Riżultati Mill-Assoċjazzjoni Ġermaniża ta' Appoġġ għall-Istudju tal-Mard Kronika tal-Kliewi (GCKD) Ta' Tul Relattiv tat-Telomeri B'Moralità f'Koorti Kbira ta' Pazjenti b'Mard Kronika Moderata tal-Kliewi
Mar 12, 2022
Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Federica Fazzini1, Claudia Lamina1, Julia Raschenberger & et al.
Kidney International (2020) 98, 488–497; https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.02.034
Copyright ª 2020, Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija. Ippubblikat minn Elsevier Inc. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY
It-tul tat-telomeri huwa magħruf li huwa assoċjat inversament mat-tixjiħ u ġie propost bħala markatur għal mard relatat mat-tixjiħ. L-attrizzjoni tat-telomeri tista 'tiġi aċċellerata minn stress ossidattiv u infjammazzjoni, it-tnejn komunement preżenti f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi. Hawnhekk, investigajna jekk it-tul relattiv tat-telomeri huwiex assoċjat mal-mortalità f'koorti kbira ta' pazjenti bi stadju G3 ta' mard kroniku tal-kliewi u A1-3 jew G1-2 bi proteinurja ċara (A3) waqt l-iskrizzjoni. It-tul relattiv tat-telomeri ġie kkwantifikat fid-demm periferali permezz ta 'metodu PCR kwantitattiv f'4,955 pazjent mill-istudju GCKD, koorti ta' osservazzjoni prospettiva li għaddejja. Segwitu komplut ta’ erba’ snin kien disponibbli minn 4,926 pazjent li fihom irreġistrajna 354 mewt. It-tul relattiv tat-telomeri kien tbassir qawwi u indipendenti tal-mortalità għal kull kawża. Kull tnaqqis ta' 0.1 unità ta' tul relattiv tat-telomeri kien assoċjat ħafna ma' riskju akbar ta' mewt ta' 14 fil-mija (proporzjon ta' periklu 1.14 [intervall ta' kunfidenza ta' 95 fil-mija 1.06-1.22]) f'mudell aġġustat għall-età, sess, linja bażi eGFR, proporzjon albumina/krejatinina awrina, dijabete mellitus, mard kardjovaskulari prevalenti, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, tipjip, indiċi tal-massa tal-ġisem, pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika, proteina C-reattiva u albumina tas-serum. Dan tradott għal riskju ta '75 fil-mija ogħla għal dawk fl-inqas meta mqabbla mal-ogħla kwartili ta' tul relattiv tat-telomeri. L-assoċjazzjoni kienet immexxija prinċipalment minn 117-il mewt kardjovaskulari (1.20 [1.05-1.35]) kif ukoll 67 mewt minħabba infezzjonijiet (1.27 [1.07-1.50]). Għalhekk, is-sejbiet tagħna jappoġġjaw assoċjazzjoni ta 'tul iqsar tat-telomeri ma' mortalità għal kull kawża, mortalità kardjovaskulari, u mewt minħabba infezzjonijiet f'pazjenti b'mard kroniku moderat tal-kliewi.
KLIEM EWLENIN:mard kroniku tal-kliewi; infezzjonijiet; mortalità; tul relattiv tat-telomeri
Mard kroniku tal-kliewi(CKD) hija marda kumplessa, u l-ereditabbiltà tagħha ġiet stmata li hija 30 fil-mija –70 fil-mija.
Madankollu, polimorfiżmi nukleotidi singolu tal-indiċi fil-loċi identifikati jispjegaw biss parti minuri tal-ereditabbiltà, u kontributuri ġenetiċi addizzjonali jistgħu jkunu neqsin. Sal-lum, ftit studji żgħar biss investigaw l-assoċjazzjoni bejn TL u mard tal-kliewi. Xi studji sabu li TL qasir jikkorrelata ma 'funzjoni tal-kliewi indebolita fil-popolazzjoni ġenerali,18,19 kif ukoll f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb. CVD),21 kif ukoll assoċjazzjoni mat-tul22 u l-progressjoni ta 'CKD.23 Pazjenti li laħqu insuffiċjenza tal-kliewi kkurati b'emodijalisi huma deskritti bħala li għandhom TL imnaqqsa meta mqabbla ma' kontrolli b'saħħithom, 24-27 u TL imnaqqas huwa inversament assoċjat mal-mortalità. 28 Saru biss ftit investigazzjonijiet f’pazjenti bil-kliewi li ma jiddependux mid-dijalisi.21–23,29,30 Sa fejn nafu tagħna, l-istudju attwali huwa l-ewwel studju prospettiv li jinvestiga l-assoċjazzjoni bejn lewkoċiti RTL u kawżi ta’ mortalità f’ħafna każijiet. koorti CKD mhux dipendenti mid-dijalisi.
Benefiċċju Cistanche: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
RIŻULTATI
Karatteristiċi tal-linja bażi tal-popolazzjoni tal-istudju
L-RTL ġie kkwantifikat fid-demm periferali permezz ta' metodu kwantitattiv ta' reazzjoni tal-katina tal-polimerażi f'4955 pazjent mill-Ġermanja.Mard Kronika tal-Kliewistudju. Segwitu komplut ta' {{0}}sena kien disponibbli minn 4926 pazjent. Il-karatteristiċi tal-linja bażi ta' dawn l-4926 pazjent skont il-kwartili tal-RTL huma pprovduti fit-Tabella 1. L-RTL varjaw minn minimu ta' {{10}}.40 sa massimu ta' 2.31 (Figura Supplimentari S1 ), b'medja ± SD ta' 0.95 ±0.19 u medjan ta' 0.92 (l-ewwel kwartil ¼ 0.82; it-tielet kwartil ¼ 1 .05). RTL kien korrelatat b'mod negattiv mal-età (r ¼ – {{30}}.36, P < 0.001)="" u="" ikkorrelata="" b'mod="" pożittiv="" mar-rata="" ta'="" filtrazzjoni="" glomerulari="" stmata="" (egfr;="" r="" ¼="" 0.17,="" p="">< 0.001)="" u="" albumina="" tal-awrina–="" proporzjon="" tal-krejatinina="" (r="" ¼="" 0.05,="" p="">< 0.001).="" meta="" aġġustajna="" rtl="" għall-età="" u="" s-sess,="" ma="" għadniex="" osservajna="" korrelazzjoni="" sinifikanti="" mal-egfr="" u="" l-proporzjon="" albumina-krejatinina="">
Segwitu prospettiv u mortalità
Total ta' 354 mewt seħħew matul perjodu medjan ta' segwitu ta' 4 snin (1483 jum). Il-kawżi tal-mewt kienu CVD inkluż infart mijokardijaku, mard tal-qalb koronarju, mewt kardijaka f'daqqa, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, emboliżmu pulmonari, mard tal-valv tal-qalb u puplesija iskemika (117 pazjent, 33.1 fil-mija), infezzjonijiet (67 pazjent, 18.9 fil-mija), ċerebrovaskulari mhux iskemiku. kawżi (9 pazjenti, 2.5 fil-mija), mard vaskulari periferali (7 pazjenti, 2.0 fil-mija), insuffiċjenza tal-kliewi (8 pazjenti, 2.3 fil-mija), diversi kawżi oħra (103 pazjenti, 29.1 fil-mija) u kawżi mhux magħrufa ( 43 pazjent, 12.1 fil-mija).
Plottijiet ta 'inċidenza kumulattiva juru li l-inċidenza ta' mortalità għal kull kawża (Figura 1a) tiżdied b'RTL iqsar, bl-ogħla inċidenza bl-inqas kwartili RTL. Fil-kurvi tal-funzjoni ta 'inċidenza kumulattiva ta' mortalità kardjovaskulari (Figura 1b) u infezzjoni (Figura 1c), id-differenza bejn il-kwartili kienet inqas evidenti, iżda l-ordni tal-kwartili kienet l-istess.
Figura 1|Funzjoni ta' inċidenza kumulattiva għal (a) mortalità għal kull kawża, (b) mortalità għal mard kardjovaskulari (CVD), u (c) mewt minħabba infezzjonijiet, bil-kwartili (Q) ta' tul relattiv tat-telomeri (RTL). Q1 huwa l-kwartil li jinkludi pazjenti bl-iqsar RTL.
Riżultati ta 'mudelli ta' rigressjoni Cox li japplikaw aġġustamenti differenti huma pprovduti fit-Tabella 2 u wrew assoċjazzjoni sinifikanti bejn RTL iqsar u r-riskju ta 'mortalità għal kull kawża. Evalwat kontinwament, kull tnaqqis ta’ 0.1 unitajiet RTL kien assoċjat ma’ riskju ta’ mewt ta’ 16 fil-mija akbar f’mudell aġġustat għall-età u s-sess (proporzjon ta’ periklu [HR], 1.16; intervall ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija [CI], 1.08–1.24; P ¼ 1.7e-05). L-assoċjazzjoni baqgħet sinifikanti wara aġġustament estiż għall-eGFR, il-proporzjon albumina-krejatinina tal-awrina, dijabete mellitus, u mard kardjovaskulari prevalenti (mudell 2: HR, 1.16; 95 fil-mija CI, 1.08-1.24) kif ukoll il-fatturi addizzjonali ta' riskju CVD b'densità baxxa kolesterol tal-lipoproteini, kolesterol tal-lipoproteini ta 'densità għolja, tipjip, indiċi tal-massa tal-ġisem, pressjoni tad-demm sistolika, pressjoni tad-demm dijastolika, proteina reattiva C, u albumina tas-serum fil-linja bażi (mudell 3: HR, 1.14; 95 fil-mija CI, 1.06-1.22; P ¼ 3.5e-04). Analiżi mhux lineari P spline huma mogħtija fil-Figura 2 u żvelat assoċjazzjoni kważi lineari ta 'RTL ma' mortalità għal kull kawża. Pazjenti bl-iqsar RTL (l-ewwel kwartil) kellhom riskju 75 fil-mija ogħla għal mortalità minn kull kawża meta mqabbla ma’ dawk fil-kwartil bl-itwal RTL (Tabella Supplimentari S1, mudell aġġustat bis-sħiħ: HR, 1.75; 95 fil-mija CI, 1.22–2.50 ; P ¼ 0.0024).
Sussegwentement, analiznajna x'qed imexxi l-assoċjazzjoni ta 'RTL mal-mortalità għal kull kawża (Tabella 2). Aħna evalwajna ż-żewġ kawżi speċifiċi l-aktar frekwenti tal-mewt u osservajna li kull tnaqqis ta' 0.1 unitajiet RTL kien assoċjat ma' 20 fil-mija ta' riskju akbar ta' mewt CVD fil-mudell kompletament aġġustat (HR, 1.2 0; 95 fil-mija CI, 1.05–1.35; P ¼ 0.0052). RTL imnaqqas kien ukoll assoċjat b'mod invers b'mod sinifikanti mal-mewt minħabba infezzjonijiet. Kull tnaqqis ta' 0.1 unità ta' RTL kien assoċjat ma' riskju ta' 1.27-darbiet ogħla għall-mewt minħabba infezzjonijiet (HR, 1.27; 95 fil-mija CI, 1.07–1.50; P ¼ 0.0051). Meta wieħed iħares lejn l-istimi għall-kwartili varji fit-Tabella Supplimentari S1 żvelat għall-mewt minħabba infezzjonijiet li l-istimi għal kull wieħed mill-kwartili 1, 2, u 3 kienu elevati bl-istess mod meta mqabbla ma 'dak għall-kwartili 4. L-analiżi ma' kawżi oħra ta 'mewt bħala kif ukoll kawżi mhux magħrufa tal-mewt kienu ovvjament eteroġeni wisq u ma żvelaw l-ebda assoċjazzjoni ma 'RTL (dejta mhux murija).
Il-graff tar-residwi ta' Schoenfeld skalat u t-test dwar is-suppożizzjonijiet ta' periklu proporzjonali ma ssuġġerixxi l-ebda effett li jvarja fiż-żmien għal RTL fuq kwalunkwe mir-riżultati investigati. Is-subdistribuzzjoni HRs kemm għall-mewt kardjovaskulari kif ukoll għall-mewt ta 'infezzjoni, irrappurtati fit-Tabella Supplimentari S2, huma biss ftit attenwati meta mqabbla mal-HRs speċifiċi għall-kawża.
We also evaluated whether the effect of RTL on the 3 different outcomes differed between men and women and for patients with and without diabetes mellitus, but we did not detect a significant interaction for these variables, or for age (all P values of interaction >0.1 fil-mudelli kompletament aġġustati). Minħabba li reċentement osservajna assoċjazzjoni f'forma ta' U bejn it-tul ta' CKD u RTL,22 għamilna analiżi tas-sensittività li aġġusta wkoll għat-tul ta' CKD fil-linja bażi definita bħala inqas minn 6 xhur, bejn 6 xhur u 5 snin, u aktar minn 5 snin. snin. Dan l-aġġustament addizzjonali rriżulta biss f'bidliet marġinali tal-HRs miksuba għat-3 endpoints kollha (Tabella Supplimentari S3).
Benefiċċju Cistanche: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
DISKUSSJONI
Ir-riżultati ta 'dan l-istudju wrew assoċjazzjoni sinifikanti ta' RTL ma 'mortalità għal kull kawża f'koorti ta' CKD mhux dipendenti fuq id-dijalisi. RTL iqsar kien assoċjat ma 'riskju ogħla ta' mortalità indipendentement mill-funzjoni tal-kliewi u fatturi ta 'riskju tradizzjonali ta' CVD. Din l-assoċjazzjoni kienet immexxija minn mewt minħabba CVD kif ukoll mewt minħabba infezzjonijiet.
Assoċjazzjoni mal-mortalità għal kull kawża
Studji minn qabel,5,6,31–35bi ftit eċċezzjonijiet,36,37 wrew assoċjazzjoni negattiva bejn RTL u mortalità għal kull kawża fil-popolazzjoni ġenerali. L-akbar studju s'issa (n ¼ 64,637) sar minn Rode et al., B'HR aġġustat għall-mortalità ta '1.40 għad-decil bl-iqsar kontra d-decil bl-itwal RTL.35Skont dawn ir-riżultati, l-istudju tagħna wera b'kull tnaqqis ta' 0.1 unitajiet RTL riskju 14 fil-mija ogħla għall-mortalità minn kull kawża, li jissarraf f'riskju 75 fil-mija ogħla għal dawk fl-inqas meta mqabbla mal-ogħla. kwartili ta' RTL. Sa fejn nafu, Carrero et al biss.28investigaw ir-relazzjoni bejn l-RTL u r-riskju ta’ mortalità f’pazjenti b’CKD. Huma studjaw 175 pazjent b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju kkurati bl-emodijalisi, li 70 minnhom mietu matul medjan ta '31 xahar ta' osservazzjoni. L-awturi osservaw li TL mbassar b'mod indipendenti s-sopravivenza tal-pazjent wara aġġustament addizzjonali għall-età, is-sess u l-infjammazzjoni. L-istudju attwali jestendi dawn l-osservazzjonijiet għall-grupp ferm akbar ta 'individwi b'CKD li ma jeħtiġux dijaliżi.
Figura 2|Splines mhux lineari aġġustati (u meded ta’ kunfidenza ta’ 95 fil-mija) għall-assoċjazzjoni bejn it-tul tat-telomeri relattiv (RTL) u l-proporzjon tal-periklu (HR) ta’ (a) mortalità għal kull kawża, (b) mewt kardjovaskulari, u (c) mewt minħabba infezzjonijiet . HR jingħata bħala log-scale fuq it-taxxi. Grayline: mudell ta 'aġġustament 1 (aġġustat għall-età u s-sess). Blueline: mudell ta' aġġustament 3 (aġġustat għall-età, is-sess, stmat [ikompli]
Assoċjazzjoni mal-mortalità CVD
L-ebda studji ma investigaw l-assoċjazzjoni ta 'RTL mal-mortalità CVD f'pazjenti CKD s'issa, għalkemm din hija l-kawża ewlenija tal-mewt f'dawn il-pazjenti. Skont l-etniċità investigata u l-mudelli ta' aġġustament tad-dejta, xi studji, iżda mhux kollha, fil-popolazzjoni ġenerali rrappurtaw assoċjazzjoni bejn riżultati baxxi ta' RTL u CVD.33,38–41Appoġġ qawwi għal assoċjazzjoni kawżali ġie minn studju ta 'randomizzazzjoni Mendelian li fih varjanti ġenetiċi assoċjati ma' RTL iqsar instabu li huma assoċjati ma 'mard iskemiku tal-qalb.40Fl-istudju preżenti, identifikajna assoċjazzjoni sinifikanti ta' RTL ma' mwiet kardjovaskulari, b'riskju ta' 20 fil-mija ogħla b'kull tnaqqis ta' RTL b'0.1 unitajiet, jew riskju 75 fil-mija ogħla għal dawk. pazjenti fil-kwartili bl-iqsar TL meta mqabbla mal-kwartilli bl-itwal TLs. Din is-sejba hija konformi mar-rapport preċedenti tagħna ta’ assoċjazzjoni ma’ avvenimenti kardjovaskulari prevalenti f’din il-popolazzjoni ta’ pazjenti: kull tnaqqis ta’ RTL b’0.1 unitajiet kien assoċjat b’mod sinifikanti ma’ odds ogħla ta’ 6 fil-mija għal CVD prevalenti f’mudell li jaġġusta għall-età, is-sess, il-kurrent. tipjip, pressjoni għolja, stat ta 'dijabete, kolesterol ta' lipoproteini ta 'densità baxxa, densità għolja
kolesterol tal-lipoproteini, proteina C-reattiva, eGFR, u indiċi tal-massa tal-ġisem.21Is-segwitu prospettiv f'dawn il-pazjenti fl-investigazzjoni preżenti żvela li speċjalment l-inqas kwartilju ta 'RTL kien assoċjat ma' riskju ogħla b'mod notevoli, filwaqt li t-3 kwartili l-oħra wrew stimi simili ħafna (Figura 1b).
Assoċjazzjoni mal-mewt minħabba infezzjonijiet
Għalkemm l-evidenza sperimentali tappoġġja rwol ta 'senescence taċ-ċelluli u TL qasir f'rispons immuni indebolit, studji epidemjoloġiċi huma skarsi, speċjalment f'pazjenti CKD. Helby et al. wettaq l-akbar studju prospettiv ibbażat fuq il-popolazzjoni (n ¼ 75,309) li jinvestiga l-RTL u r-riskju ta 'dħul fl-isptar għal mard infettiv u r-riskju ta' mewt relatata ma 'infezzjoni. Matul 7 snin ta 'segwitu, osservaw riskju ogħla ta' kwalunkwe infezzjoni fil-kwartilli bl-iqsar meta mqabbla mal-kwartilli bl-itwal RTL.42 Studji preċedenti b'daqsijiet ta' kampjuni iżgħar irrappurtaw riżultati konfliġġenti.32,43,44Is-sejbiet tagħna f'pazjenti CKD jiddeskrivu għall-ewwel darba l-assoċjazzjoni bejn RTL qasir u riskju ogħla għall-mewt minħabba infezzjonijiet f'din il-popolazzjoni ta 'riskju għoli.
Benefiċċju Cistanche: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
Mekkaniżmu potenzjali
Il-mekkaniżmu bijoloġiku sottostanti r-relazzjoni bejn RTL u l-mortalità għadu mhux ċar. L-assoċjazzjoni identifikata mill-istudju tagħna ma tiċċarax jekk it-tqassir RTL huwiex kawżalment relatat ma 'mard kardjovaskulari u infezzjonijiet. Madankollu, studju ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu segwit minn analiżi tal-punteġġ tar-riskju ġenetiku li jgħaqqad varjanti taċ-ċomb f'7 loci ġenetiċi wera assoċjazzjoni tal-alleli assoċjati ma' RTL iqsar b'riskju akbar ta 'mard tal-arterja koronarja. Din is-sejba tipprovdi appoġġ possibbli għal rwol kawżali potenzjali ta 'RTL fis-CVD.45,46Barra minn hekk, is-senescenza ċellulari indotta mill-attrizzjoni tat-telomeri tista' tkun trigger ta' aterosklerożi kif ukoll arterjosklerożi. L-akkumulazzjoni ta 'ċelluli senescent fil-bastiment tikkontribwixxi għall-formazzjoni ta' plakka aterosklerotika u kalċifikazzjonijiet tal-midja li jirriżultaw f'ebusija arterjali miżjuda bħala karatteristika dominanti ta 'mard arterjali uremiku.47Ħafna mill-istudji kejlu RTL fid-DNA minn lewkoċiti periferali. Madankollu, intweriet korrelazzjoni mill-qrib bejn il-lewkoċiti u t-tessut tal-ħajt aortiku TL.48Għalhekk, is-senescenza ċellulari tista 'taffettwa ċ-ċelloli endoteljali li twassal għal disfunzjoni fil-ħajt vaskulari u tippromwovi l-adeżjoni taċ-ċelloli immuni, avveniment primarju fl-aterosklerożi. Barra minn hekk, telomeri qosra jattivaw il-p53 u l-awtofaġija fiċ-ċelloli proġenitriċi tal-qalb, jiddestabilizzaw il-bilanċ tal-kwiet u l-proliferazzjoni lejn id-divrenzjar u s-senescence, li jwassal għal eżawriment taċ-ċelloli proġenitriċi tal-qalb.49Intwera li disfunzjoni tat-telomeri jinduċi ripressjoni profonda p53-dipendenti tar-regolaturi prinċipali tal-bijoġenesi u l-funzjoni mitokondrijali, li twassal għal kompromess bijoenergetiku minħabba fosforilazzjoni ossidattiva indebolita u ġenerazzjoni ta 'adenosine triphosphate.50,51
Hemm ukoll diversi rabtiet bejn RTL u infezzjonijiet. It-telf tat-telomeri ġie osservat waqt id-divrenzjar taċ-ċelluli T,52f'infezzjonijiet virali kroniċi,53u bl-età.54Barra minn hekk, lewkoċiti qosra TL ġie rrappurtat bħala fattur ta’ riskju f’diversi mard relatat mal-immunità55u d-dijabete.56TL iqsar tal-lewkoċiti jikkawża senescence taċ-ċelluli li hija segwita minn tnaqqis tal-kapaċità proliferattiva taċ-ċelluli immuni. TL jista 'jkun involut ukoll fi tnaqqis relatat mal-età fil-funzjoni immuni relatata ma' rispons insuffiċjenti għal vaċċini u infezzjonijiet akuti.57–59Rwol potenzjali ta 'TL f'infezzjonijiet huwa appoġġjat ukoll minn studju reċenti ta' assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu f'popolazzjoni Ċiniża. Dorjee u l-kollegi osservaw assoċjazzjoni bejn alleli li jnaqqas it-TL u mewt minħabba infezzjoni respiratorja.60L-attrizzjoni tal-RTL tista 'tiġi attivata bil-qawwa mill-preżenza ta' stress ossidattiv elevat, kundizzjoni komuni f'CKD.61 Diversi studji in vitro u in vivo wrew li l-istress ossidattiv jaċċellera l-attrizzjoni tat-telomeri.62,63Tabilħaqq, it-telomeri, bil-kontenut għoli tagħhom ta' guanine, huma suxxettibbli ħafna għall-ħsara ossidattiva,64u waqfiet tad-DNA b'linja waħda indotti minn stress ossidattiv jistgħu jkunu fattur importanti għat-tqassir tat-telomeri waqt ir-replikazzjoni tad-DNA.65
Benefiċċju Cistanche: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
Qawwiet u limitazzjonijiet
Il-qawwiet ta' din l-investigazzjoni jinkludu d-daqs kbir tal-kampjun ta' popolazzjoni definita sew b'segwitu medjan ta' 4 snin bi kważi l-ebda telf ta' segwitu, omoġeneità tal-popolazzjoni tal-istudju, u valutazzjoni ċentralizzata ta' TL u miżuri tar-riżultat. Il-kejl tal-RTL speċjalment huwa tal-akbar importanza għaliex l-istandardizzazzjoni bejn il-laboratorji mhix faċli biex titwettaq u għalhekk il-proċess għandu jitwettaq fl-istess laboratorju eżattament taħt l-istess kundizzjonijiet f’termini ta’ protokoll, ġene ta’ referenza, strument, persunal66, u DNA. proċedura ta' estrazzjoni.67
Hemm xi limitazzjonijiet għal dan l-istudju. L-ewwel, RTL tkejjel f'lewkoċiti periferali. Huwa magħruf li r-rata ta 'progressjoni għas-senescence tvarja fost is-sottogruppi ta' limfoċiti. 59Sfortunatament, l-ebda dejta ma kienet disponibbli dwar il-kompożizzjoni tat-tip taċ-ċelluli tad-demm fil-ĠermaniżMard Kronika tal-Kliewistudju u għalhekk ma kienx possibbli li jiġi investigat dan l-aspett. Li tkun taf RTL minn diversi tipi ta 'ċelluli tal-kliewi tkun ta' interess, iżda mhux possibbli li tinkiseb fi studju epidemjoloġiku kbir peress li dan ikun jeħtieġ materjal tat-tessuti minn bijopsiji. It-tieni limitazzjoni tinkludi d-disinn ta 'osservazzjoni tal-istudju, li ma jippermettix kjarifika tal-kawżalità jew mekkaniżmu bijoloġiku. It-tielet, l-istudju rekluta prinċipalment pazjenti CKD fl-istadju G3 jew A3, u s-sejbiet jistgħu ma jkunux ġeneralizzabbli għal stadji oħra ta 'CKD. Ir-raba’, l-assoċjazzjoni ma’ kawżi speċifiċi tal-mewt setgħet kienet limitata mill-qawwa statistika iżda kienet għadha preżenti għaż-żewġ kawżi speċifiċi ewlenin tal-mewt. Fl-aħħarnett, għalkemm l-analiżi tagħna ġew aġġustati għal fatturi ta 'riskju kardjovaskulari tradizzjonali kif ukoll parametri tal-funzjoni tal-kliewi, ma nistgħux neskludu l-possibbiltà ta' konfużjoni residwa minn mhux magħruf jew mhux imkejjel.
varjabbli. Madankollu, kien interessanti ħafna li wieħed jara li l-estimi aġġustati għall-età u s-sess ta 'RTL għal diversi riżultati kienu stabbli ħafna b'aġġustament ulterjuri għall-varjabbli l-oħra, li jindika li RTL huwa relattivament indipendenti minn varjabbli oħra meta d-dejta tiġi aġġustata għall-età u s-sess.
Konklużjonijiet
TL relattiv qasir kwantifikat minn lewkoċiti tad-demm periferali kien assoċjat b'mod indipendenti ma 'mortalità minn kull kawża matul 4 snin ta' segwitu f'pazjenti b'CKD moderatament severa. Din l-assoċjazzjoni kienet immexxija minn mewt minħabba CVD kif ukoll mewt minħabba infezzjonijiet.
Benefiċċju Cistanche: ittejjeb il-funzjoni tal-kliewi
METODI
Studju tal-popolazzjoni
Il-ĠermaniżMard Kronika tal-Kliewi study is an ongoing prospective multicenter observational cohort. A detailed description of the study has been published previously.68 Briefly, 5217 patients under regular care by nephrologists were enrolled. Inclusion criteria were moderately reduced kidney function defined as eGFR of 30–60 ml/min per 1.73 m2 (stage G3, A1–A3) or an eGFR >60 ml/min għal kull 1.73 m2 fil-preżenza ta 'proteinurja ċara (stadju G1–G2, A3). Il-kriterji ta 'esklużjoni kienu etniċità mhux Kawkasi, trapjant ta' organi solidu jew mudullun, tumuri malinn attiva fi żmien 24 xahar qabel l-iskrining, insuffiċjenza tal-qalb Stadju IV ta 'New York Heart Association, u attendenza legali jew inkapaċità li jingħata kunsens. Il-parametri tal-laboratorju ppreżentati tkejlu kollha minn bijokampjuni miġbura f'laboratorju ċentrali kif deskritt qabel.68 Informazzjoni dwar fatturi soċjodemografiċi, storja medika u tal-familja, mediċini, u kwalità tal-ħajja relatata mas-saħħa nkisbu minn persunal imħarreġ permezz ta' kwestjonarji standardizzati. Mard kardjovaskulari prevalenti fil-linja bażi kien definit bħala storja ta 'infart mijokardijaku mhux fatali, tilqim ta' bypass tal-arterja koronarja, angioplasty koronarju transluminali perkutanju, puplesija, u interventi fl-arterji karotidi (endoarterektomija tal-karotidi u/jew anġjoplasty tal-bużżieqa tal-karotide jew impjantazzjoni ta 'stent).
Il-parteċipanti kollha pprovdew kunsens infurmat bil-miktub, u l-istudju ġie approvat mill-kumitati tal-etika tal-istituzzjonijiet parteċipanti kollha u rreġistrat fir-reġistru nazzjonali għal studji kliniċi (DRKS 00003971). Il-metodi kollha twettqu skont il-linji gwida approvati u d-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki. Id-dejta tinġabar u tiġi ġestita bl-użu ta’ Askimed (https://www.askimed.com) bħala pjattaforma tal-web ibbażata fuq il-cloud għall-ġbir u l-ġestjoni ta’ formoli ta’ rapport ta’ każijiet u dejta tal-laboratorju.
Punti finali kliniċi waqt segwitu prospettiv
Kif deskritt reċentement, 69 pazjent huma segwiti kull sena minn persunal imħarreġ li jalterna żjarat wiċċ imb wiċċ ma' żjarat bit-telefon. Matul dawn iż-żjarat, id-dejta dwar l-isptarijiet, l-avvenimenti tar-riżultat, u l-istorja medika huma aġġornati bħala parti minn intervista strutturata. Kwalunkwe rapport ta' ħruġ mill-isptar jinġabar mit-tobba li qed jikkuraw u/jew mill-isptarijiet. L-endpoints huma kontinwament estratti minn dawn ir-rapporti minn kumitat tal-endpoint imħarreġ u sorveljat magħmul minn 3 tobba indipendenti skont katalgu tal-endpoint speċifikat minn qabel. Informazzjoni dwar il-kawża tal-mewt tittieħed minn dawn ir-rapporti kif ukoll minn ċertifikati tal-mewt miġbura mill-uffiċċji tar-reġistru ċivili kull meta l-persunal tal-istudju jiġi infurmat bil-mewt ta’ parteċipant fl-istudju.
L-analiżi attwali tinkludi l-endpoints kollha li seħħew sas-4-sena ta' segwitu. Jekk pazjent tilef iż-żjara ta' segwitu ta' 4-sena, aħna inkludew l-endpoints kollha sa 4.5 snin wara ż-żjara tal-linja bażi rispettiva. Għalhekk, il-ħin taċ-ċensura kien jew id-data ta' segwitu ta' 4-sena jew 4.5 snin wara l-linja bażi. Ir-riżultat primarju kien il-mortalità minn kull kawża. Biex jiġi evalwat jekk assoċjazzjonijiet identifikati jistgħux jiġu attribwiti għal kawża speċifika tal-mewt, mewt minn kawżi kardjovaskulari u mard infettiv tqieset bħala riżultati sekondarji. Il-grupp ta 'mewt CVD inkluda infart mijokardijaku, mard tal-qalb koronarju, mewt kardijaka f'daqqa, insuffiċjenza tal-qalb konġestiva, emboliżmu pulmonari, mard tal-valvi kardijaċi, u puplesija iskemika. Ġew irreġistrati wkoll kawżi oħra tal-mewt, iżda dawn is-sottogruppi ma kinux kbar biżżejjed biex iwettqu aktar analiżi speċifiċi għall-kawża.
Kejl ta' RTL
Id-DNA ġenomika ġiet estratta minn demm sħiħ f'laboratorju ċentrali bil-Modulu I tas-Separazzjoni Manjetika Chemagic (PerkinElmer chromagen Technologie GmbH, Baesweiler, il-Ġermanja). L-analiżi attwali kienet ibbażata fuq 4926 pazjent li għalihom kienu disponibbli kejl ta' RTL fil-kampjuni tad-demm tal-linja bażi u dejta dwar il-mortalità. RTL tkejjel f'kwadruplikati bl-użu ta' assay kwantitattiv ibbażat fuq reazzjoni tal-katina tal-polimerażi żviluppat minn Cawthon70 u modifikat kif deskritt qabel.71 kampjuni tad-DNA tmexxew f'15-ml reazzjonijiet li kien fihom 1x Quantifast TM SYBR Green PCR master mix (Qiagen, Hilden, il-Ġermanja), 10 ng ta 'DNA, 1 mM ta' primer telomere, jew 250 nm ta 'primer tal-ġene ta' manutenzjoni 36B4. Aħna ddeterminajna l-proporzjon relattiv tan-numru tal-kopja ripetuta tat-telomeri (T) għan-numru tal-kopja tal-ġene b'kopja waħda (ġene 36B4, li jikkodifika fosfoproteina ribosomali PO, li tinsab fuq il-kromożoma 12; S). Il-proporzjonijiet T/S huma proporzjonali għal RTL individwali. L-awtomazzjoni ta 'din il-proċedura ta' throughput għoli rriżultat f'miżuri ta 'kontroll tal-kwalità tajbin ħafna b'koeffiċjent ta' varjazzjoni inter-assay baxx tal-proporzjonijiet T/S. Intuża DNA kummerċjalment disponibbli inkluż fil-pjanċi kwantitattivi kollha tar-reazzjoni tal-katina tal-polimerażi biex jiċċekkja l-prestazzjoni tal-assaġġ matul l-istudju kollu. Il-koeffiċjent ta 'varjazzjoni interassay tal-proporzjonijiet T/S ta' dan il-kampjun analizzat f'112 esperiment indipendenti kien 9.6 fil-mija qabel in-normalizzazzjoni u naqas għal 4.0 fil-mija wara n-normalizzazzjoni (Figura Supplimentari S2).
Analiżi statistika
Aħna qabblu l-karatteristiċi tal-linja bażi tal-parteċipanti (Tabella 1) bl-użu tat-test Kruskal-Wallis għal varjabbli kontinwi u testijiet chi-squared għal varjabbli kategoriċi. Intużaw kurvi tal-funzjoni ta' inċidenza kumulattiva biex tiġi stmata l-inċidenza kumulattiva tal-kawżi differenti tal-mewt li jammontaw għar-riskju li jikkompetu.72 Twettqu mudelli ta' rigressjoni ta' perikli proporzjonali Cox biex jevalwaw l-assoċjazzjonijiet ta' RTL bi 3 riżultati: (i) mortalità għal kull kawża, ( ii) mewt minħabba CVD, u (iii) mewt minħabba infezzjonijiet. Għaż-żewġ endpoints speċifiċi għall-kawża (ii u iii), il-pazjenti kienu ċensurati, jekk il-mewt seħħet minn kwalunkwe kawża oħra. Barra minn hekk, assoċjazzjonijiet ma 'dawn l-endpoints speċifiċi għall-kawża ġew eżaminati bl-użu ta' rigressjoni ta 'sopravivenza ta' riskji kompetituri, billi jitqiesu l-imwiet kollha minn kawżi oħra bħala avvenimenti kompetituri. Għalhekk, kemm HRs speċifiċi għall-kawża u HRs suddiviżjoni huma rrappurtati għal mewt minħabba CVD jew infezzjonijiet. Mudelli ta' perikli proporzjonali Cox ġew imwaħħla bl-użu ta' 3 livelli differenti ta' aġġustament: mudell 1 aġġustat għall-età u s-sess; mudell 2 aġġustat addizzjonalment għal eGFR tal-linja bażi, proporzjon albumina-krejatinina tal-awrina, CVD prevalenti, u dijabete; mudell 3 aġġustat aktar għall-fatturi ta 'riskju CVD tradizzjonali ta' kolesterol lipoproteini ta 'densità baxxa, kolesterol ta' lipoproteini ta 'densità għolja, indiċi tal-massa tal-ġisem, tipjip, pressjoni tad-demm sistolika u dijastolika, proteina C-reattiva u albumina. L-għażla tal-varjabbli aġġustati fil-mudelli varji kienet ibbażata fuq id-differenzi fil-karatteristiċi kliniċi bejn il-kwartili ta 'RTL ipprovduti fit-Tabella 1. Fil-mudelli ta' rigressjoni, RTL kien analizzat kontinwament u bħala tbassir kategoriku (f'kwartili ta 'RTL). Minħabba li r-riżultati inizjali indikaw riskju ogħla, speċjalment għal valuri baxxi ta 'RTL, l-HR (speċifika għall-kawża) hija rrappurtata wkoll għall-kwartili 1, 2, u 3 meta mqabbla mal-kwartili 4 bħala referenza (Tabella Supplimentari S1). Aktar analiżi downstream kienet ibbażata fuq spezzjoni viżwali tal-P-spline biex tiġi derivata l-forma tar-relazzjoni bejn RTL u riskju ta 'mortalità. Aħna użajna l-koeffiċjent ta 'korrelazzjoni tal-grad ta' Spearman biex nevalwaw l-assoċjazzjoni bejn il-varjabbli tal-istudju. L-analiżi statistiċi kollha twettqu bl-użu ta 'R 3.3.2 (https://www.r-project.org); P-valuri<0.05 were="" considered="" statistically="">
REFERENZI
1. Moyzis RK, Buckingham JM, Cram LS, et al. Sekwenza tad-DNA ripetittiva kkonservata ħafna, (TTAGGG)(n), preżenti fit-telomeri tal-kromożomi umani. Proc Natl Acad Sci US A. 1988;85:6622–6626.
2. Baird DM. Dinamika tat-telomeri fiċ-ċelloli tal-bniedem. Biochimie. 2008;90:116–121.
3. von Zglinicki T, Martin-Ruiz CM. Telomeri bħala bijomarkaturi għat-tixjiħ u mard relatat mal-età. Curr Mol Med. 2005;5:197–203.
4. Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. It-tul tat-telomeri fil-marda ta 'Parkinson: meta-analiżi. Exp Gerontol. 2016;75:53–55.
5. Mons U, Müezzinler A, Schöttker B, et al. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u l-kawżi kollha, mard kardjovaskulari u mortalità mill-kanċer: riżultati minn meta-analiżi tad-dejta tal-parteċipant individwali ta '2 studji ta' koorti prospettivi kbar. Am J Epidemiol. 2017;185:1317–1326.
6. Wang Q, Zhan Y, Pedersen NL, et al. Tul tat-telomeri u mortalità għal kull kawża: meta-analiżi. Aging Res Rev 2018;48:11–20.
7. Wills LP, Schnellmann RG. Telomeri u telomerase fis-saħħa tal-kliewi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:39–41.
8. Kordinas V, Tsirpanlis G, Nicolaou C, et al. Hemm konnessjoni bejn l-infjammazzjoni, l-attività tat-telomerase, u l-istatus tat-traskrizzjoni tat-telomerase reverse transcriptase f'insuffiċjenza renali? Cell Mol Biol Lett. 2015;20:222–236.
9. Cañadas-Garre M, Anderson K, Cappa R, et al. Suxxettibilità ġenetika għal mard kroniku tal-kliewi—xi biċċiet aktar għall-puzzle tal-ereditabbiltà. Front Genet. 2019;10:453.
10. Satko SG, Freedman BI. Ir-raggruppament familjari ta 'mard renali u fenotipi relatati. Med Clin North Am. 2005;89:447–456.
11. Regele F, Jelencsics K, Shiffman D, et al. Studji fuq il-ġenoma kollu biex jidentifikaw fatturi ta 'riskju għal mard tal-kliewi b'enfasi fuq pazjenti bid-dijabete. Nephrol Dial Trapjant. 2015;30:iv26–iv34.
12. Wuttke M, Köttgen A. Intuwizzjonijiet dwar mard tal-kliewi minn studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu. Nat Rev Nephrol. 2016;12:549–562.
13. Böger CA, Gorski M, Li M, et al. Assoċjazzjoni ta' loci relatati mal-eGFR identifikati minn GWAS b'CKD inċidentali u ESRD. PLoS Genet. 2011;7: e1002292.
14. Awli JC, Zhang W, Lord GM, et al. Loci ġenetiċi li jinfluwenzaw il-funzjoni tal-kliewi u mard kroniku tal-kliewi. Nat Genet. 2010;42:373–375.
15. Köttgen A, Pattaro C, Böger CA, et al. Loċi ġodda assoċjati mal-funzjoni tal-kliewi u mard kroniku tal-kliewi. Nat Genet. 2010;42:376–384.
16. Pattaro C, Teumer A, Gorski M, et al. Assoċjazzjonijiet ġenetiċi fi 53 loci jenfasizzaw it-tipi taċ-ċelluli u l-mogħdijiet bijoloġiċi rilevanti għall-funzjoni tal-kliewi. Nat Commun. 2016;7:10023.
17. Wuttke M, Li Y, Li M, et al. Katalgu ta' loci ġenetiċi assoċjati mal-funzjoni tal-kliewi minn analiżi ta' miljun individwu. Nat Genet. 2019;51:957–972.
18. Bansal N, Whooley MA, Regan M, et al. Assoċjazzjoni bejn il-funzjoni tal-kliewi u t-tul tat-telomeri: l-istudju tal-qalb u tar-ruħ. Am J Nephrol. 2012;36:405–411.
19. Eguchi K, Honig LS, Lee JH, et al. It-tul qasir tat-telomeri huwa assoċjat ma' indeboliment renali f'suġġetti Ġappuniżi b'riskju kardjovaskulari. PLoS Wieħed. 2017;12:e0176138.
20. Wong LSM, Van Der Harst P, De Boer RA, et al. Disfunzjoni tal-kliewi hija assoċjata ma' tul iqsar tat-telomeri f'insuffiċjenza tal-qalb. Clin Res Cardiol. 2009;98:629–634.
21. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. Assoċjazzjoni ta 'tul relattiv tat-telomeri ma' mard kardjovaskulari f'koorti kbir ta 'mard kroniku tal-kliewi: l-istudju GCKD. Aterosklerożi. 2015;242:529–534.
22. Raschenberger J, Kollerits B, Titze S, et al. It-telomeri għandhom plastikità ogħla milli maħsub? Riżultati mill-istudju tal-Mard Kronika tal-Kliewi Ġermaniż (GCKD) bħala popolazzjoni ta' riskju għoli. Exp Gerontol. 2015;72: 162–166.
23. Raschenberger J, Kollerits B, Ritchie J, et al. Assoċjazzjoni ta 'tul relattiv tat-telomeri mal-progressjoni ta' mard kroniku tal-kliewi f'żewġ koorti: modifika tal-effett bit-tipjip u d-dijabete. Sci Rep 2015;5:1–8.
24. Betjes MGH, Langerak AW, Van Der Spek A, et al. Tixjiħ prematur taċ-ċelluli T li jiċċirkolaw f'pazjenti b'mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Kidney Int. 2011;80:208–217.
25. Hirashio S, Nakashima A, Doi S, et al. Tul telomeriku G-tail u dħul fl-isptar għal avvenimenti kardjovaskulari f'pazjenti bl-emodijalisi. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:2117–2122.
26. Ramírez R, Carracedo J, Soriano S, et al. Senescence prematura kkaġunata mill-istress f'ċelloli mononukleari minn pazjenti fuq emodijalisi fit-tul. Am J Kidney Dis. 2005;45:353–359.
27. Tsirpanlis G, Chatzipanagiotou S, Boufidou F, et al. L-attività tat-telomerase hija mnaqqsa fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali ta' pazjenti bl-emodijalisi. Am J Nephrol. 2006;26:91–96.
28. Carrero JJ, Stenvinkel P, Fellström B, et al. L-attrizzjoni tat-telomeri hija assoċjata ma' infjammazzjoni, livelli baxxi ta' fetuin-A, u mortalità għolja f'pazjenti bl-emodijalisi prevalenti. J Intern Med. 2008;263:302–312.
29. Mazidi M, Rezaie P, Covic A, et al. Attrizzjoni tat-telomeri, funzjoni tal-kliewi, u mard kroniku tal-kliewi prevalenti fl-Istati Uniti. Oncotarget. 2017;8:80175–80181.
30. Kidir V, Aynali A, Altuntas A, et al. Attività telomerase f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi fl-istadju 2–5D. Nefrologia. 2017;37:592–597.
31. Batsis JA, Mackenzie TA, Vasquez E, et al. Assoċjazzjoni ta' adiposità, tul tat-telomeri u mortalità: dejta mill-NHANES 1999-2002. Int J Obes. 2018;42:198–204.
32. Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Kimura M, et al. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u l-mortalità fl-istudju tas-saħħa kardjovaskulari. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011;66A:421–429.
33. Needham BL, Rehkopf D. Tul u mortalità tat-telomeri tal-lewkoċiti fl-Istħarriġ Nazzjonali dwar l-Eżami tas-Saħħa u n-Nutrizzjoni, 1999–2002. Epidemjoloġija. 2015;26:528–535.
34. Pusceddu I, Kleber M, Delgado G, et al. It-tul tat-telomeri u l-mortalità fl-istudju dwar ir-riskju ta 'Ludwigshafen u s-saħħa kardjovaskulari. PLoS Wieħed. 2018;13:e0198373.
35. Rode L, Nordestgaard BG, Bojesen SE. It-tul u l-mortalità tat-telomeri tal-lewkoċiti tad-demm periferali fost 64 637 individwi mill-popolazzjoni ġenerali. J Natl Cancer Inst. 2015;107:djv074.
36. Loprinzi PD, Loenneke JP. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u l-mortalità fost l-adulti tal-Istati Uniti: modifika tal-effett mill-imġieba tal-attività fiżika. J Sports Sci. 2018;36:213–219.
37. Gao X, Zhang Y, Mons U, et al. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u l-punteġġ tar-riskju tal-mortalità ibbażat fuq l-epiġenetika: assoċjazzjonijiet ma 'mortalità għal kull kawża fost adulti anzjani. Epiġenetika. 2018;13:846–857.
38. D'Mello MJJ, Ross SA, Briel M, et al. Assoċjazzjoni bejn it-tul imqassar tat-telomeri tal-lewkoċiti u r-riżultati kardjometaboliċi: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. Circ Cardiovasc Genet. 2015;8:82–90.
39. Haycock PC, Heydon EE, Kaptoge S, et al. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u r-riskju ta 'mard kardjovaskulari: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. BMJ. 2014;349:g4227.
40. Madrid AS, Rode L, Nordestgaard BG, et al. Tul tat-telomeri qasir u
mard iskemiku tal-qalb: studji ta' osservazzjoni u ġenetiċi f'290,022 individwu. Clin Chem. 2016;62:1140–1149.
41. Mwasongwe S, Gao Y, Griswold M, et al. It-tul tat-telomeri tal-lewkoċiti u l-mard kardjovaskulari fl-Amerikani Afrikani: L-Istudju Jackson Heart. Aterosklerożi. 2017;266:41–47.
42. Helby J, Nordestgaard BG, Benfield T, et al. Tul iqsar tat-telomeri tal-lewkoċiti huwa assoċjat ma 'riskju ogħla ta' infezzjonijiet: studju prospettiv ta '75,309 individwi mill-popolazzjoni ġenerali. Haematologica.2017;102:1457–1465.
43. Cawthon RM, Smith KR, O'Brien E, et al. Assoċjazzjoni bejn it-tul tat-telomeri fid-demm u l-mortalità f'nies ta' 60 sena jew aktar. Lancet. 2003;361:393–395.
44. Njajou OT, Hsueh WC, Blackburn EH, et al. Assoċjazzjoni bejn it-tul tat-telomeri, kawżi speċifiċi ta 'mewt, u snin ta' ħajja b'saħħitha fis-saħħa, ix-xjuħija, u l-kompożizzjoni tal-ġisem: studju ta 'koorti bbażat fuq il-popolazzjoni. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:860–864.
45. Codd V, Nelson CP, Albrecht E, et al. Identifikazzjoni ta 'seba' loci li jaffettwaw it-tul medju tat-telomeri u l-assoċjazzjoni tagħhom mal-mard. Nat Genet. 2013;45:422–427.
46. Zhan Y, Hägg S. It-tul tat-telomeri u r-riskju tal-mard kardjovaskulari. Curr Opin Cardiol. 2019;34:270–274.
47. Stenvinkel P, Luttropp K, McGuinness D, et al. L-espressjoni ta 'CDKN2A/p16INK4a hija assoċjata ma' proġerija vaskulari f'mard kroniku tal-kliewi.
Tixjiħ (Albany. NY). 2017;9:494–507.
48. Wilson WRW, Herbert KE, Mistry Y, et al. Il-kontenut tad-DNA tat-telomeri tat-telomeri tad-demm ibassar il-kontenut tad-DNA tat-telomeri vaskulari fil-bnedmin bi u mingħajr mard vaskulari. Eur Heart J. 2008;29:2689–2694.
49. Matsumoto C, Jiang Y, Emathinger J, et al. Telomeri qosra jinduċu p53 u awtofaġija u jimmodulaw bidliet assoċjati mal-età fid-destin taċ-ċelluli proġenitriċi tal-qalb. Ċelloli Staminali. 2018;36:868–880.
50. Lai L, Leone TC, Zechner C, et al. Koattivaturi traskrizzjonali PGC-la u PGC-lb jikkontrollaw programmi li jikkoinċidu meħtieġa għall-maturazzjoni perinatali tal-qalb. Ġeni Dev. 2008;22:1948–1961.
51. Moslehi J, Depinho RA, Sahin E. Telomeres and mitochondria in the aging heart. Circ Res. 2012;110:1226–1237.
52. Rufer N, Brümmendorf TH, Kolvraa S, et al. Il-kejl tal-fluworexxenza tat-telomeri fil-granuloċiti u s-sottosettijiet tal-limfoċiti T jindikaw livell għoli.