il-mogħdija indotta minn cGAS [149].

Ir-regolazzjoni negattiva tas-sinjalar TLR minn NLRC3 hija medjata mill-formazzjoni ta 'kumpless ma' TRAF6, u ġie propost li jeżistu kumplessi ċellulari ta 'TRAFs b'NLRs regolatorji, imsejjaħ "TRAFasomes", li jaġixxu bħala pjattaformi regolatorji [186]. Għad irid jiġi stabbilit jekk tali xenarju jistax jikkontribwixxi wkoll għar-regolamentazzjoni tal-mogħdijiet tal-interferon minn NLRC3.

Minbarra l-funzjoni tiegħu bħala regolatur negattiv, NLRC3 jista' jorbot DNA virali doppju mill-LRR tiegħu b'affinità għolja, li jwassal għal żieda fl-attività ATPase tiegħu tal-NBD b'{2}}darbiet. L-irbit ta 'ATP inaqqas l-interazzjoni ta' l-NBD ma 'STING, li jwassal għall-attivazzjoni tal-mogħdija tat-tip I IFN [193].

2.3. NLRC5

NLRC5 huwa parti minn sett distint ta 'NLRs li jiffunzjonaw bħala regolaturi tat-traskrizzjoni ta' ġeni MHC klassi I u klassi II [114,151,194]. Kemm NLRC5 kif ukoll CIITA jorbtu mal-miri tat-traskrizzjoni rispettivi tagħhom fir-reġjuni promoturi tal-MHC permezz tal-istess kumpless ta' rbit tad-DNA multiprotein [115,117,195,196]. NLRC5 huwa espress b'mod kostituttiv f'firxa wiesgħa ta 'organi limfoid u tessuti barriera, bħall-pulmun u l-passaġġ gastrointestinali, li huma portal għal bosta patoġeni [114,151,194]. L-espressjoni ta 'NLRC5 u l-espressjoni tal-ġene MHC klassi I sussegwenti tista' tissaħħaħ bl-istimulazzjoni b'IFN- [114,151,194,197].

Fl-ewwel karatterizzazzjoni ta 'NLRC5, ġie rrappurtat li tinfluwenza t-traskrizzjoni minn elementi reporter ISRE u GAS, filwaqt li l-espressjoni żejda ta' NLRC5 irriżulta f'livelli elevati ta 'IFN-mRNA fiċ-ċelloli HeLaS3. Dawk ir-riżultati ġew ikkonfermati minn knockdown medjat minn siRNA [114], u wrejna li f'ċelluli THP-1 u fibroblasti dermali primarji, it-tbatija tas-siRNA ta 'NLRC5 tnaqqas l-induzzjoni ta' IFN- u CXCL10 fuq infezzjoni SeV [151]. NLRC5 intwera li jinibixxi r-replikazzjoni tal-virus tal-influwenza A (IAV) fil-linja taċ-ċelluli epiteljali tal-pulmun A549 u li jżid it-traskrizzjoni RIG-I u IFN tat-tip I [152].

L-interazzjoni bejn NLRC5 u RIG-I ġiet ikkonfermata b'mod indipendenti minn Cui et al. Madankollu, dawn l-awturi rrappurtaw effett negattiv ta 'espressjoni żejda ta' NLRC5 fuq l-attivazzjoni tar-reporter tal-luċiferażi tat-tip I IFN minn poly (I: C) [153]. Sadanittant, il-knockdown ta 'NLRC5 f'diversi linji ta' ċelluli differenti intwera li jwassal għal żieda fir-risponsi IFN lejn jew trattament poli (I: C) jew infezzjoni VSV [153]. Madankollu, ir-regolamentazzjoni tal-attivazzjoni tal-IFN minn NLRC5 tibqa' kwistjoni ta' dibattitu [151]. Ta 'min jinnota, il-ġrieden Nlrc5-/- li fihom l-eson 4 kien immirat la wrew livelli mibdula ta' IFN-serum bażali u lanqas indotti minn poly (I: C) meta mqabbla ma 'annimali selvaġġi [154]. Dan huwa kkuntrastat minn studji li jużaw mudell ieħor ta 'ġurdien knockout NLRC5, li fih l-exon 8 kien immirat. L-istimulazzjoni ex vivo b'VSV jew poly(I: C), kif ukoll sfida sistemika b'VSV, irriżultaw f'livelli ogħla ta 'IFN- u fosforilazzjoni aktar b'saħħitha ta' IRF3 [155].

Filwaqt li r-rwol ta 'NLRC5 bħala regolatur ewlieni tar-regolazzjoni tal-ġeni tal-klassi I tal-MHC huwa stabbilit sew, ir-rwol ta' NLRC5 fir-risponsi IFN tat-tip I jidher li jiddependi ħafna fuq it-tip ta 'ċellula u l-kuntest organiżmu [156]. Dan huwa muri sew mill-osservazzjoni, li t-tnaqqis ta 'NLRC5 iżid ir-rispons IFN antivirali indott minn RIG-I f'pDCs, filwaqt li ma jaffettwax l-istess mogħdija fil-moDCs. Interessanti, dawk iż-żewġ tipi ta 'ċelluli huma differenti fil-livell ta' espressjoni bażali tagħhom ta 'NLRC5 [143], li jissuġġerixxi kontribut differenzjali ta' NLRC5 għall-kontroll IFN f'dawn it-tipi ta 'ċelluli. Minbarra r-rwol tiegħu fil-preżentazzjoni tal-antiġeni, huwa plawsibbli li NLRC5 għandu aktar rwoli fl-immunità antivirali marbuta mal-kxif innat tal-viruses minbarra r-rwol tiegħu fil-preżentazzjoni tal-antiġeni, kif issuġġerit minn xi studji diskussi hawn fuq.

2.4. NLRP2

Fil-bnedmin, NLRP2 huwa espress b'mod predominanti fil-moħħ, il-frixa, il-kliewi u t-tessuti riproduttivi bħat-testikoli u l-plaċenta [157,198,199]. Fiċ-ċelloli immuni, NLRP2 huwa regolat 'il fuq fil-makrofaġi b'reazzjoni għad-dAdT analogu B-DNA, kif ukoll fiċ-ċelloli T mal-attivazzjoni ta' RIG-I [198]. Jeżistu differenzi bejn il-popolazzjonijiet taċ-ċelluli tal-ġrieden u tal-bniedem. B'kuntrast maċ-ċelluli umani, NLRP2 mhuwiex regolat 'il fuq fiċ-ċelluli CD3 u T tal-ġrieden fuq sensing ta' RNA u DNA, filwaqt li fiċ-ċelluli CD14 tal-ġrieden flimkien ma 'ċelluli majelojdi, sensing RNA jwassal għal espressjoni akbar ta' NLRP2 [198]. Il-livelli tal-proteina NLRP2 intwerew li huma regolati 'l fuq fuq trattament ta' IFN- , IFN- , u LPS f'ċelluli THP-1 umani differenzjati bħal makrofagi, filwaqt li t-trattament CpG ma affettwax il-livelli tal-proteina NLRP2 [157]. Fost iċ-ċitokini li qed jirregolaw l-espressjoni NLRP2, il-ko-trattament b'IFN- u TNF- jippermetti attivazzjoni tal-infjammasomi mhux kanoniċi minn LPS intraċellulari fil-periċiti tal-moħħ [158].

F'termini ta 'regolamentazzjoni IFN tat-tip I, NLRP2 jista' jorbot TBK1 li jwassal għal interazzjoni mfixkla ma 'IRF3, li tirriżulta fi produzzjoni mnaqqsa ta' IFN [159], għalkemm din hija osservazzjoni singulari fil-preżent.

2.5. NLRP4

NLRP4 ġie studjat biss reċentement. Għalkemm fih PYD, NLRP4 ma jinteraġixxix mal-proteina adapter inflammasome ASC [200] u ma jaffettwax is-sekrezzjoni IL1 [201]. Ġie deskritt biex jirregola l-formazzjoni tal-proċessi awtofagożomi u awtofaġiċi [201,202], u biex jirregola b'mod negattiv ir-rispons NF-κB [163,203]. Barra minn hekk, NLRP4 ġie deskritt li għandu rwol fl-iżvilupp embrijoniku [204]. Huwa espress f'ooċiti umani u embrijuni bikrija [205], u seba' kopji tal-ġeni ta 'Nlrp4 huma espressi f'ooċiti murini [206-208]. It-twaqqigħ ta' Nlrp4e fl-ooċiti murini jikkawża arrest tal-iżvilupp bejn l-istadju ta' 2- u 8-ċellula [204].

NLRP4 jrażżan ir-risponsi tat-tip I IFN billi jimmira TBK1 għal degradazzjoni. Dan huwa medjat mir-reklutaġġ tal-E3 ubiquitin ligase 4 (DTX4) imħassar. NLRP4 jinteraġixxi mad-dominju tal-kinase ta' TBK1 fosforilat li jiffaċilita l-polyubiquitination marbuta mal-K48-ta' TBK1 fir-residwi tal-lysine 670 minn DTX4 [164]. Din id-degradazzjoni tista' tkun medjata minn kumpless ta' signalosoma inkluż NLRP4, peptidase 38 speċifiku għall-ubiquitin (USP38), DTX4, proteina ta' interazzjoni TRAF (TRIP), u potenzjalment xi fosfatasi li għad iridu jiġu identifikati. Mal-infezzjoni virali, TBK1 jiġi attivat, u dan jirriżulta fl-ubikwitinazzjoni marbuta mal-K63- u l-K33-. Il-formazzjoni ta' dan il-kumpless twassal għall-editjar ta' ubikwitinazzjoni marbuta K33-f'lisina residwu 670 f'TBK1 u s-sostituzzjoni tagħha b'poliubikwitinazzjoni marbuta K{48-[165].

Madankollu, dan jista 'ma jkunx l-unika mogħdija peress li l-kinase 2 regolata għall-fosforilazzjoni tat-tirosine ta' speċifiċità doppja (DYRK2) instab li tikkontribwixxi għad-degradazzjoni medjata minn NLRP4-ta' TBK1 [166]. DYRK2 fosforila TBK1 fuq residwu tas-serina 527, li huwa essenzjali għar-reklutaġġ ta 'NLRP4 u jsaħħaħ l-interazzjoni taż-żewġ proteini. Dan jippromwovi l-polyubiquitination marbuta K48-ta' TBK1. L-awturi jissuġġerixxu li DYRK2 isaħħaħ id-degradazzjoni ta' TBK1 permezz tan-rabta NLRP4-DTX4 [166]. F'ċelluli tal-muskoli tal-qalb tal-firien, livelli mnaqqsa ta' TBK1 u IRF3 kienu rrappurtati fuq espressjoni żejda ta 'NLRP4 b'mod dipendenti mid-doża [163].

Għadna ftit li xejn nafu dwar il-funzjoni fiżjoloġika ta 'NLRP4. L-assoċjazzjoni tal-knockdown tal-isoformi NLRP4 ma 'difett fl-iżvilupp fl-ooċiti tista' tirriżulta minn tolleranza nieqsa lejn DNA tal-missier kif intwera għal NLRP14 (ara hawn taħt). Dejta kumulata mill-istudji mqassra hawn fuq tissuġġerixxi li mekkaniżmu ewlieni ta 'NLRP4 huwa l-kontroll tal-half-life ta' TBK1 permezz ta 'degradazzjoni proteasomali.

For more information:1950477648nn@gamil.com