Effett Protettiv Renali Ta' Sacubitril/Valsartan f'Pazjenti b'Insuffiċjenza tal-Qalb

Hui‑Ling Hsieh et al

Sacubitril/valsartan huwa inibitur ta' neprilysin/imblokkatur tar-riċettur ta' angiotensin II ikkombinat iddisinjat għat-trattament ta' insuffiċjenza tal-qalb (HF). Madankollu, tagħharenalieffett protettiv baqa’ kwistjoni ta’ dibattitu. Dan l-istudju retrospettiv tal-koorti investiga l-renalieffett protettiv ta' sacubitril/valsartan f'pazjenti b'HF. Pazjenti HF fuq sacubitril/valsartan jew valsartan għal > 30 jum tqabblu għas-sess, l-età, ir-rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR), u l-frazzjoni ta’ ejection ventrikulari tax-xellug (LVEF) biex jiġu rreġistrati fl-analiżi. Il-perjodu ta' segwitu kien ta' 18-il xahar. Ir-riżultati kienu jinkludu t-tmiem tal-eGFR,renalitnaqqis fil-funzjoni definit bħala tnaqqis ta' 20 fil-mija tal-eGFR, mortalità, u dħul fl-isptar relatat mal-HF. Kull grupp kellu 137 pazjent wara t-tqabbil. L-età medja kienet 72.7 snin u 65.7 fil-mija kienu rġiel. L-eGFR medju kien 70.9 mL/min/1.73 m2 u LVEF kien 54.0 fil-mija fil-linja bażi. B'mod ġenerali, l-eGFR ta' gruppi sacubitril/valsartan kien ogħla b'mod sinifikanti mill-grupp ta' valsartan fl-aħħar (P< 0.01).="" subgroup="" analysis="" showed="" that="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" significant="" in="" subgroups="" with="" lvef≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" multivariate="" cox="" regression="" model="" showed="" that="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" significantly="" reduced="" risk="" for="" renal="" function="" decline="" (hazard="" ratio:="" 0.5,="" 95%="" confidence="" interval:="" 0.3–0.9).="" kaplan–meier="" curve="" showed="" no="" difference="" in="" the="" risk="" for="" cardiovascular="" mortality,="" all-cause="" mortality,="" or="" hf-related="" hospitalization.="" we="" showed="" a="" renal="" protective="" effect="" of="" neprilysin="" inhibition="" in="" hf="" patients="" and="" specified="" that="" subgroups="" with="" lvef="" ≥="" 40%="" or="" egfr≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" were="" sensitive="" to="" this="" effect,="" suggesting="" an="" optimal="" subgroup="" of="" this="">

L-insuffiċjenza tal-qalb (HF) taffettwa sa 26 miljun pazjent madwar id-dinja u saret kwistjoni importanti tas-saħħa globali1,2. Fl-Istati Uniti, il-prevalenza tal-HF hija mbassra li tiżdied minn 2.42 fil-mija fl-2012 għal 2.97 fil-mija fl-2030, li tirriżulta fi spiża annwali ta’ 69.8 biljun dollaru Amerikan3. F'rapport maħruġ minn National Health Insurance tat-Tajwan, aktar minn 22,000 persuna mit-total ta' 2.3 miljun popolazzjoni fit-Tajwan kienu ddaħħlu l-isptar minħabba HF fl-20144. Dawn ir-rapporti jissuġġerixxu piż mediku kbir relatat mal-HF. Studju ieħor li sar fl-Istati Uniti wera li wara d-dijanjosi tal-HF, 83.1 fil-mija tal-pazjenti kienu ddaħħlu l-isptar mill-inqas darba. Notevolment, f'dan ir-rapport, 16.5 fil-mija biss ta 'l-isptar kienu dovuti għal HF, u 61.9 fil-mija kienu sptar mhux kardjovaskulari, li juru rwol importanti ta' komorbiditajiet mhux kardijaċi f'pazjenti HF5.

Ikklikkja għal Cistanche tubulosa trab għall-kliewi

F'pazjenti b'HF, il-preżenza ta 'mard kroniku tal-kliewi(CKD) kien intwera li jbassar l-isptar għal kull kawża, li jissuġġerixxi interazzjoni bejn il-funzjoni ħażina ta 'dawn iż-żewġ organi vitali5-8. Il-konċepiment tas-sindromu kardjorenali (CRS) kien ġie propost fl-2008, li jinkludi 5 tipi klassifikati minn patofiżjoloġija differenti. Fost it-tipi kollha, is-CRS tat-tip 2 jinkludi HF kronika li tikkawża progressjoni ta 'CKD, li tissodisfa x-xenarju ta' parti kbira ta 'pazjenti b'HF u CKD9 kombinati. Matul l-aħħar għaxar snin, il-klassifikazzjoni, il-patofiżjoloġija, id-dijanjosi u l-istrateġiji ta 'trattament tas-CRS ġew rikonoxxuti aħjar. Bħalissa, il-pedament tat-trattament għas-CRS kien l-imblokk tal-assi renin-angiotensin-aldosterone, li kien ibbażat fuqrenaliriżultati ta’ korp kbir ta’ riċerka10. Madankollu, trattament li jimmira speċifikament għal CKD relatata mal-HF għadu assenti sal-lum.

Sacubitril/valsartan huwa inibitur ta' neprilysin/imblokkatur tar-riċettur ta' angiotensin II (ARB), li jtawwal l-effetti ta' benefiċċju ta' peptidi natriuretiċi u jimblokka l-effett avvers mill-akkumulazzjoni ta' angiotensin II11–14. Riċentement, provi kliniċi wrew li sacubitril/valsartan kien superjuri għall-inibitur tal-enzima li jikkonvertu angiotensin (ACEI) fit-titjib tar-riżultati ta’ pazjenti HF bi frazzjoni ta’ ejection mnaqqsa (HFrEF) (prova PARADIGM-HF)15 u t-tnaqqis tat-tip N-terminal pro-B peptide natriuretiku f'pazjenti rikoverati l-isptar minħabba HF16 akut dekumpensat. Mill-attenzjoni, fil-prova PARADIGM-HF, il-grupp sacubitril/valsartan wera b'mod sinifikanti inqas avvenimenti ta 'renalitnaqqis fil-funzjoni, li jimplika li l-inibizzjoni ta' neprilysin jista' jkollha arenalieffett protettiv15. Madankollu, fil-prova PARADIGM-HF, il-grupp ta 'kontroll ġie ttrattat b'ACEI u l-renaliir-riżultati bejn iż-żewġ gruppi jistgħu jkunu preġudikati mill-effett differenzjali ta 'ARB u ACEI. Barra minn hekk, prova mfassla bl-istess mod li rekluta pazjenti HF b’rata medjana stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR) ta’ 58 mL/min/1.73 m2 wriet differenzi insinifikanti f’renaliriżultati, li jargumenta li pre-eżistentirenaliindeboliment jista 'jħawwad il-renalieffett ta’ sacubitril/valsartan17. Bħala tali, biex tiżvela l-renalieffetti ta' inibizzjoni ta' neprilysin, għandu jitfassal studju biex iqabbel id-differenza bejn sacubitril/valsartan u valsartan ma' stratifikazzjoni bil-preżenza ta' indeboliment renali pre-eżistenti.

F'dan l-istudju, ipotizzajna li sacubitril/valsartan għandu addizzjonalirenalieffett protettiv meta mqabbel ma’ valsartan f’pazjenti b’sottogruppi ta’ meded speċifiċi ta’renalifunzjoni. Għal dak il-għan, għamilna studju retrospettiv ta' koorti lonġitudinali biex indaħħlu pazjenti HF fuq sacubitril/valsartan jew fuq valsartan. Ir-riżultati tal-kliewi se jiġu analizzati f'sottogruppi stratifikati skont l-eGFR tal-linja bażi biex jiġu identifikati pazjenti suxxettibbli għall-effett protettiv tal-kliewi tal-inibizzjoni ta' neprilysin.

Kuntatt: ali.ma@wecistanche.com

materjali u metodi

Disinn ta' studju u suġġetti.

Dan l-istudju sar fl-Isptar Wanfang, l-Università Medika ta’ Taipei bejn l-1 ta’ Jannar 2016 u l-31 ta’ Ottubru 2018. Pazjenti mid-dipartiment tal-outpatients li ssodisfaw it-3 kriterji li ġejjin ġew inklużi fil-proċedura ta’ tqabbil: (1) Dijanjosi ta’ HF magħmula mill- jattendi kardjologu kif iddokumentat fir-rekords mediċi; (2) Età ta' Akbar minn jew ugwali għal 20 sena; (3) Użu ta 'sacubitril/valsartan jew valsartan għal aktar minn 30 jum matul il-perjodu ta' studju. Id-dijanjosi tal-HF kienet ibbażata fuq l-Aġġornament Iffukat tal-2019 tal-Linji Gwida tas-Soċjetà tat-Tajwan tal-Kardjoloġija għad-Djanjożi u t-Trattament tal-HF. HF hija suspettata f'pazjenti b'waħda mis-sejbiet li ġejjin: (1) sintomi tipiċi jew sinjali ta' HF (eż. għeja, dispnea, edema periferali) (2) edema pulmonari jew kardjomegalija murija mill-fajl tar-raġġi-x tas-sider (3) T-inverżjoni jew ST-dipressjoni murija b'elettrokardjogramma. Il-pazjent suspettat b'HF imbagħad għadda minn test tal-plażma NT-proBNP. Plażma NT-proBNP ta 'Inqas minn jew ugwali għal 300 pg/mL jeskludi d-dijanjosi ta' HF. Pazjenti djanjostikati b'HF imbagħad irċevew ekokardjografija għall-kejl tal-frazzjoni ta' ejection ventrikulari tax-xellug (LVEF)18. Id-deċiżjonijiet dwar l-użu ta' sacubitril/valsartan kienu skont id-diskrezzjoni tat-tobba attendenti bbażati fuq ir-rekwiżiti individwali għat-trattament HF irrispettivament mill-kriterji ta' rimborż tal-assigurazzjoni. Pazjenti eliġibbli għaddew minn ġbir ta' dejta meħtieġa għall-proċedura ta' tqabbil, inkluż is-sess, l-età, il-linja bażi tal-eGFR, u l-LVEF imkejla bl-ekokardjografija. Din il-proċedura ta' tqabbil kellha l-għan li ssib żewġ gruppi ta' utenti ta' sacubitril/valsartan u valsartan b'severità simili ta' HF u funzjoni renali fil-linja bażi. Pazjenti b'valuri neqsin, stadju finalirenalimarda (ESRD) fil-linja bażi, u falliment ta’ tqabbil kienu esklużi. Il-ġbir finali tad-dejta mbagħad sar f'pazjenti li kienu għaddew minn proċess ta' tqabbil b'suċċess għal perjodu ta' 18-xahar mill-bidu ta' sacubitril/valsartan jew valsartan biex jiġu vvalutati l-prevedituri u r-riżultati. Mediċini minbarra sacubitril/valsartan u valsartan ma kinux ikkontrollati. Dan l-istudju ġie approvat mill-kumitat tal-etika u l-Bord ta 'Reviżjoni Istituzzjonali tal-Università Medika ta' Taipei (N202005099) u l-kunsens infurmat ġie rrinunzjat. L-istudju preżenti sar ukoll skond il-prinċipji tad-Dikjarazzjoni ta' Ħelsinki ta' l-1975, kif riveduta fl-2000.

Definizzjonijiet tal-kovarjati u r-riżultati.

Baseline demographic profiles, laboratory data, and LVEF measurements were defined as values obtained within 3 months before the initiation of sacubitril/valsartan or valsartan treatment. The definition and classification of HF were adapted from the 2019 Focused Update of the Guidelines of the Taiwan Society of Cardiology for the Diagnosis and Treatment of Heart Failure18. In brief, patients with typical symptoms or signs of HF, NT-proBNP >300 pg/mL u LVEF ekokardjografiku < 40="" fil-mija="" kienu="" definiti="" bħala="" hfref;="" pazjenti="" b'sintomi="" jew="" sinjali="" tipiċi="" ta="" 'hf,="" lvef="" ekokardjografiku="" akbar="" minn="" jew="" ugwali="" għal="" 40="" fil-mija,="" u="" alterazzjonijiet="" ekokardjografiċi="" ewlenin="" ta'="" hf="" ġew="" definiti="" bħala="" hf="" bi="" frazzjoni="" ta="" 'ejection="" preservata="" (hfpef)19.="" iż-żewġ="" tipi="" tqiesu="" hf="" eliġibbli="" fl-istudju="">

Komorbiditajiet oħra, inkluż dijabete mellitus (DM), pressjoni għolja, u fibrillazzjoni atrijali (AFib) ġew definiti skont id-dijanjosi dokumentata fir-rekords mediċi. Notevolment, kemm AFib paroxysmal kif ukoll persistenti tqiesu bl-istess mod bħala AFib fl-istudju preżenti. Pazjenti li temmew il-proċess ta' tqabbil ġew segwiti għal-livell ta' kreatinina fis-serum, eGFR, u LVEF fi 3, 6, 12, u 18-il xahar. Fl-istudju preżenti, LVEF ekokardjografiku tkejjel mill-kardjologi li attendew u l-eGFR ġie kkalkulat mill-ekwazzjoni ssuġġerita mill-Kroniku.KilwaKollaborazzjoni tal-Epidemjoloġija tal-Mard fl-200920.

Il-punt aħħari tas-segwitu kien jinkludi t-twaqqif ta' sacubitril/valsartan jew valsartan u mewt minn kwalunkwe kawża. Pazjenti li laħqu l-endpoints qabel 18-il xahar ta' segwitu ġew iċċensurati fi statistiċi li jinvolvu analiżi tas-sopravivenza. Ir-riżultat primarju tal-istudju preżenti kienrenalitnaqqis fil-funzjoni, definit bħala tnaqqis ta 'eGFR Akbar minn jew ugwali għal 20 fil-mija fi kwalunkwe ħin matul il-perjodu ta' segwitu. Notevolment, kwalunkwerenalitnaqqis fil-funzjoni li solvut fi 3 xhur kien definit bħala akutkliewikorriment u ma kienx magħdud bħala avvenimenti ta’ riżultat. Ir-riżultati sekondarji kienu jinkludu differenzi fil-livelli ta' eGFR, LVEF, emoglobina u potassju fis-serum bejn iż-żewġ gruppi, mewt minn kawżi kardjovaskulari, mewt minn kwalunkwe kawża, u dħul fl-isptar relatat mal-HF. Il-kawża tal-mewt u l-isptar kienet ibbażata fuq id-dijanjosi tar-rekords mediċi tas-sommarju tal-ħruġ indiċjat.

Analiżi statistika.

Continuous variables with normal distribution were presented as a mean ± standard deviation, and continuous variables that deviated from normal distribution were presented as the median and interquartile range. Statistical analyses for continuous variables with normal distribution were conducted using a two-tailed t-test for independent samples. Statistical analysis for the difference of a single sample at two-time points was conducted by using a t-test for dependent samples. For continuous variables that deviated from a normal distribution, Wilcoxon-Mann–Whitney two-sample tests were used. Normality of data distribution was tested by using Kolmogorov–Smirnov test, in which P-value >0.05 indikat distribuzzjoni normali. Varjabbli kategoriċi ġew ippreżentati bħala frekwenza u perċentwali. Analiżi statistiċi ta 'varjabbli kategoriċi saru bl-użu tat-test chi-square.

Il-varjabbli li jinvolvu kejl ripetut, inklużi eGFR, LVEF, emoglobina, u livelli ta' potassju fis-serum imkejla fi 3, 6, 12, u 18-il xahar ġew analizzati bl-użu ta' ekwazzjoni ta' stima ġeneralizzata (GEE)21,22. F'analiżi li tinvolvi l-GEE, id-dejta nieqsa ġiet immaniġġjata bl-issettjar default tas-softwer statistiku. Notevolment, id-dejta nieqsa kienet kompletament bl-addoċċ u għalhekk ma ppreġudikax il-mudell23.

Analiżi għalrenalil-avvenimenti ta 'tnaqqis twettqu bl-użu tal-mudell ta' rigressjoni proporzjonali Cox, li fih l-assoċjazzjoni bejn il-prevedituri u r-riżultati kienet espressa bħala proporzjon ta 'periklu (HR) b'intervall ta' kunfidenza ta '95 fil-mija (CI). Analiżi għall-mortalità kardjovaskulari, mortalità minn kull kawża, u dħul fl-isptar relatat ma 'HF saru bl-użu ta' kurvi Kaplan-Meier mat-test log-rank. valuri P<0.05 were="" considered="" significant.="" statistical="" analysis="" was="" performed="" using="" sas="" 9.4="" (sas="" institute="" inc,="" cary,="" nc,="">

Sabiex tiġi vvalutata l-possibbiltà li jibqgħu fatturi ta 'taħwid u tittejjeb il-validità interna tal-istudju mhux randomised, saret analiżi ta' falsifikazzjoni24,25. Fl-istudju tagħna, ivvalutajna l-avvenimenti ta 'kanċer, pnewmonja, u ksur bħala riżultati ta' falsifikazzjoni, li ma kellhom l-ebda effett bijoloġikament plawżibbli fuq it-tnaqqis tal-eGFR, mewt minn kawżi kardjovaskulari, mewt minn kwalunkwe kawża, u dħul fl-isptar relatat mal-HF.

Involviment tal-pazjent u tal-pubbliku.Din ir-riċerka saret mingħajr l-involviment tal-pazjent.

Approvazzjoni etika.Dan il-manuskritt huwa oriġinali u ma ġiex ikkunsidrat għall-pubblikazzjoni jew ippubblikat b'xi forma jew lingwa oħra. Id-dejta u t-test f'dan il-manuskritt huma ppreżentati kompletament mingħajr qsim. Ir-riżultati huma ppreżentati b'mod ċar, onest, u mingħajr fabbrikazzjoni, falsifikazzjoni, jew manipulazzjoni tad-dejta mhux xierqa.

Riżultati

Karatteristiċi tal-linja bażi.

Matul il-perjodu ta' studju, 227 pazjent preskritti b'sacubitril/valsartan u 23,945 pazjent preskritti b'valsartan li ssodisfaw il-kriterji ta' inklużjoni ġew irreġistrati għat-tqabbil. Wara li ġew esklużi pazjenti b'valuri neqsin meħtieġa għat-tqabbil, 221 pazjent fil-grupp sacubitril/valsartan u 14,030 pazjent fil-grupp valsartan baqgħu jgħaddu mill-proċedura ta' tqabbil (Tabella Supplimentari 1). Wara t-tqabbil għas-sess, l-età, eGFR, u LVEF, 173 pazjent intgħażlu f'kull grupp. Wara li esklużi pazjenti b'dejta nieqsa u ESRD fil-linja bażi, 137 pazjent baqgħu f'kull grupp għal segwitu tar-riżultati (Figura 1 Supplimentari).

Fost il-pazjenti inklużi, l-età medja kienet 72.7 ± 14.9 snin u 65.7 fil-mija kienu rġiel. L-eGFR medju kien 70.9 ± 24.7 mL/min/1.73 m2 u LVEF kien 54.0 ± 15.7 fil-mija fil-linja bażi. Il-porzjonijiet ta 'DM jew pressjoni għolja ma kinux differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi. Il-grupp sacubitril/valsartan kellu b'mod sinifikanti aktar pazjenti b'AFib u aktar dħul fl-isptar preċedenti relatat ma' HF. L-eGFR tal-linja bażi u l-krejatinina fis-serum ma kinux differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi (Tabella 1). Rigward il-kejl ekokardjografiku, il-grupp ta' sacubitril/valsartan kellu dijametru tat-tarf sistoliku ventrikulari tax-xellug kemxejn ogħla mill-grupp ta' valsartan. Inkella, LVEF, ħxuna relattiva tal-ħajt, indiċi tal-massa ventrikulari tax-xellug flimkien ma 'kejl ekokardjografiku ieħor, flimkien mal-frekwenza ta' difetti valvulari ma kinux differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi (Tabella 2). L-użu ta' -blockers, nitroglycerin, amiodarone, aspirin, clopidogrel, rivaroxaban, febuxostat, statin, u ivabradine kien b'mod sinifikanti aktar fil-grupp sacubitril/valsartan (Tabella 3). Għalkemm konna qabbilna mal-LVEF f’tentattiv biex ninkludu pazjenti b’severità simili ta’ HF, fir-rigward tad-differenza f’pazjenti b’AFib, dħul fl-isptar preċedenti relatat ma’ HF, u profil tal-medikazzjoni, pazjenti tal-grupp sacubitril/valsartan jista’ jkollhom severità ogħla ta’ HF meta mqabbla ma’ pazjenti ta’ HF. il-grupp valsartan.

Effett ta' sacubitril/valsartan fuq eGFR relattiv għal valsartan.

Peress li l-pazjenti inklużi kienu ġew mqabbla, il-valuri eGFR taż-żewġ gruppi kienu ugwali fil-linja bażi (70.9 ±24.7 mL/min/1.73 m2). Wara 18-il xahar ta' segwitu, eGFR naqas għal 69.4 mL/min/1.73 m2 fil-grupp ta' sacubitril/valsartan u 63.9 mL/min/1.73 m2 fil-grupp ta' valsartan, rispettivament. It-tnaqqis tal-eGFR fiż-żewġ gruppi kien sinifikanti meta mqabbel mal-valuri tal-linja bażi rispettivi (P <0.01, fig.="" 2="" supplimentari).="" id-differenza="" fl-egfr="" bejn="" iż-żewġ="" gruppi="" ġiet="" analizzata="" bl-użu="" tal-gee,="" li="" saret="" sinifikanti="" fi="" 18-il="" xahar,="" li="" turi="" li="" egfr="" tal-grupp="" sacubitril/valsartan="" kien="" 7.2="" (95="" fil-mija="" ci:="" 2.9-11.5)="" ml/min/1.72="" m2="" ogħla="" minn="" dak="" tal-grupp="" valsartan="" (p=""><0.01, fig.="" 1a).="" id-differenza="" fil-livelli="" ta="" 'lvef,="" emoglobina="" u="" k="" fis-serum="" bejn="" iż-żewġ="" gruppi="" ma="" kinitx="" sinifikanti="" matul="" il-perjodu="" ta'="" studju="" (fig.="">

Id-differenza fl-eGFR imbagħad ġiet analizzata separatament f'sottogruppi b'LVEF ippreservat u mnaqqas. F'pazjenti b'LVEF Iktar minn jew ugwali għal 40 fil-mija, id-differenza fl-eGFR kibret maż-żmien, u l-eGFR tal-grupp sacubitril/valsartan kien 8.2 (95 fil-mija CI: 3.8–12.6) mL/min/1.72 m2 ogħla minn dak tal-grupp valsartan (P <0.01, fig.="" 2a).="" f'pazjenti="" b'lvef="">< 40="" fil-mija,="" id-differenza="" ta'="" egfr="" ma="" kinitx="" differenti="" b'mod="" sinifikanti="" bejn="" il-grupp="" ta'="" sacubitril/valsartan="" u="" l-grupp="" ta'="" valsartan="" (fig.="" 2b).="" dawn="" is-sejbiet="" issuġġerew="" li="" sacubitril/valsartan="" wera="" effett="" protettiv="" renali="" f'pazjenti="">

Effett differenzjali ta' sacubitril/valsartan fuq eGFR relattiv għal valsartan f'sottogruppi stratifikati skond eGFR tal-linja bażi.

Sabiex jiġu investigati l-effetti differenzjali ta’ sacubitril/valsartan fuq eGFR f’pazjenti bi gradi differenti ta’renaliindeboliment, il-pazjenti kienu maqsuma fi tliet sottogruppi skond il-linja bażi eGFR: eGFR akbar minn jew ugwali għal 60 mL/min/1.73 m2, eGFR ta<60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" and="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" between="" the="" two="" groups="" expanded="" with="" time="" and="" was="" significant="" at="" 18="" months,="" showing="" that="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 8.0="" (95%="" ci:="" 1.3–14.6)="" ml/="" min/1.73="" m2="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" valsartan="" group="" (p="0.02," fig.="" 3a).="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><60 to="" ≥30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" sacubitril/valsartan="" group="" had="" egfr="" of="" 12.7="" (95%="" ci:="" 5.7–19.8)="" ml/min/1.73="" m2="" sig-="" instantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" valsartan="" group="" (p="" <="" 0.01,="" fig.="" 3b)="" at="" 18="" months,="" but="" exhibited="" a="" fluctuated="" pattern="" during="" the="" follow-up="" period.="" in="" patients="" egfr="" <="" 30="" ml/min/1.73="" m2,="" the="" difference="" in="" egfr="" was="" insignificant="" between="" the="" two="" groups="" (p="0.94," fig.="" 3c).="" these="" are="" findings="" suggested="" that="" the="" renal="" protective="" effect="" of="" sacubitril/="" valsartan="" was="" significant="" in="" patients="" with="" egfr="" ≥="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" in="" patients="" with="" egfr="" of=""><, 60="" to="" ≥30="" ml/="" min/1.73="" m2,="" the="">renalil-effett protettiv ta' sacubitril/valsartan jista' jkun inqas ċert f'perjodu itwal.

Effett ta' sacubitril/valsartan fuq ir-riskju ta' tnaqqis fil-funzjoni renali.

Id-definizzjoni ta'renalitnaqqis fil-funzjoni kien tnaqqis ta 'eGFR Akbar minn jew ugwali għal 20 fil-mija meta mqabbla mal-valuri tal-linja bażi. F'din il-parti tal-analiżi, id-demografija, il-varjabbli tal-laboratorju u l-mediċini kollha ġew evalwati permezz ta' rigressjoni proporzjonali Cox univarjata, u dawk b'valur P univarjat<0.05 were="" included="" in="" the="" multivariate="" cox="" proportional="" regression="" model="" for="">renalitnaqqis fil-funzjoni. Fost il-varjabbli demografiċi u tal-laboratorju kollha disponibbli, l-età u l-livell tal-emoglobina kienu biżżejjed is-sinifikat biex jiġu inklużi fil-mudell multivarjat (Tabella Supplimentari 2). Fost il-mediċini disponibbli, l-użu ta' -imblokkaturi, statins, u sacubitril/valsartan (b'referenza għall-użu ta' valsartan) wiċċ is-sinifikat li għandu jiġi inkluż (Tabella Supplimentari 3). Madankollu, peress li l-użu ta '-blockers u statins kienu korrelatati ħafna mal-użu ta' sacubitril/valsartan (kif muri fit-Tabella 3), dawn iż-żewġ mediċini ma ġewx inklużi fil-mudell multivarjat biex tiġi evitata multikolinearità. Il-mudell finali ta' rigressjoni proporzjonali ta' Cox multivarjat kien jinkludi l-età, il-livell tal-emoglobina, u l-grupp ta' sacubitril/valsartan jew valsartan. Wera li l-grupp sacubitril/valsartan kellu riskju mnaqqas b'mod sinifikanti għalrenalitnaqqis fil-funzjoni meta mqabbel mal-grupp ta’ valsartan (Tabella 4).

Effett ta' sacubitril/valsartan fuq il-mortalità u d-dħul fl-isptar relatat mal-HF.

B'mod ġenerali, kien hemm 21 mewt għal kull kawża u 17 mewt kardjovaskulari fi tmiem l-istudju. Matul il-perjodu tal-istudju, 42 pazjent kellhom dħul fl-isptar relatat mal-HF (Tabella 5). Ir-riskju għall-mortalità kardjovaskulari, il-mortalità minn kull kawża, u l-isptar relatat mal-HF ma kinux differenti b'mod sinifikanti bejn il-grupp ta 'sacubitril/valsartan u l-grupp ta' valsartan (Fig. 4A-C). Kif intqal qabel, minkejja li ż-żewġ gruppi kienu tqabblu għal LVEF, fir-rigward ta’ AFib ogħla, dħul fl-isptar preċedenti relatat ma’ HF, u profil ta’ medikazzjoni differenti, pazjenti tal-grupp sacubitril/valsartan jista’ jkollhom severità ogħla ta’ HF meta mqabbla ma’ pazjenti tal-grupp ta’ valsartan. . Bħala riżultat, għalkemm ir-riskju għall-mortalità ma kienx differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi, ir-riżultat jimplika l-effett ta 'benefiċċju ta' sacubitril/valsartan f'pazjenti HF, fir-rigward tat-tnaqqis tal-mortalità u r-rata ta 'l-isptar.

Analiżi ta' falsifikazzjoni.

L-analiżi tar-riżultati tal-falsifikazzjoni saret bl-użu tal-kurva Kaplan-Meier mat-test tal-log-rank. Ir-riżultati kollha tal-falsifikazzjoni ma wrew l-ebda differenza bejn il-grupp ta 'sacubitril/valsartan u l-grupp ta' valsartan, li jissuġġerixxi probabbiltà baxxa ta 'effett ta' preġudizzju (Fig. 3 Supplimentari).

Diskussjoni

Fil-qosor, l-istudju preżenti inkluda żewġ gruppi ta’ pazjenti HF fuq sacubitril/valsartan jew valsartan, li kienu mqabbla skont is-sess, l-età, il-linja bażi tal-eGFR, u l-LVEF. Wara 18-il xahar tal-perjodu ta' segwitu, il-gruppi ta' sacubitril/valsartan kellhom tnaqqis tal-eGFR b'mod sinifikanti aktar baxx, speċifikament f'sottogruppi b'HFpEF jew eGFR tal-linja bażi Akbar minn jew ugwali għal 60 mL/ min/1.73 m2. Barra minn hekk, il-grupp sacubitril/valsartan kellu inqasrenaliavvenimenti ta' tnaqqis tal-funzjoni. B'mod ġenerali, is-sejbiet tagħna ssuġġerew indipendentirenalieffett protettiv ta 'inibizzjoni ta' neprilysin. Rigward ir-riskju għall-mortalità u d-dħul fl-isptar relatat mal-HF, ma kien hemm l-ebda differenza sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi, li tista’ tiġi spjegata mill-fatt li l-maġġoranza tal-pazjenti f’dan l-istudju kienu ppreservaw EF.

Fi prova double-blind randomised immexxija mill-Grupp Kollaborattiv HARP-III tar-Renju Unit, Haynes et al. qabbel id-differenza ta' eGFR bejn pazjenti fuq sacubitril/valsartan u fuq irbesartan. Dan l-istudju daħħal pazjenti b'CKD bi ftit każijiet ta' HF u l-eGFR tal-linja bażi kien 20 sa 60 mL/min/1.73 m2. eGFR imkejjel fi 12-il xahar ma kienx differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi26. Fatturi tas-siġar jistgħu jikkontribwixxu għal riżultati negattivi f'dan l-istudju. L-ewwel, madwar 40 fil-mija tal-pazjenti f'dan l-istudju kellhom eGFR ta' < 30="" ml/min/1.73="" m2,="" li="" kienu="" inqas="" sensittivi="">renalieffett protettiv ta’ sacubitril/valsartan kif muri fl-istudju tagħna. Għall-kuntrarju, il-maġġoranza tal-pazjenti inklużi fl-istudju preżenti kellhom eGFR ta 'Ikbar minn jew ugwali għal 60 mL/min/1.73 m2, li kienu aktar sensittivi għall-effett protettiv renali ta' sacubitril/valsartan. It-tieni, 12-il xahar ta’ segwitu jistgħu ma jkunux biżżejjed biex tosserva differenza sinifikantirenalitnaqqis fil-funzjoni, peress li d-differenza sinifikanti fl-eGFR seħħet fi 18-il xahar fl-istudju preżenti. Għall-istess raġuni, provi simili mwettqa għal perjodi iqsar żvelaw riżultati negattivi fuq riżultati renali16,17. It-tielet, 3-4 fil-mija biss tal-parteċipanti f'dan l-istudju preċedenti kellhom HF. Għall-kuntrarju, l-istudju preżenti daħħal esklussivament pazjenti b'HF (HFpEF, 77.4 fil-mija; HFrEF, 22.6 fil-mija). Din id-differenza fl-istatus ta' HF tista' tikkontribwixxi għar-riżultati renali differenti bejn iż-żewġ studji. Ukoll, ir-riżultati renali differenti ssuġġerew li l-renalieffett protettiv ta' inibizzjoni ta' neprilysin jista' jkun ristrett għal pazjenti b'HF, speċjalment f'dawk b'HFpEF.

Jekk l-inibizzjoni ta 'neprilysin indipendentement għandhiexrenalieffett protettiv kien kwistjoni ta' dibattitu. F'analiżi sekondarja tal-prova PARADIGM-HF li rreġistra 8399 pazjent b'44 xahar tal-perjodu ta' segwitu, il-grupp ta' Zile kkonkluda li ż-żieda ta' inibizzjoni ta' neprilysin attenwat it-tnaqqis fil-funzjoni renali f'pazjenti HF b'DM27. Madankollu, il-grupp ta' kontroll tal-provi PARADIGM-HF ġie ttrattat b'enalapril u l-renaliriżultat ta' dan l-istudju jista' jkun preġudikat mid-differenza bejn valsartan u enalapril aktar milli mill-effett tal-inibizzjoni ta' neprilysin. Ir-riżultat tal-istudju preżenti, li fih il-grupp ta 'kontroll kien fuq valsartan, jista' jservi bħala informazzjoni ta 'appoġġ għall-renalieffett protettiv ta 'inibizzjoni ta' neprilysin.

Ir-riżultati tal-istudju preżenti ma wrew l-ebda differenza sinifikanti bejn sacubitril/valsartan u valsartan fir-rigward tal-mortalità kardjovaskulari, mortalità minn kull kawża, u dħul fl-isptar relatat mal-HF. Spjegazzjoni waħda għar-riżultat tista' tkun li l-grupp sacubitril/valsartan kellu severità ogħla ta' HF fil-linja bażi mill-grupp ta' valsartan f'dan l-istudju, kif intqal qabel. It-tieni spjegazzjoni tista' tkun li l-istudju tagħna inkluda wisq pazjenti b'EF ippreservat. Fil-prova PARADIGM-HF li rreklutat pazjenti b'HFrEF, sacubitril/valsartan naqqas b'mod sinifikanti r-riskju ta' mewt u ta' dħul fl-isptar għal HF15. Madankollu, fil-prova PARAGON-HF li rreġistra pazjenti b'HFpEF, sacubitril/valsartan ma tejbux b'mod sinifikanti l-mortalità jew l-isptar ta' kwalunkwe kawża28. Skont ir-riżultati ta' dawn iż-żewġ provi, l-effett ta' benefiċċju ta' sacubitril/valsartan fuq HF huwa ristrett għal pazjenti b'HFrEF. Dan jista 'jispjega wkoll il-finanzjament fuq il-mortalità kardjovaskulari, il-mortalità minn kull kawża, u l-isptar relatat mal-HF fl-istudju preżenti.

L-istudju preżenti wera li sacubitril/valsartan kellurenaliprotezzjoni speċifikament f’pazjenti b’HFpEF. Fil-prova PARAGON-HF, li investigat l-effett ta’ sacubitril/valsartan kontra valsartan f’pazjenti b’HFpEF, il-linja bażi medja eGFR kienet 62–63 mL/min/1.73 m2 u r-riżultat kompost tal-kliewi kien l-okkorrenza ta’ tnaqqis renali Akbar minn jew ugwali. għal 50 fil-mija , żvilupp ta 'ESRD, mewt minħabbarenalifalliment. F'din il-prova, l-okkorrenza tarenaliriżultat kompost ma kienx differenti b'mod sinifikanti bejn iż-żewġ gruppi. Madankollu, avveniment renali avvers (kreatinina fis-serum elevata Ikbar minn jew ugwali għal 2.0 mg/dL) kien ferm inqas fil-grupp ta' sacubitril/valsartan28. Ir-riżultati ta 'din il-prova flimkien mal-finanzjament tagħna ssuġġerew li sacubitril/valsartan jista' jkollu effett protettiv renali f'pazjenti b'HFpEF.

Waħda mil-limitazzjonijiet tal-istudju preżenti kienet id-disinn retrospettiv li llimita lilna biex nikkontrollaw il-fatturi kollha relatati mal-HF. Għalkemm qabbilna l-pazjenti għall-età, sess, LVEF, u eGFR, is-severità tal-HF klassifikata mill-Klassi tal-Funzjoni tal-Assoċjazzjoni tal-Qalb ta 'New York kienet nieqsa. Fil-koorti tagħna, il-grupp sacubitril/valsartan kellu aktar pazjenti b'AFib u dħul fl-isptar preċedenti relatat ma 'HF li implika severità ogħla ta' HF. Madankollu, minkejja severità HF ogħla fil-grupp sacubitril/valsartan, ir-riżultat tagħna wera superjurirenaliriżultati f'dan il-grupp, jissuġġerixxi tiegħurenalieffett protettiv f'pazjenti HF. It-tieni limitazzjoni kienet li l-albuminurja ma kinitx inkluża fil-varjabbli tar-riżultat minħabba parti kbira tal-valuri neqsin, li kien riżultat ewlieni fil-biċċa l-kbira tal-provi kkontrollati randomised. Din il-limitazzjoni għamilna wkoll ma nistgħux niddefinixxu l-istadji 1 u 2 tas-CKD f'dan l-istudju. It-tielet limitazzjoni kienet in-numru żgħir tal-każi, li llimita s-setgħa statistika. Ir-raba 'limitazzjoni kienet l-etniċità waħda f'dan l-istudju, li rrestrinġiet il-validità tal-applikazzjoni tar-riżultat tagħna għal pazjenti mhux Asjatiċi. Barra minn hekk, il-kejl ekokardjografiku ta 'E/E' kien assenti fid-dejta tagħna, li llimitat l-istima tagħna ta' disfunzjoni dijastolika.

Bħala konklużjoni, dan l-istudju retrospettiv tal-koorti wera effett protettiv renali ta 'inibizzjoni ta' neprilysin f'pazjenti HF, speċifikament f'sottogruppi b'HFpEF jew eGFR tal-linja bażi Akbar minn jew ugwali għal 60 mL/min/1.73 m2. Is-sejbiet tal-istudju preżenti ssuġġerew li sacubitril/valsartan jista' jkun l-aħjar trattament għal pazjenti HF b'eGFR akbar minn jew ugwali għal 60 mL/ min/1.73 m2. Biex tikkonferma s-sejbiet tal-istudju preżenti, prova klinika li tirreġistra pazjenti suxxettibbli għal tagħharenalieffett protettiv huwa meħtieġ fil-futur.

Referenzi

1. Ambrosy, APet al.Il-piż globali tas-saħħa u l-ekonomija tad-dħul fl-isptar għal insuffiċjenza tal-qalb: lezzjonijiet mitgħallma mir-reġistri tal-insuffiċjenza tal-qalb rikoverata fl-isptar.J. Am. Coll. Cardiol. 63(12), 1123–1133 (2014).

2. Savarese, G. & Lund, LH Piż globali tas-saħħa pubblika ta 'insuffiċjenza tal-qalb.Card. Fail. Rev. 3(1), 7–11 (2017).

3. Virani, SSet al.Statistika dwar il-mard tal-qalb u l-puplesija—aġġornament 2020: rapport mill-Assoċjazzjoni Amerikana tal-Qalb.Circulatifuq 141(9), e139–e596 (2020).

4. Wu, CKet al.Reġistri tal-qalb tat-Tajwan: l-influwenza tiegħu fuq il-kura tal-pazjent kardjovaskulari.J. Am. Coll. Cardiol. 71(11), 1273–1283 (2018).

5. Dunlay, SM, Redfield, MM, Weston, SAet al. Spitar wara dijanjosi ta' insuffiċjenza tal-qalb. Perspettiva komunitarja.J. Am. Coll. Cardiol. 54 (18), 1695–1702 (2009).

6. Curtis, LHet al.Riżultati bikrija u fit-tul ta' insuffiċjenza tal-qalb f'persuni anzjani, 2001–2005.Arch. Intern. Med. 54(18), 1695–1702 (2008).

7. Braunstein, JBet al.Il-komorbidità mhux kardijaka żżid l-isptarijiet u l-mortalità li jistgħu jiġu evitati fost il-benefiċjarji tal-Medicare b'insuffiċjenza kronika tal-qalb.J. Am. Coll. Cardiol. 42(7), 1226–1233 (2003).

8. Jencks, SF, Williams, MV & Coleman, EA Ri-isptarijiet fost pazjenti fil-programm ta' ħlas għal servizz tal-Medicare.N. Inġl. J. Med. 360(14), 1418–1428 (2009).

9. Ronco, C.et al.Sindromu kardjorenali.J. Am. Coll. Cardiol. 52(19), 1527–1539 (2008).

10. Rangaswami, J.et al.Sindromu kardjorenali: klassifikazzjoni, patofiżjoloġija, dijanjosi u strateġiji ta 'trattament: dikjarazzjoni xjentifika mill-assoċjazzjoni Amerikana tal-qalb.Circulatifuq 139(16), e840–e878 (2019).

11. Wilkins, MR, Redondo, J. & Brown, LA Te natriuretic-peptide familja.Lancet 349(9061), 1307–1310 (1997).

12. De Bold, AJ Fattur natrijuretiku atrijali: ormon prodott mill-qalb.Science 230(4727), 767–770 (1985).

13. Benigni, A.et al.L-inibitur tal-vasopeptidase jirrestawra l-bilanċ tal-ormoni vażoattivi fin-nefropatija progressiva. Kidney Int. 66(5), 1959–1965 (2004).

14. Kostis, JB, Packer, M., Iswed, HRet al. Omapatrilat u enalapril f'pazjenti bi pressjoni għolja: il-prova tat-trattament kardjovaskulari omapatrilat vs. enalapril (OCTAVE).Am. J. Hypertens. 17 (2), 103–111 (2004).

15. McMurray, JJVet al.Inibizzjoni ta' angiotensin-neprilysin kontra enalapril f'insuffiċjenza tal-qalb.N. Inġl. J. Med. 371(11), 993–1004 (2014).

16. Velazquez, EJet al.Inibizzjoni ta' angiotensin-neprilysin f'insuffiċjenza akuta tal-qalb mhux ikkumpensata.N. Inġl. J. Med. 380(6), 539–548 (2019).

17. Yazdani, B., Lutz, N. & Krämer, BK Inibizzjoni ta 'angiotensin–neprilysin f'insuffiċjenza tal-qalb b'frazzjoni ta' ejection ippreservata.N. Engl.J. Med. 382(12), 1180–1183 (2020).

18. Wang, CCet al.Aġġornament iffokat tal-2019 tal-linji gwida tas-Soċjetà tat-Tajwan tal-kardjoloġija għad-dijanjosi u t-trattament tal-insuffiċjenza tal-qalb.Acta Cardiol. Sin. 35(3), 244–283 (2019).

19. Florea, VGet al.Insuffiċjenza tal-qalb bi frazzjoni ta 'ejection mtejba: karatteristiċi kliniċi, korrelati ta' rkupru, u sopravivenza.Circ. Heart Fail. 9(7), e003123 (2016).

20. Levey, ASet al.Ekwazzjoni ġdida biex tiġi stmata r-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari.Ann. Intern. Med. 150(9), 604–612 (2009).

21. Hardin, JW Ekwazzjonijiet ta' stima ġeneralizzati (GEE). FilEnċiklopedia of Statistics in Behavioral Science. (Wiley, Chichester, 2005).

22. Zeger, SL & Liang, KY Analiżi tad-dejta lonġitudinali għal riżultati diskreti u kontinwi.Biometrics 42(1), 121–130 (1986).

23. Aloisio, KMet al.Analiżi ta' data miġbura parzjalment osservata bl-użu ta' ekwazzjonijiet ta' stima ġeneralizzati u imputazzjoni multipli.Stata J. 14(4), 863–883 (2014).

24. Pizer, SD Ittestjar ta' falsifikazzjoni ta' metodi ta' varjabbli strumentali għal riċerka ta' effettività komparattiva.Health Serv. Res. 51(2), 790–811 (2016).

25. Dusetzina, SB, Brookhart, MA & MacIejewski, ML Riżultati ta' kontroll u skoperturi għat-titjib tal-validità interna ta' studji mhux randomised.Health Serv. Res. 50(5), 1432–1451 (2015).

26. Haynes, R.et al.Effetti ta' sacubitril/valsartan kontra irbesartan f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi: prova double-blind randomised.Circulatifuq 138(15), 1505–1514 (2018).

27. Packer, M.et al.Effett tal-inibizzjoni ta 'neprilysin fuq il-funzjoni renali f'pazjenti b'dijabete tat-tip 2 u insuffiċjenza tal-qalb kronika li qed jirċievu dożi mmirati ta' inibituri tas-sistema renin-angiotensin: analiżi sekondarja tal-prova PARADIGM-HF.Lancet Diabetes Endocrilel. 6(7), 547–554 (2018).

28. Salamun, SDet al.Inibizzjoni ta' angiotensin–neprilysin f'insuffiċjenza tal-qalb b'frazzjoni ta' ejection ippreservata.N. Inġl. J. Med. 17, 1609–1620 (2019).

Rikonoxximenti

Nirringrazzjaw lill-pazjenti, lill-familji tagħhom, u lit-tobba tagħhom għall-kontribut tagħhom għal dan l-istudju.

Kontribuzzjonijiet tal-awtur

L-awturi kollha kunċettwalizzaw u ddisinjaw l-istudju; HLH, SCH, u CTL abbozzaw l-artikolu; SCH, WCH, YMS, FYL, CMS, PHH, u CTL irrevedew l-istudju; HLH, CYC, u CTL wettqu kurazzjoni tad-dejta; HLH, SCH, YCC, u CTL wettqu l-analiżi formali; L-awturi kollha approvaw il-verżjoni finali tal-manuskritt u kienu responsabbli għall-integrità u l-eżattezza tax-xogħol.

Finanzjament

L-appoġġ finanzjarju għal dan ix-xogħol ġie pprovdut mill-Isptar Wan Fang, l-Università Medika ta’ Taipei (109-wf-swf-05); il-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija tat-Tajwan (MOST 108-2633-B-009-001); il-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija tat-Tajwan (MOST 104-2314-B{-075-047); il-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija tat-Tajwan (MOST 106-2314-B{-350-001-MY3); il-programm ta' Bijoinġinerija u Approċċi Teknoloġiċi Ġodda biex Issolvi Żewġ Problemi tas-Saħħa Maġġuri fit-Tajwan, sponsorjat mill-Programm ta' Eċċellenza Akkademika tal-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija tat-Tajwan (MOT 106-2633-B{-009-001); il-Ministeru tas-Saħħa u l-Benessri (MOHW106-TDU-B-211-113001); u l-Isptar Ġenerali tal-Veterani ta’ Taipei (V105C-0207, V106C-045). Dawn l-aġenziji ta 'finanzjament ma kellhom l-ebda influwenza fuq id-disinn tal-istudju, il-ġbir jew l-analiżi tad-dejta, id-deċiżjoni li jippubblikaw, jew il-preparazzjoni tal-manuskritt.

Interessi li jikkompetu

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.