Progress tar-riċerka dwar l-intervent tal-mediċina Ċiniża fix-xjuħija taċ-ċelloli staminali mesenchymal

Keywordsċelloli staminali mesenchymal;tixjiħ; Mediċina Ċiniża tradizzjonaliĊelloli staminali mesenchymal (MSC) huma ċelloli staminali pluripotenti derivati ​​minn mesoderm li jistgħu jiddifferenzjaw f'varjetà ta 'tipi ta' ċelloli taħt kondizzjonijiet xierqa biex jissostitwixxu ċelloli bil-ħsara. It-tessuti u ċ-ċelloli jżommu funzjonijiet normali u omejostasi tal-ġisem. Madankollu, l-MSCs infushom jgħaddu wkoll minn senescence. Wagner et al. [1] sistematikament irrappurtatFenomenu tax-xjuħija tal-MSCsGħall-ewwel darba, li rrimarka li l-MSCs se jgħaddu minn senescence replikattiva waqt passaġġ in vitro, li huwa manifestat bħala morfoloġija ċatta u wiesgħa taċ-ċelluli, tnaqqis fil-proliferazzjoni u kapaċitajiet ta 'migrazzjoni, arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, u -galactolipids. Żieda fl-attività tal-glycosidase, eċċ.

Supplimenti tal-Ħxejjex tal-Mediċina Ċiniża Tradizzjonali Ġdida għall-Lonġevità

Tixjiħ tal-MSCmhux bisstaffettwa b'mod sinifikanti l-funzjoni riġenerattiva tagħhom stess, iżda jwassal ukoll għal tnaqqis fir-riżervi taċ-ċelloli staminali, u b'hekk tnaqqas il-kapaċità tal-ġisem li jsewwi tessut bil-ħsara u jaċċellera l-Proċess ta 'tixjiħ uman.Għalhekk, riċerka fil-fond dwar il-mekkaniżmu ta 'maturazzjoni ta' MSC hija ta 'sinifikat kliniku kbir.

Riċerka attwali [2] turi li l-mekkaniżmu li qed tixjieħ MSC jinvolvi mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni multipli. Il-mediċina tradizzjonali Ċiniża għandha l-karatteristiċi ta 'multi-komponenti u multi-mira, u jista' jkollha rwol fit-titjib tal-awtofagija, anti-ossidanti, anti-infjammazzjoni, iż-żamma tat-tul tat-telomeri, eċċ billi tirregola mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni rilevanti, u b'hekk tittaffa b'mod effettiv it-tixjiħ tal-MSC [3]. fil-preżent
Il-biċċa l-kbira tar-riċerka tiffoka fuq l-ingredjenti attivi tal-mediċini tradizzjonali Ċiniżi, li ħafna minnhom huma t-tonifing tal-kliewi, li jattivaw id-demm u l-mediċini tradizzjonali tal-Qi-tonifikazzjoni, li prinċipalment iżommu l-funzjoni taċ-ċellula u jdewmu t-tixjiħ billi jtejbu l-awtofagija, anti-ossidanti, anti-infjammatorji u effetti oħra u jirregolaw mogħdijiet relatati. Dan l-artikolu għandu l-għan li jiġbor fil-qosor il-mekkaniżmu tal-mediċina tradizzjonali Ċiniża li tinterferixxi mat-tixjiħ tal-MSC sabiex tipprovdi bażi għall-iżvilupp ta 'strateġiji ġodda ta' trattament kontra t-tixjiħ.

Mekkaniżmu ta 'tixjiħ ta' 1 MSC u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni involuti

Studji attwali [2] juru li l-mekkaniżmu li qed tixjieħ MSC jinvolvi tqassir tat-telomeri, ħsara fid-DNA, disturbi epigenetiċi, disturbi mikroambjentali, stress ossidattiv, disturbi ta 'omeostasi tal-proteina, u disturbi ta' sensing ta 'nutrijenti. Hekk kif in-numru ta 'diviżjonijiet jiżdied, it-telomeri tal-MSC se jqassru għal tul kritiku, u jfixklu r-replikazzjoni tad-DNA u jikkaġuna x-xjuħija. Fl-istess ħin, l-MSCs li jipproliferaw fit-tul jitilfu l-abbiltà li jirrikonoxxu u jsewwu l-ħsara fid-DNA, jaggravaw il-proċess tax-xjuħija [4].
Ir-regolazzjoni epigenetika, bħall-modifika tal-istone, il-metilazzjoni tad-DNA, ir-riorganizzazzjoni tal-kromatina, u l-modifika RNase, taffettwa l-espressjoni tal-ġene u tippromwovi x-xjuħija taċ-ċelluli [5]. Iċ-ċelloli senescent inixxu l-fenotipi sekrezzjonali assoċjati mas-senescence (SASP), bħal fatturi infjammatorji, chemokines, fatturi ta 'tkabbir, u metalloproteinases matriċi (MMPs), li jwasslu għal infjammazzjoni kronika, li jaffettwaw il-mikroambjent taċ-ċellula, u jaċċeleraw it-tixjiħ tal-MSC [6]. Speċi reattivi ta 'ossiġenu (ROS) prodotti minn ħsara fl-istress ossidattiv jistgħu jikkawżaw ħsara fid-DNA u disfunzjoni mitokondrijali, li twassal direttament jew taċċellera t-tixjiħ tal-MSC [7]. Disturbi ta 'omejostasi tal-proteini, speċjalment disfunzjoni ta' awtofagija u ubikwittinazzjoni, huma fatturi ewlenin li jwasslu għat-tixjiħ tal-MSC [{8-9]. Ipergliċemija u ambjenti b'ħafna xaħam jaċċelleraw ix-xjuħija MSC permezz ta 'disturbi ta' sensing ta 'nutrijenti [{10-11]. Dawn il-mekkaniżmi huma marbutin ma 'xulxin u jippromwovu b'mod konġunt il-proċess ta' maturazzjoni ta 'MSC.

Il-mekkaniżmi ta 'tixjiħ taċ-ċelloli msemmija hawn fuq jinvolvu mogħdijiet ta' sinjalazzjoni multipli. Il-mogħdijiet p53 / p21 u p16 jinibixxu l-attività tal-kinases li jiddependu miċ-ċiklu taċ-ċellula, u b'hekk jimblokkaw iċ-ċiklu taċ-ċellula. It-tnejn spiss jintużaw bħala markaturi bijoloġiċi tat-tixjiħ. Il-passaġġ sirtuin 1 (Siｒt1) jinibixxi l-mogħdijiet p53 / p21 u p16, iżid l-attività tat-telomerażi u t-tul tat-telomere, u jnaqqas il-ħsara fid-DNA, u b'hekk jittardja x-xjuħija tal-MSC [12]. Membru tal-familja ieħor, SIｒT6, jipparteċipa f'regolament epigenetiku permezz ta 'deacetylation, iżomm l-istabbiltà tal-ġenoma, u jipprevjeni t-tnaqqis tal-MSC [13]. Il-mira tal-mammiferi tal-passaġġ ta 'rapamycin (mTOR) hija rregolata mill-fattur upstream tal-proteina kinase B (AKT). L-intervent tal-passaġġ PI3K / Akt / MTOR jista 'jattiva l-awtofagija u jtejjeb ix-xjuħija taċ-ċelluli [8]. Ambjent għoli tal-glukosju jista 'jattiva l-mogħdija mTOR u jikkaġuna senescence taċ-ċellula [10]. Il-mogħdija tal-proteina kinażi attivata mill-AMP (AMPK) mhux biss tirregola r-rispons ossidattiv għall-istress u t-tixjiħ tal-MSC billi tippromwovi l-fużjoni mitokondrijali u tnaqqas il-fissjoni mitokondrijali [14], iżda tinibixxi wkoll il-mogħdija mTOR biex tattiva l-awtofagija u tinibixxi x-xjuħija MSC [15].

Is-silenzju tal-ligand IHH fil-mogħdija ta 'sinjalazzjoni tal-qanfud jista' jnaqqas is-sekrezzjoni SASP ta 'MSCs u jinibixxi x-xjuħija [16]. Il-passaġġ tal-fattur ta 'tkabbir ta' l-insulina / insulina (IIS) jaffettwa l-attività tat-telomerażi u jippromwovi x-xjuħija tal-MSC permezz ta 'insulina u fattur ta' tkabbir simili għall-insulina (IGF) u s-sinjalazzjoni tar-riċettur tagħha (IGFR) [17]. L-inibizzjoni tal-mogħdija Wnt / -catenin tista 'tnaqqas il-ġenerazzjoni ROS u tirriversja l-fenotip ta' tixjiħ medjat P {5}} [18], filwaqt li l-attivazzjoni żejda tippromwovi l-ġenerazzjoni ROS u taċċellera x-xjuħija tal-MSC [19]. Barra minn hekk, it-tnaqqis tal-passaġġ Wnt ħafna drabi huwa akkumpanjat minn remodeling tal-kromatina u modifikazzjoni anormali tal-istone, li mbagħad taffettwa l-funzjoni tal-MSCs [13]. Attività traskrizzjonali mnaqqsa tal-fattur nukleari eritroid 2- Fattur relatat 2 (NｒF2) jista 'jwassal għall-akkumulazzjoni ta' stress ossidattiv kroniku u jippromwovi t-tixjiħ tal-MSC; L-attivazzjoni tal-passaġġ NｒF2 tista 'tirriversja x-xjuħija u tirrestawra l-vijabbiltà taċ-ċellula [7]. P38MAPK fil-passaġġ tal-proteina kinase attivat mitogen (MAPK) jista 'jattiva l-passaġġ p53 / p21 u jaċċellera x-xjuħija tal-MSC, filwaqt li l-melatonina tista' tinibixxi l-passaġġ MAPK p53 / p38 u t-tixjiħ tal-MSC reverse [20]. L-attivazzjoni tal-mogħdija tal-fattur nukleari-κB (NFκB) tista 'żżid is-sekrezzjoni ta' SASP u tippromwovi l-ħsara fid-DNA, li tħaffef ix-xjuħija tal-MSC [6]; Madankollu, xi studji [21] sabu li l-attivazzjoni tagħha tista 'ttejjeb l-espressjoni tal-ġene TINF2 relatat mat-telomere u jdewwem ix-xjuħija tal-MSC. It-transducer Janus kinase 2 / sinjal u l-attivatur tat-traskrizzjoni 3 (JAK2 / STAT3) jista 'jiġi attivat taħt kondizzjonijiet ta' defiċjenza ta 'estroġenu, li jippromwovi s-sekrezzjoni ta' SASP u l-aggravar tat-tixjiħ tal-MSC [22], iżda l-espressjoni żejda STAT3 tista 'tipproteġi l-funzjoni mitokondrijali, tnaqqas il-kapaċità ta' ROS, u ttejjeb il-kapaċità anti-attivazzjoni taċ-ċelloli [23]. L-espressjoni ta 'proteina assoċjata ma' Iva (YAP) u koattivatur ta 'traskrizzjoni b'disin li jorbot PDZ (TAZ) fil-passaġġ ta' l-IPPO tonqos fl-MSCs ta 'età. L-attività msaħħa tal-YAP tgħin biex tissewwa l-ħsara fid-DNA u tnaqqas it-tixjiħ replikattiv taċ-ċelloli; Bil-maqlub, l-inibizzjoni tal-espressjoni YAP tirrestawra disfunzjoni mitokondrijali u ttejjeb ix-xjuħija tal-MSC [24]. Il-mekkaniżmu ta 'tixjiħ tal-MSC u l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni involuti huma murija fil-Figura 1.