Progress tar-Riċerka dwar il-Mekkaniżmu tal-Ioni tar-Ram U l-Fibrożi Renali fl-2023

Mard kroniku tal-kliewi (CKD) huwa struttura jew funzjoni anormali tal-kliewi kkawżata minn diversi kawżi għal Ikbar minn jew ugwali għal 3 xhur. Irrispettivament mill-kawża, CKD hija kkaratterizzata minn telf progressiv ta 'nephron, ħsara mikrovaskulari, kapaċità riġenerattiva mnaqqsa, infjammazzjoni, stress ossidattiv, u bidliet metaboliċi, li fl-aħħar iwasslu għal insuffiċjenza renali u mard renali fl-aħħar stadju. Studji epidemjoloġiċi juru li mill-1990 sal-2019, il-prevalenza ta 'CKD żdiedet b'mod sinifikanti minn 6.7% għal 10.6%. Fosthom, 10% sa 15% tal-pazjenti CKD għamlu progress għal mard renali fl-aħħar stadju u kellhom bżonn trattament ta 'dijalisi tul il-ħajja, li ġabet ħsara kbira lis-soċjetà u lill-familji. Inġibu piż tqil [1-2]. Il-fibrożi renali hija karatteristika patoloġika komuni u manifestazzjoni finali ta 'CKD. Il-karatteristiċi morfoloġiċi tiegħu jinkludu glomerulosclerosis, atrofija tubulari tal-kliewi, infjammazzjoni kronika interstizjali u formazzjoni ta 'ċikatriċi. Hija kkawżata minn depożizzjoni eċċessiva ta 'komponenti tal-matriċi extraċellulari inkluż il-collagen. Biex [2 ~ 3]. Ir-riċerka dwar il-fibrożi tal-kliewi dejjem kienet punt sħun fir-riċerka dwar is-CKD, u aktar minn 50% tar-riċerka kull sena tiffoka fuq il-fibrożi tal-kliewi.

Ikklikkja għal Cistanche għal mard tal-kliewi

Ir-ram huwa oligoelement essenzjali tal-metall għall-organiżmi. Bħala kofattur jew komponent strutturali ta 'enzimi, tipparteċipa f'diversi attivitajiet tal-ħajja bħal tneħħija ta' radikali ħielsa minn ċelluli, sintesi tat-tessut konnettiv, formazzjoni ta 'pigment, regolazzjoni immuni, u sintesi ta' neuromedin [4 ~ 5]. Ir-ram għandu mekkaniżmi stretti ta 'assorbiment, distribuzzjoni u metaboliżmu fil-ġisem. Il-joni extraċellulari tar-ram jeżistu fil-forma ta 'Cu (II) u jistgħu jorbtu direttament mat-trasportatur tal-metall divalenti 1, iżda dawn il-joni tar-ram ma jistgħux jiġu utilizzati direttament miċ-ċelloli [6]. Huwa ġeneralment maħsub li tipi differenti ta 'ċelluli għandhom mogħdijiet simili ta' teħid tar-ram. Iż-żewġ reductases ta' l-antiġeni epiteljali transmembrani tal-prostata umana 2 u 3 huma responsabbli biex inaqqsu Cu (II) fuq il-wiċċ taċ-ċelloli tal-mammiferi għal Cu (I). )[7]. Imbagħad, Cu (Ⅰ) jista 'jorbot mat-trasportatur tar-ram 1 (CTR1) u jiġi trasferit fiċ-ċellula.

Tliet proteini ewlenin jittrasportaw joni tar-ram għal organelli subċellulari: (1) Superoxide dismutase 1 chaperone tar-ram, li jista 'jwassal ir-ram lil SOD1. (2) Cytochrome c oxidase copper chaperone (COX17), shuttle bejn iċ-ċitoplasma u l-mitokondrija, li jittrasportaw ram għal cytochrome oxidase f'żewġ mogħdijiet; wieħed jittrasporta jonji tar-ram għal cytochrome oxidase nieqsa proteina 1 jew 2, iż-żewġ proteini jinsabu fuq il-membrana ta 'ġewwa tal-mitokondrija, u jittrasferixxu jonji tar-ram fis-sit tar-ram A tas-subunità cytochrome c oxidase 2; l-ieħor se jittrasferixxi għall-proteina tal-assemblaġġ taċ-ċitokrom c oxidase, cytochrome c Il-proteina tal-assemblaġġ tal-ossidasi tista 'twassal joni tar-ram lis-sit B tar-ram tas-subunità 1 ta' cytochrome c oxidase [8]. Studji rrappurtaw li l-proteina li tittrasporta joni tar-ram miċ-ċitoplasma għall-mitokondrija hija proteina anjoni tar-ram mhux identifikata [9]. (3) Il-proteina antiossidant tat-trasportatur tar-ram 1 tista 'tirċievi joni tar-ram mogħtija minn CTR1 u tittrasportahom lejn il-Golgi. Il-jonji tar-ram li jidħlu fil-Golgi mbagħad jipprovdu ram lill-enzimi tar-ram li jinsabu fil-Golgi permezz tal-jone tar-ram li jittrasporta ATPase peptide u l-jone tar-ram li jittrasporta ATPase peptide, prinċipalment inklużi tyrosinase [10] u superoxide dismutase 3 [11 ], LOX[12] , eċċ Meta jkun hemm wisq jonji tar-ram fiċ-ċellula, il-jone tar-ram li jittrasporta l-peptide ATPase / il-jone tar-ram li jittrasporta l-peptide ATPase jista 'jitrasloka għall-membrana taċ-ċellula biex ikeċċi jonji tar-ram żejda miċ-ċellula u jżommu l-omeostasi intraċellulari tar-ram [13].

Il-joni tar-ram huma relatati mal-okkorrenza u l-iżvilupp tal-fibrożi f'diversi organi. F'varjetà ta 'fibrożi ta' organi differenti, jiżdiedu l-joni tar-ram tat-tessuti. Wang et al. sab li t-tagħbija żejda tal-jone tar-ram ikkawżat il-ġenerazzjoni ta 'speċi ta' ossiġenu reattiv mitokondrijali, li tippromwovi l-espressjoni tal-ġeni relatata mal-fibrożi u d-divrenzjar tal-myofibroblast [14]. L-akkumulazzjoni tar-ram fil-mitokondrija tal-kardjomjoċiti tinduċi ħsara mitokondrijali, rilaxx taċ-ċitokromu ċ, u apoptożi taċ-ċelluli, li tkompli twassal għal ħsara kardijaka u taggrava l-fibrożi kardijaka [15]. Fil-marda ta 'Wilson, joni tar-ram jakkumulaw b'mod anormali fil-mitokondrija. Meta jintużaw chelators tar-ram penicillamine jew methanectin, l-istruttura u l-funzjoni mitokondrijali huma mtejba b'mod sinifikanti, u l-fibrożi tal-fwied tittaffa [16]. Il-joni tar-ram fil-plażma jiżdiedu b'mod sinifikanti f'pazjenti b'insuffiċjenza renali, li jindika li l-joni tar-ram jakkumulaw sa ċertu punt fil-ġisem meta l-funzjoni renali tkun indebolita [17]. Bl-istess mod, f'mudell ta 'dijabete tal-firien, l-użu ta' kelaturi selettivi tal-jone tar-ram divalenti jista 'jinibixxi l-attivazzjoni ta' fattur ta 'tkabbir trasformanti anormali 1 (TGF- 1) u jtejjeb il-fibrożi renali [18]. Madankollu, il-mekkaniżmu li bih jonji tar-ram jikkawżaw ħsara fil-funzjoni renali u fibrożi renali mhux magħruf.

Ir-riċerka tal-grupp ta 'riċerka tagħna tiffoka prinċipalment fuq ir-rwol tal-joni tar-ram u l-mogħdijiet relatati tagħhom fil-fibrożi renali. Studji preċedenti sabu li l-joni tar-ram fil-plażma żdiedu b'mod sinifikanti f'pazjenti b'insuffiċjenza renali, u jindikaw li l-joni tar-ram jakkumulaw sa ċertu punt fil-ġisem meta l-funzjoni renali tkun indebolita [17]. Għamilna esplorazzjoni preliminari dwar dan. Sibna li fil-mudell tal-firien tal-fibrożi tal-kliewi kkawżata minn ostruzzjoni unilaterali tal-ureterali, il-kontenut tar-ram fit-tessut tal-kliewi żdied b'mod sinifikanti; l-espressjoni ta 'CTR1 żdiedet kemm fil-mudelli tal-fibrożi kif ukoll fit-tessut tal-kliewi ta' pazjenti b'fibrożi renali. Riżultati simili nstabu f'ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi u fibroblasti trattati b'TGF- 1-. B'mod mekkaniku, ir-regolazzjoni 'l fuq ta' CTR1 tiddependi fuq il-passaġġ ta 'sinjalazzjoni TGF- 1-Smad3, u r-riżultati tal-immunopreċipitazzjoni tal-kromatina wrew ukoll li Smad jista' jorbot mal-promotur ta 'CTR1 fil-fibroblasti renali. CTR1 elevat jikkawża influss intraċellulari miżjud tar-ram. Ioni tar-ram intraċellulari elevati jattivaw lysyl oxidase (LOX) biex itejbu l-cross-linking tal-kollaġen u l-elastin, u b'hekk jippromwovu fibrożi renali. L-użu tat-tetrathiomolybdate tal-ammonju tal-chelator tal-jone tar-ram jew CTR1 li jirregola l-isfel biex inaqqas il-jonji tar-ram intraċellulari jista 'jtejjeb il-fibrożi renali indotta minn ostruzzjoni tal-ureterali unilaterali u jinibixxi l-attivazzjoni ta' fibroblasti renali indotti minn TGF- 1. Fil-qosor, l-akkumulazzjoni intraċellulari tar-ram jattiva l-LOX u jippromwovi l-cross-linking tal-kollaġen u l-elastin, li jwassal għal żieda fil-fibrożi renali. L-inibizzjoni tat-tagħbija żejda tar-ram intraċellulari tista 'tkun mod potenzjali biex titnaqqas il-fibrożi renali [5]. Madankollu, fil-fibrożi renali, id-distribuzzjoni tal-joni tar-ram intraċellulari mhix magħrufa.

Fis-17 ta’ Marzu 2022, riċerkatur ippubblika dokument ta’ riċerka relatat mal-mewt tar-ram fl-aqwa ġurnal akkademiku internazzjonali Science [19]. Dan l-istudju jikkonferma fiċ-ċelluli umani li l-mewt taċ-ċelluli li tiddependi mir-ram hija tip ġdid ta 'mewt taċ-ċelluli li hija differenti minn mekkaniżmi magħrufa ta' mewt taċ-ċelluli. Meta metodi magħrufa ta 'mewt taċ-ċelluli (bħal apoptożi, piroptożi, ferroptosi) huma mblukkati, nekrożi, eċċ.), joni tar-ram xorta jistgħu jinduċu mewt taċ-ċelluli. It-tim ta 'riċerka semmiet dan il-metodu ta' mewt taċ-ċelluli - mewt tar-ram. It-tim ta 'riċerka żvela aktar il-mekkaniżmu tal-mewt tar-ram. Din il-mewt taċ-ċelluli li tiddependi mir-ram isseħħ permezz tat-twaħħil dirett ta 'jonji tar-ram ma' komponenti aċilati xaħmija fiċ-ċiklu tal-aċidu tricarboxylic fir-respirazzjoni mitokondrijali, li twassal għall-aggregazzjoni ta 'proteini grassi aċilati u sussegwenti. stress u fl-aħħar mill-aħħar mewt taċ-ċelluli.

Il-mitokondrija mhumiex biss ġibjuni importanti tar-ram iżda wkoll l-organelli ewlenin li jużaw ir-ram fiċ-ċellula. Minħabba li ċ-ċelloli tubulari tal-kliewi jeħtieġu ammont kbir ta 'ATP biex iżommu l-bilanċ tal-fluwidu tal-ġisem u l-aċidu-bażi. Għalhekk, il-kliewi huma sinjuri fil-mitokondrija. Studji preċedenti wrew li ċ-ċelloli epiteljali tubulari apoptotiċi jistgħu jippromwovu fibrożi renali permezz ta 'fatturi profibrotiċi parakrini jew risponsi immuni. L-apoptosi hija maqsuma f'mogħdijiet endoġeni u eżoġeni, u l-mitokondrija għandhom rwol ċentrali fil-proċess ta 'apoptosi endoġenu taċ-ċelloli. Ir-relazzjoni bejn it-tagħbija żejda tar-ram fil-mitokondrija taċ-ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi u l-funzjoni mitokondrijali, l-apoptożi taċ-ċelluli u l-fibrożi renali ma ġietx irrappurtata. Ir-rwol u l-mekkaniżmu regolatorju tal-omeostasi tar-ram fil-mitokondrija jeħtieġ li jiġu eluċidati.

L-aħħar riċerka ppubblikata tagħna turi li l-akkumulazzjoni tal-jone tar-ram taffettwa l-attività tal-kumpless IV tal-katina respiratorja mitokondrijali, li tikkawża ħsara fiċ-ċelluli u taggrava l-fibrożi renali [20]. L-istruttura mitokondrijali tista 'tittejjeb wara t-trattament b'kelaturi TM. Dan l-istudju jiffoka fuq ħsara mitokondrijali medjata minn tagħbija żejda tal-jone tar-ram fil-mitokondrija, u jispjega l-mekkaniżmi speċifiċi li bihom l-akkumulazzjoni tal-joni tar-ram fil-mitokondrija taħt kundizzjonijiet fibrotiċi hija involuta f'ħsara strutturali u funzjonali mitokondrijali, apoptożi taċ-ċelluli u fibrożi renali billi jinibixxi l-attività respiratorja. kumpless tal-katina IV. Mekkaniżmi molekulari. Fl-istess ħin, dan l-istudju jesplora r-rwol importanti tat-trasportatur tar-ram COX17 espress ħafna biex itaffu t-tagħbija żejda intramitokondrijali u jwessa 'l-fehim tal-mekkaniżmu ta' kumpens bikri tal-fibrożi renali.

Għalkemm jonji tar-ram miżjuda jistgħu jikkawżaw forom differenti u gradi differenti ta 'ħsara taċ-ċelluli, ta' min jinnota li studji wrew li l-mewt ċellulari tar-ram moderata tista 'ttaffi l-fibrożi pulmonari billi tinibixxi l-attivazzjoni tal-fibroblasti [21]. Għalhekk, ir-relazzjoni u l-mekkaniżmu ta 'influwenza bejn it-tagħbija żejda tal-jone tar-ram u l-fibrożi renali huma denji ta' aktar esplorazzjoni.

Kif Jittratta Cistanche il-Mard tal-Kliewi?

Cistanche hija mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża użata għal sekli sħaħ biex tikkura diversi kundizzjonijiet tas-saħħa, inkluż mard tal-kliewi. Huwa derivat miż-zkuk imnixxfa ta 'Cistanche deserticola, pjanta indiġena għad-deżerti taċ-Ċina u l-Mongolja. Il-komponenti attivi ewlenin ta 'cistanche huma phenylethanoid glycosides, echinacoside, u acteoside, li nstabu li għandhom effetti ta' benefiċċju fuq is-saħħa tal-kliewi.

Il-mard tal-kliewi, magħruf ukoll bħala mard tal-kliewi, huwa kundizzjoni li fiha l-kliewi ma jkunux qed jaħdmu sew. Dan jista 'jirriżulta f'akkumulazzjoni ta' prodotti ta 'skart u tossini fil-ġisem, li jwassal għal diversi sintomi u kumplikazzjonijiet. Cistanche jista' jgħin fil-kura tal-mard tal-kliewi permezz ta' diversi mekkaniżmi.

L-ewwelnett, instab li ċistanche għandu proprjetajiet dijuretiċi, li jfisser li jista 'jżid il-produzzjoni ta' l-awrina u jgħin biex jelimina l-prodotti ta 'skart mill-ġisem. Dan jista 'jgħin biex itaffi l-piż fuq il-kliewi u jipprevjeni l-akkumulazzjoni ta' tossini. Billi jippromwovi d-dijureżi, cistanche jista’ jgħin ukoll biex Tnaqqas il-pressjoni tad-demm għolja, kumplikazzjoni komuni ta’ mard tal-kliewi.

Barra minn hekk, intwera li cistanche għandha effetti antiossidanti. L-istress ossidattiv, ikkawżat minn żbilanċ bejn il-produzzjoni ta 'radikali ħielsa u d-difiżi antiossidanti tal-ġisem, għandu rwol ewlieni fil-progressjoni tal-mard tal-kliewi. ies jgħinu biex jinnewtralizzaw ir-radikali ħielsa u jnaqqsu l-istress ossidattiv, u b'hekk jipproteġu l-kliewi mill-ħsara. Il-glikożidi tal-phenylethanoid misjuba f'cistanche kienu partikolarment effettivi fit-tneħħija tar-radikali ħielsa u l-inibizzjoni tal-perossidazzjoni tal-lipidi.

Barra minn hekk, il-cistanche nstabet li għandha effetti anti-infjammatorji. L-infjammazzjoni hija fattur ewlieni ieħor fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-mard tal-kliewi. Il-proprjetajiet anti-infjammatorji ta 'Cistanche jgħinu biex inaqqsu l-produzzjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji u jinibixxu l-attivazzjoni ta 'mogħdijiet obbligatorji ta' infjammazzjoni, u b'hekk itaffu l-infjammazzjoni fil-kliewi.

Barra minn hekk, intwera li cistanche għandha effetti immunomodulatorji. Fil-mard tal-kliewi, is-sistema immuni tista 'tiġi disregolata, li twassal għal infjammazzjoni eċċessiva u ħsara fit-tessuti. Cistanche jgħin biex jirregola r-rispons immuni billi jimmodula l-produzzjoni u l-attività taċ-ċelloli immuni, bħal ċelluli T u makrofaġi. Din ir-regolamentazzjoni immuni tgħin biex tnaqqas l-infjammazzjoni u tevita aktar ħsara lill-kliewi.

Barra minn hekk, cistanche instab li jtejjeb il-funzjoni renali billi jippromwovi r-riġenerazzjoni ta 'tubi renali b'ċelloli. Iċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi għandhom rwol kruċjali fil-filtrazzjoni u r-riassorbiment ta 'prodotti ta' skart u elettroliti. Fil-mard tal-kliewi, dawn iċ-ċelloli jistgħu jiġu mħassra, u dan iwassal għal ħsara fil-funzjoni renali. Il-kapaċità ta 'Cistanche li tippromwovi r-riġenerazzjoni ta' dawn iċ-ċelluli tgħin biex terġa 'tiġi rrestawrata l-funzjoni renali xierqa u ttejjeb is-saħħa ġenerali tal-kliewi.

Minbarra dawn l-effetti diretti fuq il-kliewi, cistanche instab li għandu effetti ta 'benefiċċju fuq organi u sistemi oħra fil-ġisem. Dan l-approċċ olistiku għas-saħħa huwa partikolarment importanti fil-mard tal-kliewi, peress li l-kundizzjoni ta 'spiss taffettwa organi u sistemi multipli. che intwera li għandu effetti protettivi fuq il-fwied, il-qalb, u l-vini tad-demm, li huma komunement affettwati minn mard tal-kliewi. Billi tippromwovi s-saħħa ta 'dawn l-organi, cistanche tgħin biex ittejjeb il-funzjoni ġenerali tal-kliewi u tevita aktar kumplikazzjonijiet.

Bħala konklużjoni, cistanche hija mediċina tal-ħxejjex tradizzjonali Ċiniża użata għal sekli sħaħ biex tikkura mard tal-kliewi. Il-komponenti attivi tiegħu għandhom effetti dijuretiċi, antiossidanti, anti-infjammatorji, immunomodulatorji u riġenerattivi, li jgħinu biex itejbu l-funzjoni renali u jipproteġu l-kliewi minn aktar ħsara. , cistanche għandu effetti ta 'benefiċċju fuq organi u sistemi oħra, li jagħmilha approċċ olistiku għat-trattament tal-mard tal-kliewi.