Rwol Ta 'Splicing Alternattiv fir-Regolazzjoni tar-Reazzjoni Ospitanti għal Infezzjoni Virali

Astratt: L-importanza tar-regolazzjoni tat-traskrizzjoni tal-ġeni ospitanti fl-immunità intrinsika kontra l-infezzjoni virali ġiet rikonoxxuta b'mod wiesa '. Aktar reċentement, il-mekkaniżmi regolatorji ta 'wara t-traskrizzjoni kisbu apprezzament bħala saff addizzjonali u importanti ta' regolament biex jiġu rfinati r-risponsi immuni tal-ospitanti. Hawnhekk, aħna nirrevedu s-sinifikat funzjonali ta 'splicing alternattiv f'reazzjonijiet immuni intrinsiċi għal infezzjoni virali. Aħna niddeskrivu kif diversi komponenti ċentrali tal-mogħdijiet tal-interferon tat-Tip I u III jikkodifikaw iżoformi mqabbda biex jirregolaw l-attivazzjoni u l-funzjoni tal-IFN. Barra minn hekk, ir-rwoli funzjonali tal-fatturi ta 'splicing u l-modulaturi fl-immunità antivirali huma diskussi. Fl-aħħar nett, niddiskutu kif il-mogħdijiet tal-mewt taċ-ċelluli huma regolati minn splicing alternattiv kif ukoll ir-rwol potenzjali ta 'dan ir-regolament dwar l-immunità tal-host u l-infezzjoni virali. B'kollox, dawn l-istudji jenfasizzaw l-importanza tat-twaħħil tal-RNA fir-regolazzjoni tal-interazzjonijiet host-virus u jissuġġerixxu rwol fir-regolazzjoni baxxa tal-immunità innata antivirali; dan jista 'jkun kritiku biex jipprevjeni infjammazzjoni patoloġika.

Kliem ewlieni: splicing alternattiv; rispons antivirali; immunità innata; mogħdijiet tal-mewt taċ-ċelluli

cistanche suppliment benefiċċji-kif tissaħħaħ is-sistema immuni

1. Introduzzjoni

Ir-rispons tal-host għall-infezzjoni virali huwa multidimensjonali u jinkorpora l-induzzjoni ta 'programm traskrizzjoni antivirali, inkluż l-espressjoni ta' interferoni (IFNs) u ċitokini, u l-attivazzjoni ta 'mogħdijiet ta' mewt taċ-ċelluli (apoptożi, nekroptożi u piroptosi). Fost dawn il-mogħdijiet, ħafna passi huma regolati sewwa f'diversi livelli biex jiżguraw l-omeostażi tat-tessuti. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu r-rwoli funzjonali ta 'splicing alternattiv u diversi iżoformi spliced ​​fit-tiswir tal-immunità tal-ospiti kontra infezzjoni virali. It-twaħħil tal-RNA ta 'qabel il-messaġġier huwa pass importanti ta' maturazzjoni tal-RNA li jinvolvi t-tgħaqqid tal-eżoni u t-tneħħija tal-introni. Il-maġġoranza assoluta tat-traskrizzjonijiet prodotti mill-RNA polymerase II (RNAP II), inklużi l-biċċa l-kbira tal-mRNAs, fihom introni u għalhekk għandhom jiġu spliced. It-twaħħil isir fin-nuklei taċ-ċelluli minn wieħed miż-żewġ kumplessi makromolekulari ribonucleoprotein, magħrufa bħala l-spliceosomes maġġuri u minuri [1]. Huwa stmat li aktar minn 90% tal-ġeni umani espressi jgħaddu minn splicing alternattiv (AS) [2], li jippermetti li ġeni singoli jiġġeneraw mRNAs distinti multipli li jistgħu jikkodifikaw proteini distinti, u b'hekk jespandu ħafna l-kumplessità tal-proteome. Ġew deskritti ħafna tipi ta 'avvenimenti AS, u primarjament jinkludu exons ta' cassette, exons reċiprokament esklussivi, użu alternattiv ta 'sit ta' splice 50, użu alternattiv ta 'sit ta' splice 30, u żamma ta 'intron. Peress li l-avvenimenti jistgħu jiġu rregolati b'mod spazjotemporali dipendenti [1] bl-azzjoni magħquda ta' cis-elementi (eż. exon splicing enhancers (ESEs)) u trans-fatturi (eż., proteini li jorbtu RNA) [3]. Splicing aberranti ġie marbut ma 'ħafna mard [4,5], u jissottolinja aktar l-importanza ta' dan il-proċess regolat ħafna. L-iżoformi tal-AS u tal-mRNA għandhom rwoli importanti prattikament fil-proċessi u l-mogħdijiet ċellulari kollha, u għalhekk mhux sorprendenti li t-tnejn ġew innutati li huma kritiċi għal rispons antivirali effettiv.

cistanche tubulosa-titjib tas-sistema immuni

2. Splicing Alternattiv ta' RNA u l-Isoformi tiegħu f'Risposti IFN tat-Tip I u III

Ir-rispons antivirali jibda meta r-riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell ċellulari (PRRs) jiskopru mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu (PAMPs). Il-ġene I li jinduċibbli mill-aċidu retinojku ċitosoliku (RIG-I) u l-proteina 5 assoċjata mad-divrenzjar tal-melanoma (MDA-5) sens double stranded RNA (dsRNA) (RIG-I jiskopri speċifikament 50 -trifosfat jew {{8 }}difosfat tal-molekuli RNA) u jgħaddu minn bidliet konformazzjonali biex jassoċjaw mal-proteina ta 'sinjalazzjoni antivirali mitokondrijali downstream (MAVS). Sussegwentement, MAVS jassoċja ma 'TANK Binding Kinase 1 (TBK1) u I-kappa-B kinase epsilon (IKKε), li jippromwovi l-fosforilazzjoni tal-fattur regolatorju tal-interferon 3 (IRF3) u l-fattur regolatorju tal-interferon 7 (IRF7). Dawn iż-żewġ fatturi ta 'traskrizzjoni jittraslokaw għan-nukleu u jmexxu t-traskrizzjoni u l-produzzjoni ta' mRNAs tal-interferon tat-Tip I u tat-Tip III (IFN). Is-senser tad-DNA ċitosolika, cyclic GMP-AMP synthase (cGAS), jista' jiskopri DNA fiċ-ċitoplasma bħala PAMP, meta viruses tad-DNA jinfettaw iċ-ċelloli u jipproduċu d-dinukleotide ċikliku 20,30 -cyclic GMP–AMP (20,{{21} }}cGAMP) [6]. Dan il-messaġġier sekondarju min-naħa tiegħu jattiva l-istimulatur residenti ER tal-ġeni tal-interferon (STING) u jwassal għal fosforilazzjoni IRF3 dipendenti fuq TBK1-għall-produzzjoni ta' IFN tat-Tip I u III. Huwa importanti li wieħed jinnota li s-cGAS intwera li jirrispondi wkoll għall-infezzjoni tal-virus RNA, probabbilment minħabba r-rilaxx ċitoplasmika tad-DNA mitokondrijali ospitanti [7]. Barra minn hekk, ir-riċettur Toll-like marbut mal-membrana 3 (TLR3) jista 'jirrikonoxxi dsRNA fil-kompartimenti endosomali. Is-sejbien tal-ligand minn TLR3 iqanqal l-assoċjazzjoni tiegħu mal-adapter li jinduċi l-adapter li jinduċi l-interferon (TRIF) li fih id-dominju TIR u jinduċi fosforilazzjoni IRF3 dipendenti minn TBK1/IKKε. Dawn il-proċessi kollha jilħqu l-qofol tagħhom fl-induzzjoni tat-traskrizzjoni tal-ġeni IFN tat-Tip I u III u l-produzzjoni ta 'dawn l-IFNs (Figura 1).

Figura 1. Splicing alternattiv fir-rispons IFN tat-Tip I u tat-Tip III ospitanti. L-isoformi AS li jirregolaw ir-rispons antivirali huma murija bl-aħdar, u dawk li jirregolaw ir-rispons antivirali huma murija bl-aħmar.

L-IFNs tat-Tip I u III li għadhom kif ġew sintetizzati huma mnixxija u jattivaw is-sinjalar downstream b'modi dipendenti kemm awtokrini kif ukoll paracrini. Dawn iż-żewġ klassijiet ta' IFNs jorbtu ma' riċetturi differenti tal-membrana. L-IFNs tat-Tip I jingħaqdu mas-subunitajiet 1 u 2 tar-riċetturi tal-interferon alfa u beta (IFNAR1 u IFNAR2), filwaqt li l-IFNs tat-Tip III jutilizzaw ir-riċettur tal-interferon lambda 1 (IFNLR1) u s-subunità tar-riċettur tal-interleukin 10 beta (IL10-RB) [8 ]. Ladarba dawn ir-riċetturi jingħaqdu mal-ligandi tagħhom, il-bidliet konformazzjonali jirreklutaw kinases intraċellulari li sussegwentement fosforilaw it-transducer tas-sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 1 (STAT1) u t-transducer tas-sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 2 (STAT2). STAT1 u STAT2 fosforilati jassoċjaw mal-fattur regolatur tal-interferon 9 (IRF9) biex jiffurmaw il-kumpless ISGF3 li jittraslokaw għan-nukleu u jattiva mijiet ta 'ġeni stimulati minn IFN (ISGs) biex jistabbilixxu stat antivirali ċellulari. Il-ġeni PRR jikkodifikaw diversi varjanti ta' splice biex jirregolaw il-funzjonijiet tagħhom. Varjant ta 'splice ta' RIG-I nieqes mill-eson 2 ġie rrappurtat li jiġi espress flimkien mal-isoforma ta 'tul sħiħ wara trattament b'IFN u infezzjoni tal-virus Sendai (SeV) [9]. Dan il-varjant ta 'splice għandu tħassir fid-dominju tal-CARD N-terminal tiegħu, u dan it-tħassir jipprevjeni l-ubiquitination RIG-I b'motiv tripartitiku li fih 25 (TRIM25), prerekwiżit għall-attivazzjoni RIG-I. Bħala riżultat, dan il-varjant splice intwera li jaġixxi bħala forma negattiva dominanti ta 'RIG-I. L-espressjoni ektopika ta' dan il-varjant ta' splice RIG-I jinibixxi t-traskrizzjoni ta' IFN indotta minn SeV. TLR3 intwera li għandu diversi iżoformi [10,11]. Isoforma li m'għandhiex id-dominju trans-membrana u l-biċċa l-kbira tad-dominju TIR intraċellulari oriġinali għandha rwol inibitorju fir-rispons IFN [10]. L-effetti regolatorji negattivi ta 'din l-isoforma TLR3 jistgħu jkunu kkawżati minn kompetizzjoni għat-twaħħil tal-ligand minħabba li din l-iżoforma TLR3 għandha siti ta' rbit tad-dsRNA, filwaqt li m'għandhiex id-dominju TIR ċitoplasmiku meħtieġ għat-trasduzzjoni tas-sinjali. Dawn l-iżoformi PRR jissuġġerixxu l-eżistenza ta' ċirku ta' feedback negattiv li jirfina r-rispons IFN antivirali. Proteini effetturi tas-sinjalar ewlenin downstream għas-sensuri virali fir-risponsi tat-Tip I u tat-Tip III jesprimu diversi iżoformi AS ukoll, u ħafna minnhom jaġixxu b'mod negattiv dominanti. Ġew osservati iżoformi multipli ta 'MAVS: MAVS 1a, 1b, u 1c [12]. MAVS 1a huwa prodott minn qbiż tal-eson 2 u jikkodifika MAVS maqtugħ minħabba codon ta' waqfien prematur. Din il-proteina maqtugħa għandha dominju CARD N-terminal intatt, u l-espressjoni żejda tagħha timblokka t-traskrizzjoni tal-IFN, preżumibbilment billi tissekwestra proteini tal-fattur 2 assoċjat mar-riċettur tat-TNF (TRAF2). MAVS1b, nieqes minn exon3, jikkodifika wkoll proteina maqtugħa b'kodon ta' waqfien prematur minħabba l-frameshift. Madankollu, dan il-MAVS1b huwa kapaċi jattiva t-traskrizzjoni tal-IFN u jinibixxi r-replikazzjoni tal-virus tal-istomatite vesikulari (VSV), li jissuġġerixxi mekkaniżmu bidirezzjonali li bih l-attività MAVS hija regolata. Barra minn hekk, STING, l-effettur downstream cGAS, għandu isoforma mqabbda, imsejħa MRP [13]. Meta mqabbel ma 'STING, MRP ma fihx exon 7 u għalhekk m'għandux dominju ta' interazzjoni C-terminal TBK1. Intwera li l-MRP jista 'dimerize ma' STING u jimblokka l-interazzjoni STING-TBK1. Din l-interferenza fl-assoċjazzjoni STING-TBK tispjega għaliex MRP jinibixxi IFN-traskrizzjoni medjata minn STING. F'konformità ma 'din is-sejba, il-knock-down tal-MRP inaqqas ir-replikazzjoni tal-VSV, preżumibbilment billi jnaqqas ir-repressjoni tar-risponsi tal-IFN tal-host. B'mod intriganti, għalkemm l-MRP jimblokka l-mogħdija tas-sinjalar IFN medjata minn STING indotta minn infezzjoni SeV, MRP isaħħaħ ir-rispons IFN indott mill-virus herpes simplex tat-tip 1 (HSV-1). Għalhekk, jidher li l-MRP għandu rwoli differenti b'reazzjoni għall-infezzjonijiet tal-virus RNA u DNA. TRIF huwa adapter kritiku għall-mogħdija ta' sinjalazzjoni mibdija3-TLR. Varjant ta 'splice li m'għandux dominju TIR ċentrali, imsejjaħ TRIS, ġie osservat fi spettru wiesa' ta 'linji taċ-ċelluli [14]. Studji preċedenti wrew li TRIF huwa assoċjat ma' TLR3 permezz tad-dominji TIR rispettivi tagħhom [15]; għalhekk, TRIS defiċjenti ta' TIR ikun mistenni li jaġixxi bħala inibitur tas-sinjalar medjat3-TLR. Madankollu, l-espressjoni żejda TRIS, għalkemm sa grad inqas minn TRIF, jattiva IFN-traskrizzjoni u knock-down ta TRIS mnaqqsa poly (I: C)-indotta IFN-traskrizzjoni. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu rwol sorprendenti, iżda mhux redundant, għat-TRIS fis-sinjalar medjat3-TLR. Fattur 3 assoċjat mar-riċettur tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur (TRAF3) huwa proteina aċċessorja fil-mogħdijiet RIG-I-MAVS u jgħaddi minn AS fiċ-ċelluli T [16]. Dan l-avveniment ta 'qbiż ta' exon 8 f'TRAF3 huwa primarjament medjat minn CUGBP ElavLike Family Member 2 (CELF2) u proteini eteroġenji tar-ribonukleoproteina C nukleari (hnRNP C) [17]. Madankollu, ir-rwol ta 'dan l-avveniment AS fir-rispons antivirali ospitanti għad irid jiġi determinat.

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

Isoformi spliced ​​ġodda ta 'TBK1 u IKKε ġew identifikati wkoll li għandhom rwoli regolatorji negattivi matul ir-rispons IFN. TBK1s, varjant ta 'traskrizzjoni spliced ​​TBK1, m'għandux exon 3-6, li jikkodifika dominju ta' serine/threonine kinase li jimmedja l-fosforilazzjoni IRF3 u IRF7. Analiżi funzjonali u bijokimiċi addizzjonali juru li TBK1s jinibixxu t-traskrizzjoni ta' IFN billi jimblukkaw l-interazzjoni bejn RIG-I u MAVS [18]. B'mod intriganti, TBK1s mhumiex espressi b'mod abbundanti f'ċelloli mhux infettati. Mal-infezzjoni SeV, partikolarment f'punti ta 'żmien aktar tard, l-espressjoni TBK1 issir aktar prominenti. Din ir-regolazzjoni mdewma tissuġġerixxi li ċ-ċelloli evolvew strateġija biex jirregolaw b'mod negattiv l-attivazzjoni tal-IFN ladarba infezzjoni virali titneħħa. Barra minn hekk, tiġi osservata iżoforma mqabbda mal-infezzjoni tal-virus tal-Influwenza A (IAV), iżda s-sinifikat funzjonali tagħha għad irid jiġi kkaratterizzat [19]. Rigward IKKε, dan il-ġene jesprimi żewġ varjanti spliced, IKKε sv1, u IKKε sv2, li huma differenti fir-reġjuni karbossiliċi, meta mqabbla ma' IKKε full-length [20]. Kemm IKKε sv1 kif ukoll sv2 jiffurmaw dimeri b'IKKε ta 'tul sħiħ u jinibixxu s-sinjalar IRF3 indott minn IKKε ta' tul sħiħ, inkluż ir-rwol tiegħu fil-promozzjoni ta 'attività antivirali. Interessanti, l-infezzjoni tal-virus Dengue (DENV) ġiet osservata biex tirregola l-espressjoni ta 'dawn iż-żewġ isoformi [21], li tissuġġerixxi li dan il-flavivirus evolva l-kapaċità li jinterferixxi mal-immunità intrinsika billi jirregola l-AS. Iżoformi multipli ta 'IRF3 u IRF7 ġew ikkaratterizzati fil-mammiferi. IRF3a huwa varjant IRF3 AS [22,23] li juża exon alternattiv 3a u jipproduċi proteina maqtugħa N-terminal minħabba l-użu ta 'kodon tal-bidu differenti. IRF3a m'għandux dominju funzjonali li jgħaqqad id-DNA u, għalhekk, jonqos milli jorbot mal-promotur IFN. Għalhekk, IRF3a jinibixxi l-attività traskrizzjoni IRF3 [22]. It-tieni isoforma spliced, IRF3-CL, hija traskrizzjoni derivata minn sit alternattiv ta' splice 30, 16-il nukleotidu 'l fuq mill-eson 7 tat-traskrizzjoni maġġuri tal-IRF3 [24]. IRF3-CL jaqsam ir-reġjun N-terminal ma' IRF3 iżda jvarja fis-C-terminali. Din l-iżoforma tirregola b'mod negattiv l-attività IRF3 u hija espressa kullimkien. B'kuntrast, l-espressjoni ta' IRF3-nirs3 hija limitata għal tessuti speċifiċi [25]. Din l-iżoforma tidher li hija espressa fiċ-ċelloli tal-karċinoma epatoċellulari umani, iżda mhux f'epatoċiti umani primarji. It-traskrizzjonijiet IRF-nirs3 ma fihomx exon 6, u din l-esklużjoni tirriżulta fi proteina li m'għandhiex id-dominju ċentrali ta 'assoċjazzjoni IRF, li hija kritika għall-omodimerizzazzjoni jew l-eterodimerizzazzjoni tagħha ma' IRF3 jew IRFs oħra. Kif kien mistenni, l-espressjoni eċċessiva ta 'IRF3-nirs3 irażżan it-traskrizzjoni ta' IFN- u ffaċilitat ir-replikazzjoni virali [25]. Iżoformi spliced ​​IRF3 addizzjonali huma identifikati bi gradi differenti ta' kapaċitajiet fl-inibizzjoni tal-attivazzjoni traskrizzjoni IFN-medjata mill-IRF3-[26]. Fl-aħħar nett, ribonukleoproteina nukleari eteroġenja A1(hnRNPA1) u fattur ta 'splicing 1 b'ħafna serine u arginine (SRSF1) intwerew li jippromwovu l-inklużjoni ta' exon 2 u exon 3 ta 'IRF3 u li jiġġeneraw l-IRF3 full-length li huwa meħtieġ għal IFN- attivazzjoni tat-traskrizzjoni [27]. It-tnaqqis ta' jew hnRNPA1 jew SRSF1 jikkawża tnaqqis fl-attivazzjoni ta' IFN indotta minn poly (I: C). Aktar reċentement, l-espressjoni IRF7 intweriet li hija regolata mill-mekkaniżmu ta 'ritenzjoni tal-intron permezz tal-proteina BUD13 [28]. BUD13 irażżan iż-żamma tal-intron 4 fit-traskrizzjoni tal-IRF7. Bħala riżultat, tiġi prodotta traskrizzjoni IRF7 matura, u l-proteina IRF7 tiġi tradotta biex tappoġġja r-rispons IFN. B'appoġġ għal din l-osservazzjoni, it-tnaqqis ta 'BUD13 iżid iż-żamma tal-intron tat-traskrizzjoni tal-IRF7, li tidher li hija degradata permezz ta' decay nonsense-mediated (NMD). Konsegwentement, il-livell tal-proteina IRF7 jitnaqqas biex jiffaċilita r-replikazzjoni virali [28]. Diversi varjanti oħra tat-traskrizzjoni IRF7 ġew irrappurtati, u xi wħud jistgħu jiġu indotti minn infezzjoni tal-virus respiratorju sinċizjali (RSV) [29,30]. Il-biċċa l-kbira tal-ġeni IFN tat-Tip I huma mingħajr introni, filwaqt li l-ġeni IFN tat-Tip III normalment ikollhom introni multipli, li jissuġġerixxi mekkaniżmu regolatorju potenzjali minn AS. IFNL4 skopert reċentement, IFN tat-Tip III, huwa kkodifikat minn ġene li jinkludi ħames exons, u ġew osservati diversi varjanti tat-traskrizzjoni [31]. Il-karatterizzazzjoni funzjonali turi li l-isoformi IFNL4 full-length, iżda mhux dawk iqsar, juru attività antivirali [32]. B'mod sorprendenti, varjanti ġenetiċi fl-eson 1 li jikkorrelataw b'mod negattiv mal-espressjoni ta 'IFNL4 funzjonali huma assoċjati mat-tneħħija tal-virus tal-Epatite Ċ (HCV) [31,33]. Il-proteini IFN tat-Tip I u III jeżerċitaw il-funzjonijiet tagħhom (eż., iqanqlu l-produzzjoni ta 'ISGs antivirali) billi jorbtu mar-riċetturi rispettivi tagħhom, li huma espressi bħala iżoformi varji. IFNAR1 u IFNAR2 jiffurmaw kumpless ta' riċettur għal IFNs tat-Tip I, u IFNAR2 jipproduċi tliet varjanti ta' mRNA AS, inklużi żewġ iżoformi marbuta mal-membrana (IFNAR2b u 2c) u isoforma solubbli (IFNAR2a) [34]. It-trasfezzjoni ta' IFNAR1 u IFNAR2c tal-bniedem, iżda mhux IFNAR2b, rikostitwixxiet ir-rispons IFN antivirali [35]. Dan huwa konsistenti mad-dejta li IFNAR2b jista' jaġixxi bħala regolatur dominanti u negattiv tar-risponsi IFN [36]. Varjanti multipli ta' splice ta' IFNLR1, li bihom IL-10RB jifforma r-riċettur ta' IFN tat-Tip III, ġew deskritti fiċ-ċelloli umani [37–39]. IFNLR1 marbut mal-membrana huwa subunità ta 'riċettur funzjonali, filwaqt li isoforma spliced ​​solubbli, li m'għandhiex dominju transmembrane li jikkodifika l-eson 6, isservi bħala forma negattiva dominanti. Iż-żieda ta 'IFNLR1 solubbli rikombinanti naqqset it-traskrizzjoni ISG indotta minn IFNs tat-Tip III f'ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMC) u fiċ-ċelloli Huh7.5 [40]. Wara l-irbit tal-IFNs tat-Tip I u III mar-riċetturi tagħhom, STAT1 u STAT2 fosforilati fl-aħħar mill-aħħar jittraslokaw għan-nukleu li jmexxi l-espressjoni ISG. STAT1 għandu żewġ isoforms [41], alfa u beta, li huma differenti fid-dominju ta' trans-attivazzjoni C-terminal. Inizjalment, STAT1 alpha kienet meqjusa bħala l-unika isoforma funzjonali, u STAT1 beta preżumibbilment jaġixxi bħala regolatur negattiv dominanti [42,43]. Madankollu, studji reċenti jissuġġerixxu li STAT1 alpha u beta jattivaw sett ta' ġeni li jikkoinċidu, iżda mhux żejda, li huma importanti fir-regolazzjoni tal-immunità [44]. Minbarra dawn iż-żewġ isoformi, il-proteini SM tal-virus Epstein-Barr (EBV) jassoċjaw mal-fattur ta 'splicing ospitanti SRSF3 u jippromwovu l-użu ta' sit ta 'splice cryptic 50, li jiġġeneraw il-varjant tat-traskrizzjoni STAT1 alpha0 [45,46]. Ir-rwol tat-traskrizzjoni STAT1 alpha0, u jekk huwiex tradott jew le, għadu mhux ċar. Minħabba l-importanza ta 'STAT1 u STAT2 biex imexxu l-espressjoni ISG għall-istabbiliment ta' stat antivirali, splicing aberranti ta 'dawn il-ġeni ġie marbut ma' immunità indebolita u mard virali sever [47-49]. Pereżempju, mutazzjoni omozigota li twassal għal qbiż ta' STAT1 exon 3 tirriżulta fl-espressjoni mnaqqsa u l-fosforilazzjoni tagħha. Pazjenti omozigoti għal din il-mutazzjoni juru suxxettibilità profonda għall-infezzjoni [49]. Mutazzjoni fl-intron 4 ta' STAT2 tikkawża splicing aberranti u probabbilment tirriżulta f'NMD. L-espressjoni tal-proteina STAT2 mhix skoperta fiċ-ċelloli tal-pazjent omozigoti, u l-espressjoni eżoġena ta 'STAT2 issalva l-fenotip u tinduċi stat antivirali [48]. Qed tibda toħroġ evidenza li turi li l-funzjoni tal-ISG hija regolata mill-AS. OAS1 huwa komponent ewlieni fl-RNaseL 2-5Sistema antivirali. Rapport reċenti juri li l-ġene Oas1g (omologu tal-ġurdien ta’ OAS1 uman) għandu sit alternattiv ta’ splice 50 fl-intron bejn exon 3 u exon 4, u l-użu ta’ din l-alternattiva 50 splice iwassal għal varjant mRNA mhux funzjonali li huwa destinati għad-degradazzjoni [50]. Interessanti, it-tneħħija ta 'dan is-sit alternattiv ta' splice 50 iżżid l-espressjoni Oas1g u tinibixxi l-infezzjoni virali. MxA huwa ISG ieħor magħruf li jirrestrinġi diversi viruses. B'mod intriganti, l-infezzjoni virali HSV-1 tinduċi l-produzzjoni ta' varMxA [51]. Din it-traskrizzjoni għandha l-esons 14–16 imħassra u tikkodifika proteina li tappoġġja r-replikazzjoni tal-HSV-1. Id-dehra tal-isoformi tal-esklużjoni tal-eson MxA kienet osservata wkoll f'ċelloli infettati b'DENV [21]. Il-funzjoni regolatorja tagħha dwar ir-replikazzjoni tad-DENV tistenna aktar investigazzjoni. Fil-qosor, diversi iżoformi ta 'komponenti ewlenin fir-risponsi IFN tat-Tip I u tat-Tip III huma espressi biex jirregolaw l-immunità innata fir-rispons tal-ospitant (Figura 1). Huwa intriganti li l-biċċa l-kbira tal-avvenimenti AS jirregolaw ir-rispons antivirali, u jissuġġerixxi li r-regolamentazzjoni ta 'wara t-traskrizzjoni taħdem biex tibbilanċja r-regolazzjoni 'l fuq tat-traskrizzjoni tal-istat antivirali. Dan jimplika li difetti fir-regolamentazzjoni ta 'wara t-traskrizzjoni tar-rispons immuni innat antivirali jwasslu għal awtoimmunità u kundizzjonijiet infjammatorji patoloġiċi.

benefiċċji cistanche għall-irġiel issaħħaħ is-sistema immuni

3. Mogħdijiet Oħra Immuni Innati Miftuħa minn Splicing Alternattiv tal-RNA

Il-proteina tal-lewkimja promjeloċitika (PML), membru tal-familja tal-proteini TRIM, hija komponent ewlieni ta 'strutturi magħrufa bħala korpi nukleari PML li għandhom rwol importanti fis-sinjalar immuni intrinsiku [52,53]. Il-ġene PML jikkonsisti f'disa' exons u jgħaddi minn AS estensiv, li jiġġenera diversi varjanti ta' traskrizzjoni [54]. Dawn l-iżoformi jaqsmu reġjuni aminoterminali iżda jvarjaw fis-C-terminal. Importanti, jidher li għandhom rwoli differenzjali fil-modulazzjoni tar-rispons IFN. L-isoforma IV PML ġiet irrappurtata li ttejjeb l-attività ta' IRF3, u b'hekk tipparteċipa fil-produzzjoni ta' IFN waqt l-infezzjoni VSV [55]. F'konformità ma 'din is-sejba, l-espressjoni żejda ta' PML isoforma IV hija biżżejjed biex irażżan ir-replikazzjoni ta 'DENV [56]. Bl-istess mod, PML isoform II jippromwovi l-attivazzjoni tal-IFN [57] u jikseb dan it-titjib billi jassoċja ma 'diversi kumplessi ta' traskrizzjoni. It-tnaqqis ta' l-isoforma II PML naqqas ir-reklutaġġ ta' IRF3 u STAT1 għall-elementi promotur IFN u ISRE, rispettivament. B'kuntrast, b'differenza PML iżoforma II, l-knock-down ta 'PML iżoforma V ma kellux impatt fuq poly (I: C)-triggered IFN-attivazzjoni, li jissuġġerixxi li PML iżoforma V mhix meħtieġa għal din ir-regolamentazzjoni tar-rispons IFN. 57]. Interessanti, l-infezzjoni tal-virus herpes simplex tat-tip 2 (HSV-2) ikkawżat bidla tal-iżoforma PML II għal PML iżoforma IV billi żiedet l-użu tal-intron 7a permezz tal-proteini virali ICP27 [58]. Dan huwa konformi sew ma 'strateġija virali li antagonizza r-rispons IFN ospitanti għal replikazzjoni virali peress li l-isoforma II, kif ukoll l-isoforma IV, tippromwovi l-attivazzjoni tal-IFN. Ir-restawr tal-isoforma II tal-PML f'ċelluli knocked down PML, madankollu, jiffaċilita r-replikazzjoni tal-HSV2. It-tnaqqis tal-PML iżoforma II minn siRNA naqqas l-infettività tal-HSV2, li jissuġġerixxi PML isoform II huwa fattur pro-HSV2. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu rwol kumpless u forsi paradossali tal-PML fl-interazzjonijiet host-virus. Il-proteina tas-swaba taż-żingu (ZFR) tipparteċipa f'diversi funzjonijiet ċellulari u hija modulatur ta 'splicing qawwi. ZFR jikkontrolla s-sinjalar IFN billi jipprevjeni splicing aberranti u t-tħassir medjat minn nonsense tal-mRNAs macroH2A1 tal-varjant tal-histone [59]. F'ċelluli li jesprimu ZFR, ZFR jippromwovi l-użu ta 'exon 6a macroH2A1, li jwassal għall-produzzjoni ta' macroH2A1 ta 'tul sħiħ, li jrażżan il-promotur IFN u jipprevjeni l-attivazzjoni tat-traskrizzjoni. F'ċelloli eżawriti minn ZFR, l-użu reċiprokament esklużiv ta 'exon 6b jirriżulta fi traskrizzjoni spliced ​​destinata għal NMD. Bħala konsegwenza, il-promotur ta' IFN jinħeles mir-ripressjoni u jista' jkun aċċessibbli għal fatturi ta' traskrizzjoni għall-espressjoni tal-ġeni. B'mod konsistenti, jew knock-down ZFR jew macroH2A1 itejjeb IFN-traskrizzjoni. Barra minn hekk, it-tnaqqis ta' ZFR jirrestrinġi r-replikazzjoni virali [59]. hnRNP M jappartjeni għall-familja ta 'ribonucleoproteins nukleari eteroġeni espressi kullimkien (hnRNPs) u għandu impatt fuq l-ipproċessar ta' qabel l-mRNA u bosta aspetti oħra tal-metaboliżmu u t-trasport tal-mRNA. Riċentement, hnRNP M intwera li jippossjedi kapaċità ta 'soppressjoni immuni permezz ta' mekkaniżmi distinti. L-ewwelnett, din il-proteina tinteraġixxi ma 'RIG-I biex tfixkel is-sensing immuni [60]. Barra minn hekk, hnRNP M jippromwovi ż-żamma tal-intron biex titnaqqas l-abbundanza tat-traskrizzjoni IL-6. B'mod ġenerali, bħala konsegwenza, it-tnaqqis ta 'hnRNP M inaqqas l-immunità tal-host u jiffaċilita r-replikazzjoni virali [61].

4. Splicing Alternattiv Jirregola l-Mogħdijiet tal-Mewt taċ-Ċellola Ospitanti Attivati ​​waqt Infezzjoni Virali

Ġew deskritti diversi programmi ta' mewt taċ-ċelluli, u l-mekkaniżmi molekulari ta' dawn il-programmi huma jikkoinċidu, iżda pjuttost diverġenti [62]. Hawnhekk, niddiskutu r-regolamentazzjoni AS ta 'apoptożi, nekroptożi u piroptożi fil-kuntest ta' interazzjonijiet host-virus (Figura 2). Il-viruses jinteraġixxu b'mod estensiv ma 'mogħdijiet apoptotiċi intrinsiċi u estrinsiċi ċellulari [63,64], u l-isoformi spliced ​​ta' fatturi apoptotiċi jista 'jkollhom rwol ewlieni fid-determinazzjoni tad-destin taċ-ċelluli [65,66]. L-apoptosi hija ġeneralment maħsuba bħala tip mhux infjammatorju ta 'mewt taċ-ċelluli programmata, ikkaratterizzata minn bidliet morfoloġiċi, inkluż tnaqqis taċ-ċelluli, kondensazzjoni nukleari u blebbing tal-membrana tal-plażma. L-apoptosi intrinsika hija kkontrollata primarjament fil-mitokondrija. It-tfixkil tal-omeostażi intraċellulari (eż., ħsara fid-DNA jew stress ossidattiv) u stimoli pro-apoptotiċi jirriżultaw fl-induzzjoni tal-permeabilizzazzjoni tal-membrana esterna mitokondrijali (MOMP) mill-proteini BAX jew BAK. Fin-nuqqas ta 'stimoli apoptotiċi, dawn il-proteini huma sekwestrati fi stat inattiv minn membri anti-apoptotiċi tal-familja ta' proteini BCL2. MOMP jirrilaxxa ċitokromu ċ fiċ-ċitoplasma u jqanqal il-formazzjoni tal-kumpless tal-proteini apoptosoma li fih il-fattur attivatur tal-protease apoptotiku 1 (APAF1) u caspase 9, membru ta 'proteases cysteine-aspartic ċellulari. Il-caspase 9 attivat imbagħad jaqsam il-caspases 3 u 7, li jqanqal mogħdija li twassal għall-mewt taċ-ċelluli. Interessanti, l-infezzjoni virali tattiva interazzjonijiet IRF3-Bax mhux traskrizzjonali u tikkawża MOMP u mewt taċ-ċelluli [67,68]. Infezzjoni virali tista 'wkoll tikkawża apoptożi estrinsika [63]. Il-mogħdija estrinsika hija primarjament mibdija mill-irbit ta 'ligands ma' diversi riċetturi tal-mewt, li jattiva l-caspase 8, u jwassal għall-attivazzjoni ta 'caspase 3 u apoptosis.

Figura 2. Splicing alternattiv jirregola l-mogħdijiet tal-mewt taċ-ċelluli ospitanti attivati ​​waqt infezzjoni virali.

Necroptosis hija tip infjammatorju ta 'mewt taċ-ċelluli, ikkaratterizzata minn nefħa taċ-ċelluli, telf ta' permeabilità tal-membrana tal-plażma, u r-rilaxx ta 'kontenut ċitosoliku fl-ispazju extraċellulari [77]. Xi infezzjonijiet virali jqanqlu nekroptożi permezz ta' riċetturi marbuta mal-membrana (eż., TLR3 [78,79]) jew sensuri ċitosoliċi (eż. ZBP1 [80-82]), u jilħqu l-qofol tagħhom bl-attivazzjoni u l-fosforilazzjoni ta' proteina mħallta li tixbaħ id-dominju tal-kinase (MLKL). ), li jifforma kumpless omotrimeriku li jittrasloka għall-membrana tal-plażma, fejn jifforma pori u jinduċi liżi taċ-ċelluli [83,84]. MLKL għandu żewġ iżoformi, MLKL1 u MLKL2 [85]; MLKL2 huwa induttur tan-nekroptożi aktar qawwi minn MLKL1 [86]. Din iż-żieda fl-attività tista 'tiġi attribwita għall-istruttura tad-dominju mibdula ta' MLKL2. MLKL2 m'għandux exons 4-8 u, għalhekk, MLKL2 m'għandux ħafna mid-dominju pseudokinase C-terminal li huwa maħsub li jservi bħala funzjoni ta' trażżin. Komponenti ewlenin addizzjonali fil-mogħdija tan-nekroptosi jinkludu serine/threonine-protein kinase 1 (RIPK1) u serine/threonine-protein kinase 3 li jinteraġixxu mar-riċettur (RIPK3), u ż-żewġ ġeni ġew irrappurtati li jikkodifikaw varjanti tat-traskrizzjoni. L-iskrining tal-ġenoma sħiħ CRISPR identifika PTBP1 bħala regolatur ġdid tat-twaqqigħ ta 'RIPK1 fin-nekroptosi [87]. PTBP1 jrażżan inklużjoni alternattiva tal-eson bejn l-esons kanoniċi 4 u 5 u jippromwovi l-espressjoni tal-proteina RIPK1 fit-tul sħiħ għall-induzzjoni tal-mewt taċ-ċelluli. F'konformità mal-qbiż tal-eson medjat minn PTBP1-, ġiet identifikata passaġġ b'ħafna CU fl-intron maġenb is-sit ta' splice 30 [87]. Fl-aħħar nett, RIPK3 għandu żewġ varjanti splice, RIPK3 beta u RIPK3 gamma, li t-tnejn jidhru li jrażżnu l-mewt taċ-ċelluli [88]. Il-piroptosi, li hija wkoll forma infjammatorja ta 'mewt taċ-ċelluli, hija indotta minn attivazzjoni ta' inflammasome u hija kritika għar-rispons antivirali [89,90]. Din il-mogħdija tal-mewt tinbeda mill-iskoperta ta 'PAMPs jew mudelli molekulari assoċjati mal-periklu (DAMPs) minn proteini inflammasome, li ħafna minnhom huma membri tal-familja tar-riċettur Nod-like (NLR) [91]. Sussegwentement, ir-reklutaġġ ta 'proteina speck-like assoċjata mal-apoptożi tal-adapter li fiha CARD (ASC) u caspase 1 jifforma kumpless ta' proteina inflammasome. Il-caspase 1 attivat jaqsam il-gass dermin D (GSDMD), li jirrilaxxa d-dominju GSDMD-N. Id-dominju GSDMD-N jittrasloka għall-membrana tal-plażma u oligomerizes biex jiġġenera pori tal-membrana. Din il-formazzjoni tal-pori tfixkel il-potenzjal osmotiku, li tirriżulta f'nefħa taċ-ċelluli u eventwali liżi. Barra minn hekk, caspase attiva-1 tipproċessa pro-IL-1 u pro-IL{-18 għal forom bijoattivi, u tippromwovi l-infjammazzjoni. Fost ħafna NLRs, id-dominju tal-pyrin tal-familja NLR li fih 3 (NLRP3) huwa importanti fir-rispons antivirali [89], u reċentement intwera li huwa regolat fil-livell ta 'splicing. Varjant ġdid imqabbad NLRP3 li m'għandux exon 5 jikkodifika frazzjoni tad-dominju LRR [92]. It-tħassir ta 'dan ir-reġjun jabolixxi l-interazzjoni tiegħu mal-proteina kinase 7 (NEK7) relatata ma' NIMA, li t-twaħħil tagħha hija prerekwiżit għall-attivazzjoni ta 'NLRP3, u għalhekk tagħmel NLRP3 ∆exon5 inattiv. Komponent kritiku ieħor fl-inflammasome huwa l-adapter ASC, magħmul minn dominju PYD N-terminal għal assoċjazzjoni mal-proteini NLR, reġjun linker, u dominju CARD C-terminal għall-interazzjoni mal-proteini caspase. Varjant imqabbad ta 'ASC-b m'għandux exon 2, li jikkodifika l-linker, u huwa kapaċi jattiva l-inflammasome NLRP3 [93]. F'konformità ma' dan, pazjent li jħaddan din it-tħassir tal-eson 2 tal-ASC juri livell ogħla ta' proteina IL-1 fis-serum [94]. Isoforma oħra mqabbda ASC-c għandha tħassir fid-dominju PYD. Jaġixxi bħala regolatur negattiv dominanti u jnaqqas l-attivazzjoni ta 'NLRP3 [93].

cistanche suppliment benefiċċji-żieda l-immunità

Ikklikkja hawn biex tara l-prodotti Cistanche Enhance Immunity

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Konklużjonijiet

Infezzjoni virali tikkawża numru kbir ta 'avvenimenti ċellulari fl-ospitanti. Ħafna mill-istudji preċedenti ffukaw fuq ir-rwol tat-traskrizzjoni fit-twaqqif tar-rispons antivirali ċellulari. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu r-rwol sottoesplorat tal-AS fir-regolazzjoni tar-rispons tal-host waqt infezzjoni virali. Ħafna mill-avvenimenti regolatorji AS skoperti sal-lum jidhru li jimmodulaw b'mod negattiv ir-rispons antivirali. Dan jimplika li difetti fir-regolamentazzjoni ta 'wara t-traskrizzjoni tar-rispons immuni innat antivirali jwasslu għal awtoimmunità u kundizzjonijiet infjammatorji patoloġiċi. Bil-miġja tas-sekwenzjar tal-ġenerazzjoni li jmiss, saru skoperti ġodda biex jiddelinejaw kif il-makkinarju ta 'splicing ospitanti huwa modulat waqt infezzjoni virali [95,96]. Huwa evidenti li AS għandha rwoli kritiċi fir-regolamentazzjoni ta 'rispons immuni intrinsiku produttiv; madankollu, is-sinifikat funzjonali ta 'ħafna iżoformi AS ġodda u l-mekkaniżmi regolatorji li bihom dawn il-varjanti spliced ​​huma ġġenerati għadhom mhux mifhuma kompletament. Investigazzjoni ulterjuri għandha tesplora l-AS bħala saff importanti ta’ regolamentazzjoni tal-interazzjonijiet tal-virus-host u potenzjalment tidentifika miri ġodda għall-iżvilupp terapewtiku għall-kura ta’ mard infettiv.

Referenzi

1. Wilkinson, ME; Charenton, C.; Nagai, K. Splicing RNA mill-Spliceosoma. Annu. Dun Biochem. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Wang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Khrebtukova, I.; Zhang, L.; Mayr, C.; Kingsmore, SF; Schroth, GP; Burge, CB Regolazzjoni tal-isoforma alternattiva fit-traskriptomi tat-tessut uman. Natura 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. Kontroll dipendenti fuq il-kuntest ta 'splicing alternattiv minn proteini li jorbtu RNA. Nat. Dun Genet. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregory, SG; Garcia-Blanco, MA Splicing alternattiv fl-isklerożi multipla u mard awtoimmuni ieħor. RNA Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J.; Bakkour, N.; Stamm, S. Splicing alternattiv u mard. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Hopfner, KP; Hornung, V. Mekkaniżmi molekulari u funzjonijiet ċellulari ta 'sinjalazzjoni cGAS-STING. Nat. Dun Mol. Cell Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Sun, B.; Sundstrom, KB; Tomgħod, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chawla, T.; Tang, CK; Ooi, il-virus EE Dengue jattiva cGAS permezz tar-rilaxx tad-DNA mitokondrijali. Sci. Rep 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Schoggins, JW; Diamond, MS Funzjonijiet Kondiviżi u Distinti ta' Interferoni tat-Tip I u tat-Tip III. Immunità 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gack, MU; Kirchhofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C.; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Hopfner, KP; Jung, JU Rwoli ta 'RIG-I N-terminal tandem CARD u varjant ta' splice fit-trasduzzjoni tas-sinjali antivirali medjata TRIM25-. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. Seo, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH Isoforma ta' splice alternattiva inibitorja tar-riċettur 3 li jixbah Toll hija indotta minn interferoni tat-tip I f'linji taċ-ċelluli tal-astroċiti umani. BMB Rep 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E.; Shin, JS; Kim, H.; Park, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH Klonazzjoni tal-isoforma TLR3. Yonsei Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Lad, SP; Yang, G.; Scott, DA; Chao, TH; Correia Jda, S.; de la Torre, JC; Li, E. Identifikazzjoni ta 'varjanti ta' splicing MAVS li jinterferixxu mas-sinjalar tal-mogħdija RIGI/MAVS. Mol. Immunol. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, H.; Pei, R.; Zhu, W.; Zeng, R.; Wang, Y.; Wang, Y.; Lu, M.; Chen, X. Isoforma alternattiva ta 'splicing ta' MITA tantagonizza l-induzzjoni medjata minn MITA ta 'IFNs tat-tip I. J. Immunol. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Han, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB Analiżi ta' varjant ta' splice mingħajr TIR ta' TRIF tiżvela mekkaniżmu mhux mistenni ta' sinjalazzjoni medjata minn TLR3-. J. Biol. Chem. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiumi, H.; Matsumoto, M.; Funami, K.; Akazawa, T.; Seya, T. TICAM-1, molekula adapter li tipparteċipa fl-induzzjoni ta' interferon-beta medjata ta' riċettur bħal Toll 3-. Nat. Immunol. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Michel, M.; Wilhelmi, I.; Schultz, AS; Preussner, M.; Heyd, F. Splicing alternattiv tal-fattur 3 (Traf3) assoċjat mar-riċettur tal-fattur tan-nekrożi tat-tumur ikkaġunat mill-attivazzjoni jikkontrolla l-passaġġ tal-fattur nukleari kappa B mhux kanoniku u l-espressjoni tal-chemokine fiċ-ċelloli T umani. J. Biol. Chem. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Schultz, AS; Preussner, M.; Bunse, M.; Karni, R.; Heyd, F. Splicing Alternattiv ta' TRAF3 Exon 8 Dipendenti mill-Attivazzjoni Huwa Ikkontrollat ​​minn CELF2 u hnRNP C Binding ma' Element Introniku Upstream. Mol. Cell Biol. 2017, 37, e00488-16. [CrossRef]

18. Deng, W.; Shi, M.; Han, M.; Zhong, J.; Li, Z.; Li, W.; Hu, Y.; Yan, L.; Wang, J.; Hu, Y.; et al. Regolazzjoni negattiva tal-mogħdija tas-sinjalar IFN-beta attivata mill-virus permezz ta 'splicing alternattiv ta' TBK1. J. Biol. Chem. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G.; Oler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenney, H.; Gucek, M.; Zhu, J.; Rabin, RL; et al. Is-sekwenzjar ta 'RNA Doppju Speċifiku għal Strand ta' Ċelloli Epiteljali Bronkjali Infettati b'Viruses ta 'Influwenza A/H3N2 Jikxef Splicing ta' Segment 6 tal-Ġene u Interazzjonijiet Ġodda-Virus Ospitanti. J. Virol. 2018, 92, e00518-18. [CrossRef]

20. Koop, A.; Lepenies, I.; Braum, O.; Davarnia, P.; Scherer, G.; Fickenscher, H.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. Varjanti ġodda ta 'splice ta' IKKepsilon uman jirregolaw b'mod negattiv l-attivazzjoni ta 'IRF3 u NF-kB indotta minn IKKepsilon. Eur. J. Immunol. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Maio, FA; Risso, G.; Iglesias, NG; Shah, P.; Pozzi, B.; Gebhard, LG; Mammi, P.; Mancini, E.; Yanovsky, MJ; Andino, R.; et al. Il-proteina NS5 tal-Virus Dengue Intrudes fl-Spliceosoma Ċellulari u timmodula l-isplicing. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, AY; Ronco, LV; Howley, PM Karatterizzazzjoni funzjonali tal-fattur regolatorju tal-interferon 3a (IRF-3a), iżoforma alternattiva ta' splice ta' IRF-3. Mol. Cell Biol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, AY; Howley, PM; Ronco, LV L-użu doppju ta' sit ta' splice aċċettatur/donatur jirregola t-twaħħil alternattiv tal-ġene IRF-3. Ġeni Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C.; Ma, L.; Chen, X. Fattur regolatorju ta' interferon 3-CL, iżoforma ta' IRF3, antagonizza l-attività ta' IRF3. Ċellula Mol. Immunol. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J.; Stadler, F.; Thasler, WE; Schmid, RM; Ebert, O. Inibizzjoni tar-rispons IFN-beta f'karċinoma epatoċellulari permezz ta' iżoforma spliced ​​alternattivament ta' fattur regolatorju IFN-3. Mol. Ther. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y.; Hu, X.; Kanzunetta, Y.; Lu, Z.; Ning, T.; Cai, H.; Ke, Y. Identifikazzjoni ta 'varjanti ta' splicing alternattivi ġodda ta 'fattur regolatorju ta' interferon 3. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R.; Li, Y.; Ning, J.; Sun, D.; Lin, L.; Liu, X. HnRNP A1/A2 u SF2/ASF jirregolaw splicing alternattiv tal-fattur regolatorju tal-interferon-3 u jaffettwaw il-funzjonijiet immunomodulatorji fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar tal-bniedem. PLoS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiw, L.; Majumdar, D.; Ħruq, C.; Vlach, L.; Moradian, A.; Sweredoski, MJ; Baltimore, D. BUD13 Tippromwovi Rispons għall-Interferon tat-Tip I billi Jiġġieled iż-Żamma tal-Intron f'Irf7. Mol. Ċellula 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X.; Mann, M.; Qiao, D.; Brasier, AR Ipproċessar Alternattiv tal-mRNA ta' Mogħdijiet ta' Rispons Innat fl-Infezzjoni tal-Virus Sinċizjali Respiratorju (RSV). Viruses 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Zhang, L.; Pagano, JS Struttura u funzjoni tal-IRF-7. J. Interferon Cytokine Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, W.; Pfeiffer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumy, A.; Kohaar, I.; et al. Varjant 'il fuq minn IFNL3 (IL28B) li joħloq ġene ġdid ta' interferon IFNL4 huwa assoċjat ma' tneħħija indebolita tal-virus tal-epatite Ċ. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Hong, M.; Schwerk, J.; Lim, C.; Kell, A.; Jarret, A.; Pangallo, J.; Loo, YM; Liu, S.; Hagedorn, CH; Gale, M., Jr.; et al. L-espressjoni tal-interferon lambda 4 hija mrażżna mill-ospitant waqt infezzjoni virali. J. Exp. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jackson, SS; O'Brien, TR IFNL4: Varjanti notevoli u fenotipi assoċjati. Gene 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lutfalla, G.; Holland, SJ; Cinato, E.; Monneron, D.; Reboul, J.; Rogers, NC; Smith, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; et al. Iċ-ċelluli mutanti U5A huma kkumplimentati minn subunità ta 'riċettur ta' interferon-alpha beta ġġenerata minn proċessar alternattiv ta 'membru ġdid ta' raggruppament ta 'ġeni ta' riċettur ta 'ċitokini. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Cohen, B.; Novick, D.; Barak, S.; Rubinstein, M. Assoċjazzjoni indotta mill-ligand tal-komponenti tar-riċettur tal-interferon tat-tip I. Mol. Cell Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C.; Cordani, N.; Carta, S.; De Lorenzo, E.; Colombatti, A.; Perris, R. Il-livelli relattivi ta 'espressjoni endoġeni tal-isoformi IFNAR2 jinfluwenzaw l-effett ċitostatiku u pro-apoptotiku ta' IFNalpha fuq ċelluli tas-sarkoma pleomorfiċi. Int. J. Oncol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P.; Kindsvogel, W.; Xu, W.; Henderson, K.; Schlutsmeyer, S.; Whitmore, TE; Kuestner, R.; Garrigues, U.; Birks, C.; Roraback, J.; et al. IL-28, IL-29, u r-riċettur tagħhom taċ-ċitokini tal-klassi II IL-28R. Nat. Immunol. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumoutier, L.; Lejeune, D.; Hor, S.; Fickenscher, H.; Renauld, JC Klonazzjoni ta' transducer tas-sinjal li jattiva r-riċettur taċ-ċitokini tat-tip II ġdid u attivatur tat-traskrizzjoni (STAT)1, STAT2 u STAT3. Biochem. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Witte, K.; Gruetz, G.; Volk, HD; Looman, AC; Asadullah, K.; Sterry, W.; Sabat, R.; Wolk, K. Minkejja l-espressjoni tar-riċettur IFN-lambda, iċ-ċelloli immuni tad-demm, iżda mhux keratinoċiti jew melanoċiti, għandhom rispons indebolit għal interferoni tat-tip III: Implikazzjonijiet għal applikazzjonijiet terapewtiċi ta 'dawn iċ-ċitokini. Genes Immun. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Minty, GES; Golec, DP; Lu, J.; Mejju, J.; Namdar, A.; Shah, J.; Elahi, S.; Kburi, D.; Joyce, M.; et al. L-espressjoni differenzjali tal-varjanti ta 'splice tar-riċettur ta' interferon-lambda 1 tiddetermina l-kobor tar-rispons antivirali indott minn interferon-lambda 3 fiċ-ċelloli immuni umani. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Schindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. Proteini tal-fattur ta' traskrizzjoni ISGF-3: Ġene wieħed jikkodifika l-proteini 91-u 84-kDa ISGF-3 li huma attivati ​​mill-interferon alfa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuillard, J.; Najjar, I.; Le Clorennec, C.; Bechet, JM; Dusanter-Fourt, I.; Bornkamm, GW; Raphael, M.; Fagard, R. Rwoli differenti ta 'STAT1alpha u STAT1beta fl-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli indotti minn fludarabine u l-apoptożi fiċ-ċelloli B umani. Demm 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Walter, MJ; Ħares, DC; Tidwell, RM; Roswit, WT; Holtzman, MJ Inibizzjoni mmirata ta' espressjoni ta' molekula ta' adeżjoni interċellulari dipendenti fuq interferon-gamma-1 (ICAM-1) bl-użu ta' Stat1 dominanti negattiv. J. Biol. Chem. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Sempre, C.; Leitner, NR; Lassnig, C.; Parrini, M.; Mahlakoiv, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Muller, S.; Kolbe, T.; et al. STAT1beta mhuwiex negattiv dominanti u huwa kapaċi jikkontribwixxi għall-immunità intrinsika dipendenti fuq gamma interferon. Mol. Cell Biol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D.; Swaminathan, il-proteina SM tal-virus S. Epstein-Barr tiffunzjona bħala fattur ta 'splicing alternattiv. J. Virol. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D.; Bais, S.; Gaillard, M.; Swaminathan, S. Epstein-Barr Virus SM proteina tutilizza fattur ta 'splicing ċellulari SRp20 biex timmedja t-twaħħil alternattiv. J. Virol. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z.; Fan, M.; Kim, JG; Eckerle, D.; Lothstein, L.; Wei, L.; Pfeffer, LM Il-linja taċ-ċelluli Daudi reżistenti għall-interferon b'difett Stat2 hija reżistenti għall-apoptożi indotta minn aġenti kimoterapewtiċi. J. Biol. Chem. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Hambleton, S.; Goodbourn, S.; Żgħażagħ, DF; Dickinson, P.; Mohamad, SM; Valappil, M.; McGovern, N.; Cant, AJ; Hackett, SJ; Ghazal, P.; et al. Defiċjenza STAT2 u suxxettibilità għal mard virali fil-bnedmin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vairo, D.; Tassone, L.; Tabellini, G.; Tamassia, N.; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Notarangelo, LD; Parolini, S.; et al. Indeboliment sever tar-risponsi ta' IFN-gamma u IFN-alfa f'ċelloli ta' pazjent b'mutazzjoni ġdida ta' splicing STAT1. Demm 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]