Metaboliżmu Renali U Pressjoni Għolja
Mar 26, 2022
Pressjoni għolja hija fattur ta' riskju ewlieni għall-piż tal-mard madwar id-dinja. Il-kliewi, li għandhom rata metabolika speċifika għolja, għandhom rwol essenzjali fir-regolamentazzjoni fit-tul tal-pressjoni tad-demm arterjali. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu r-rwol emerġenti ta 'renalimetaboliżmu fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja.Renalil-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat huwa kkaratterizzat minn bosta karatteristiċi importanti u, f'xi każijiet, uniċi. Avvanzi riċenti jissuġġerixxu li alterazzjonijiet tarenaliil-metaboliżmu jista 'jirriżulta minn anormalitajiet ġenetiċi jew iservi inizjalment bħala rispons fiżjoloġiku għal stressors ambjentali biex isostni t-trasport tubulari, li fl-aħħar mill-aħħar jista' jaffettwa mogħdijiet regolatorji u jwassal għal konsegwenzi ċellulari u patofiżjoloġiċi mhux favorevoli li jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja. Pressjoni għolja għadha fattur ta' riskju ewlieni għall-piż tal-mard madwar id-dinja, minkejja d-disponibbiltà ta' diversi approċċi preventivi u terapewtiċi. Pressjoni għolja żżid sostanzjalment ir-riskju ta 'puplesija, mard tal-qalb, kronikumard tal-kliewi, u tnaqqis konjittiv23. Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti bi pressjoni għolja jeħtieġ li jieħdu mediċini kontra l-pressjoni kontinwament, peress li m'hemmx kura disponibbli. Miljuni ta' pazjenti jibqgħu bi pressjoni għolja minkejja li jieħdu tliet mediċini jew aktar kontra l-pressjoni għolja4. Bosta fatturi ġenetiċi, epiġenetiċi, tal-istil tal-ħajja u ambjentali jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp tal-pressjoni għolja. Il-fehim tal-mekkaniżmi fiżjoloġiċi u molekulari sottostanti r-regolamentazzjoni tal-pressjoni tad-demm u l-użu ta 'dan il-fehim mekkanistiku għal sottogrupp ta' pazjenti bi pressjoni għolja għall-prevenzjoni u t-trattament ta 'preċiżjoni huma sfidi importanti fir-riċerka medika u bijomedika3.
Kliem ewlieni:funzjoni tal-kliewi; korriment fil-kliewi; kliewi; mard tal-kliewi; renali
CISTANCHE SE TTEJJEB IL-MARD TAL-KLIEWA/KLIEWA
L-output kardijaku u r-reżistenza vaskulari periferali totali jiddeterminaw il-pressjoni tad-demm sistemika. Diversi organi u tessuti, inklużi kliewi, arterioli ta 'reżistenza, sistema nervuża ċentrali, u sistema immuni, jikkontribwixxu għar-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm billi jirregolaw il-produzzjoni kardijaka jew ir-reżistenza vaskulari. Il-kliewi jistgħu jirregolaw il-volum tal-fluwidu tal-ġisem u r-reżistenza vaskulari billi jbiddlu direttament it-trasport tubulari renali ta’ fluwidu u sodju jew indirettament, billi jbiddlurenaliemodinamika jew fatturi endokrinali,5. Kważi l-ġeni kawżali identifikati kollha għal forom Mendelian ta 'anormalitajiet fil-pressjoni tad-demm umana jinvolvufunzjoni tal-kliewi78 u l-biċċa l-kbira tal-mudelli tal-annimali komunement użati ta 'pressjoni għolja preżentikliewianormalitajiet9.Minbarra l-funzjonijiet essenzjali tiegħu ta’ fjuwil u manutenzjoni, il-metaboliżmu intermedjarju huwa dejjem aktar rikonoxxut għar-rwol regolatorju tiegħu li fih mogħdijiet metaboliċi u prodotti intermedji jinfluwenzaw l-espressjoni tal-ġeni, it-trasduzzjoni tas-sinjali u mogħdijiet regolatorji oħra fiċ-ċellula10. Alterazzjonijiet fil-metaboliżmu intermedjarju ġew assoċjati mal-iżvilupp ta 'kundizzjonijiet varji, inklużi l-kanċer u l-mard tal-qalb,12. Fil-kliewi, il-metaboliżmu intermedjarju u l-funzjonijiet ċellulari relatati bħall-funzjoni mitokondrijali għandhom rwol essenzjali fl-iżvilupp ta’ akut.korriment fil-kliewiu mard tal-kliewi kroniku3,I Ħafna mill-enerġija prodotta fil-kliewihuwa użat biex jappoġġja t-trasport tubulari renali5, li huwa essenzjali għar-regolamentazzjoni fit-tul tal-pressjoni tad-demm. Bidliet firenalil-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jinfluwenzaw it-trasport tubulari billi jbiddlu d-disponibbiltà ta 'adenosine triphosphate(ATP) u l-livelli ta' intermedji metaboliċi oħra b'funzjoni regolatorja. Għalhekk, l-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jkunu importanti għar-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm u l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja. Barra minn hekk, l-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jipprovdu miri ta 'intervent ġodda għall-prevenzjoni jew it-trattament ta' pressjoni għolja. F'din ir-reviżjoni, aħna nipprovdu ħarsa ġenerali qasira tal-metaboliżmu renali u l-assoċjazzjoni tiegħu mat-trasport tubulari, niġbru fil-qosor l-istudji fil-bnedmin u l-mudelli tal-annimali li eżaminawrenalil-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat fir-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm u l-ipertensjoni, u tiddeskrivi l-isfidi u l-opportunitajiet f'dan il-qasam ta 'riċerka eċċitanti.
Metaboliżmu renaliL-istruttura u l-funzjoni tal-kliewihuma kompartimentalizzati ħafna. L-unità funzjonali primarja tal-kliewihuwa n-nephron. In-numru ta 'nephrons huwa medju ta' ~ 1 miljun f'kilwa umana. Kull nephron jikkonsisti minn glomerulus u kapsula ta 'Bowman konnessi serjali ma' tubuli prossimali, loop ta 'Henle, u tubuli konvoluti distali, u diversi nephrons drain f'kanal tal-ġbir maqsum. Varjetà ta' sottostrati jistgħu jintużaw bħala fjuwil fil-kliewi. Il-mogħdijiet bijokimiċi ewlenin rilevanti għall-metaboliżmu tas-sottostrat renali huma miġbura fil-qosor f'Fig.1A. Bosta mill-mogħdijiet metaboliċi murija fil-Fig. IA huma miri ta 'drogi approvati jew investigattivi. Eżempji prominenti ta 'dawn il-mediċini u l-mogħdijiet li jimmiraw huma murija fil-Fig. 1B. Il-metaboliżmu renali huwa kkaratterizzat minn bosta karatteristiċi importanti u, f'xi każijiet, uniċi. Reviżjonijiet preċedenti ddeskrivew bir-reqqa r-relazzjoni kkomplikata bejnrenalimetaboliżmu u trasport tubulari6-19. It-taqsima li ġejja tenfasizza punti ewlenin u studji reċenti f'dan il-qasam li huma partikolarment rilevanti biex wieħed jifhem ir-rwol tal-metaboliżmu renali fl-ipertensjoni:
L-ewwel, il-kliewi għandhom rata metabolika għolja. Ir-rata metabolika fil-bniedemkliewihas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >80 fil-mija tal-ossiġnu kkunsmat mill-kliewi jintuża biex isostni makkinarju tat-trasport attiv, primarjament Na plus /K plus -ATPase li jinsab fuq il-membrana basolaterali taċ-ċelluli tubulari l5. Na plus /K plus -ATPase jiġġenera gradjenti elettrokimiċi li direttament jew indirettament imexxu l-biċċa l-kbira tal-attivitajiet tat-trasport li jifdal fit-tubuli. It-tielet, il-fluss tad-demm u l-ossiġenazzjoni tat-tessuti jvarjaw sostanzjalment bejniethomkliewireġjuni. Il-kortiċi renali tirċievi fluss tad-demm li jaqbeż il-ħtiġijiet metaboliċi tiegħu iżda huwa meħtieġ għall-filtrazzjoni tal-massa fil-glomeruli li hija essenzjali għat-tneħħija tal-iskart metaboliku tal-ġisem kollu2!. Il-pressjoni parzjali ta 'ossiġnu (PO2) hija ~ 50 mmHg fil-kortiċi renali. It-tessut PO, jonqos gradwalment fil-medulla renali, u jilħaq 10-15 mmHg fil-medulla interna tal-kliewi19. Ir-raba ', sustanzi użati bħala karburant għall-enerġija jistgħu jvarjaw bejn il-kliewiu organi oħra. Pereżempju, it-teħid ta 'kampjuni tad-demm arterjali-vinuża u l-esperimenti ta' traċċar tal-isotopi fil-ħnieżer jindikaw li ċ-ċitrat li jiċċirkola jikkontribwixxi għaċ-ċiklu tal-aċidu trikarbossiliku (TCA) l-aktar prominenti fil-kliewi u sa punt li huwa simili għal glutamina u lactate22.
Metaboliżmu u fiżjoloġija tas-segment tan-nephronKull segment nephron għandu karatteristiċi fiżjoloġiċi distinti, u l-utilizzazzjoni tas-sottostrat u l-attivitajiet tal-mogħdija metabolika jvarjaw sostanzjalment bejn is-segmenti tan-nephron u ġeneralment huma konsistenti mad-disponibbiltà tal-ossiġnu (Fig. 1C). F'reġjuni fejn PO, huwa għoli, in-nephrons jużaw primarjament fosforilazzjoni ossidattiva biex jipproduċu ATP, billi s-segmenti fejn PO, huwa baxx jiddependu prinċipalment fuq il-glikolisi. Madankollu, il-fehim attwali tal-metaboliżmu segmentali tan-nephron huwa bbażat prinċipalment fuq studji li kejlu l-utilizzazzjoni speċifika tas-sottostrat, il-produzzjoni tal-ATP, u l-abbundanza jew l-attivitajiet ta 'numru żgħir ta' enzimi metaboliċi f'segmenti ta 'nephron iżolati minn firien, ġrieden, u mudelli oħra ta' annimali {{ 1}},23. Wieħed għandu jkun kawt bl-estrapolazzjoni ta 'dawn is-sejbiet għall-metaboliżmu segmentali nephron in vivo minħabba li l-metaboliżmu huwa dinamiku ħafna u dipendenti fuq il-ambjent ċellulari u l-kuntest anatomiku.
CISTANCHE SE TTEJB IL-FUNZJONI TAL-KLIEI/RENALI
It-tubuli prossimali jassorbi mill-ġdid-65 fil-mija tan-NaCl u l-ilma ffiltrati u kważi l-glukożju u l-aċidi amminiċi kollha ffiltrati21. Parti minn dan ir-riassorbiment jista' jseħħ b'mod passiv mill-ispazju paraċellulari. L-attività ta 'Na plus /K plus -ATPase għal kull unità ta' tul tas-segment tat-tubuli u d-densità mitokondrijali u l-abbundanza ta 'enżimi fit-tubuli prossimali hija aktar baxxa minn jew simili għar-riġlejn axxendenti ħoxna tal-linja ta' Henle u t-tubuli konvoluti distali, iżda ogħla minn oħrajn segmenti tan-nephron23. L-aċidi grassi ħielsa jidhru li huma sors ta 'enerġija sinifikanti għat-tubuli prossimali (Fig.1C). Sustanzi oħra li t-tubuli prossimali jista' juża bħala karburant jinkludu glutamina, lactate, u ketone bodiesl7-19,23. It-tubuli prossimali għandu kapaċitajiet glukoneġenetiċi sinifikanti l7-19,23. Gluconeogenesis tista 'tikkompeti ma' Na plus /K plus -ATPase għal ATP fit-tubuli prossimali.
Il-parti oħxon axxendenti tal-linja ta' Henle jassorbi mill-ġdid 20-25 fil-mija tan-NaCl iffiltrat mingħajr ma jassorbi mill-ġdid l-ilma21. Il-glukożju jista 'jkun is-sors ta' enerġija primarja fir-riġlejn axxendenti ħoxnin, anke jekk il-lactate, l-aċidi grassi u l-korpi ketone jistgħu jikkontribwixxu wkoll. Il-kapaċitajiet glikolitiċi huma preżenti fil-parti oħxon axxendenti u s-segmenti sussegwenti tan-nephron u huma fil-biċċa l-kbira assenti fit-tubulel prossimali7-1923. Ir-riġlejn irqaq dixxendenti u axxendenti tal-linja ta 'Henle m'għandhomx trasport attiv sinifikanti21. It-tubuli konvoluti distali u l-kanal tal-ġbir jassorbu mill-ġdid 5-10 fil-mija tas-sodju ffiltrat u huma s-segmenti finali li jistgħu jikkontrollaw l-eskrezzjoni tas-sodju u r-rata tal-fluss tal-awrina2l. L-użu tas-sottostrat fil-kanal tal-ġbir kortikali huwa kwalitattivament simili għar-riġlejn axxendenti ħoxnin17-19,23. L-importanza tal-glukosju bħala s-sors ewlieni ta 'enerġija tidher li tiżdied, u dik ta' l-aċidi grassi tonqos, hekk kif il-kanal tal-ġbir jimxi 'l quddiem lejn ir-reġjun tal-medulla interna tal-kliewi. Analiżi komprensivi tat-traskriptome u tal-proteome pprovdew veduti globali tal-mRNA u l-abbundanza tal-proteini tal-enzimi metaboliċi fir-reġjuni tal-kliewi u s-segmenti tan-nephron24-27 li huma ġeneralment konsistenti mar-riżultati ta' analiżi mmirati preċedenti tal-attività tal-enżimi, l-abbundanza tal-proteini, jew l-utilizzazzjoni tas-sottostrat.
Rwol tal-metaboliżmu renali fl-ipertensjoniMetaboliżmu renali fl-ipertensjoni umana. Il-livelli ta' ossiġenazzjoni tat-tessuti huma ddeterminati mill-provvista u l-konsum ta' l-ossiġnu u jistgħu jirriflettu l-attivitajiet metaboliċi tat-tessuti. Il-konsum tal-ossiġnu huwa ddeterminat mill-metaboliżmu aerobiku, li, fil-kliewi, huwa ddeterminat fil-biċċa l-kbira mill-attività tat-trasport tubulari. Il-provvista tal-ossiġnu għar-reġjuni tat-tessut tal-kliewi hija determinata mill-fluss tad-demm. Il-livelli ta' ossiġenazzjoni tat-tessut reġjonali renali fil-bnedmin jistgħu jitkejlu permezz ta' immaġini ta' reżonanza manjetika li tiddependi mill-livell ta' ossiġenazzjoni tad-demm (BOLD-MRI)28. Analiżi BOLD-MRI f'10 suġġetti normotensivi u tmien pazjenti bi pressjoni għolja mhux ikkurati indikat li dieta b'melħ baxx żiedet il-livelli ta 'ossiġenazzjoni tat-tessut medullari renali fiż-żewġ gruppi meta mqabbla ma' dieta b'ħafna melħ2. Fil-grupp normotensiv, l-ossiġenazzjoni medullari renali kienet korrelatata b'mod pożittiv ma 'riassorbiment tubulari prossimali tas-sodju u negattivament ma' assorbiment mill-ġdid tas-sodju distali. Fi studju ieħor li jeżamina pazjenti bi pressjoni għolja, il-livelli ta’ ossiġenazzjoni tat-tessut medullari renali kienu aktar baxxi b’mod sinifikanti fi grupp ta’ 20 Afrikan Amerikan meta mqabbel ma’ 29 Amerikan ta’ dixxendenza Ewropea30. Furosemide, li jinibixxi
assorbiment mill-ġdid tas-sodju fil-parti oħxon axxendenti, żieda fl-ossiġenazzjoni tat-tessut medullari għal livelli simili fiż-żewġ gruppi, li jissuġġerixxi li l-parti oħxon axxendenti fl-Amerikani Afrikani jista 'jkollhom attivitajiet ta' riassorbiment akbar u jikkunsmaw aktar oxypen0. Il-livell tas-sensittività tal-melħ ma kienx magħruf għall-individwi eżaminati f'dan l-istudju preċedenti madankollu, il-pressjoni tad-demm fl-Amerikani Afrikani hija aktar probabbli li tkun sensittiva għall-melħ meta mqabbla mal-Amerikani ta 'dixxendenza Ewropea31.
Il-prova tal-Approċċi tad-Dieta biex Twaqqaf il-Hipertensjoni (DASH)-Sodium eżaminat l-effett ta '~30 jum ta' 50,100 jew 150 mmol ta 'teħid ta' sodju fuq il-pressjoni tad-demm bl-użu ta 'randomized. disinn ta' studju crossover-2. Il-prova wriet li konsum ogħla ta 'sodju żied b'mod sinifikanti l-pressjoni tad-demm. Analiżi metabolomika mmirata identifikat korrelazzjoni inversa sinifikanti bejn il-livelli urinarji ta 'aċidu -aminoisobutyric (BAIBA), metabolit ta' thymine u valine, u pressjoni tad-demm sistolika f'subsett ta 'suġġetti DASH-Sodium fuq il-konsum baxx jew għoli ta' sodju3. BAIBA kien irrappurtat qabel li kien inversament korrelata ma 'fatturi ta' riskju kardjometaboliċi fil-koorti ta 'Framingham Heart Study4. Ġew identifikati korrelazzjonijiet pożittivi għal cysteine, citrulline, homocysteine, u lysine bi pressjoni tad-demm sistolika u cystine bi pressjoni tad-demm dijastolika fil-parteċipanti DASH-Sodium33. Livelli urinarji ta 'diversi metaboliti inkluż fumarate, intermedju taċ-ċiklu TCA, dehru li jistgħu jikklassifikaw lill-parteċipanti bħala sensittivi għall-melħ jew insensittivi għall-melħ33.
Fin-nuqqas ta' bidla fil-filtrazzjoni glomerulari jew assorbiment mill-ġdid tubulari u sekrezzjoni ta' metabolit, dissoċjazzjoni ta' bidliet fil-livelli urinarji u fil-plażma tal-metabolit tissuġġerixxi li s-sintesi intrarenali jew il-kataboliżmu tal-metabolit ġie mibdul. L-immaniġġjar renali ta' metabolit, inkluż il-metaboliżmu intrarenali, jista' wkoll jinfluwenza l-livelli fil-plażma tal-metabolit. Diversi studji identifikaw metaboliti tas-serum jew tal-plażma li huma assoċjati ma' pressjoni tad-demm jew pressjoni għolja jew tbassir ta' pressjoni għolja inċidentali35-37. Dawn il-metaboliti jinkludu aċidi amminiċi, bħal glycine u serine, lactate, fosfolipidi, u aċidi grassi. Ir-rwol tal-kliewi fid-determinazzjoni tal-livelli li jiċċirkolaw ta' dawn il-metaboliti u l-effett ta' dawn il-metaboliti fuq il-funzjoni renali għad iridu jiġu eżaminati.
CISTANCHE SE TTEJJEB INSUFFIRIMENT TAL-KLIEI/RENALI
Fatturi ġenetiċi assoċjati mal-metaboliżmu intermedjarju u pressjoni għolja. Diversi varjazzjonijiet fis-sekwenza tad-DNA li jinfluwenzaw il-metaboliżmu intermedjarju jew il-funzjoni mitokondrijali intwerew li jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja jew huma assoċjati mal-pressjoni tad-demm fil-bnedmin. Mutazzjoni omoplasmika li tissostitwixxi cytidine għal uridine immedjatament 5 għall-anticodon tRNAle mitokondrijali tikkawża grupp ta 'mard li jintiret mill-omm, inkluż pressjoni għolja38. It-tRNAs mitokondrijali huma meħtieġa għat-traduzzjoni ta 'proteini, inklużi bosta komponenti tal-katina tat-trasport tal-elettroni, kodifikati mill-ġenoma mitokondrijali. Mutazzjonijiet oħra fit-tRNAs mitokondrijali wkoll irrappurtati jikkawżaw pressjoni għolja li tintiret mill-omm, u dawn il-mutazzjonijiet inaqqsu l-effiċjenza tal-użu tal-ossiġnu mitokondrijali39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >26,000 polimorfiżmi (SNPs) ta 'nukleotide wieħed f'dawn il-loċi jinkludu SNPs mhux sinonimi u potenzjalment ta' ħsara fi 63 ġene42. B'kollox, 12 mit-63 ġene huma magħrufa li huma involuti fil-metaboliżmu intermedjarju jew fil-funzjoni mitokondrijali (Tabella 1). Ħafna mill-SNPs assoċjati mal-pressjoni tad-demm huma f'reġjuni mhux kodifikanti tal-ġenoma u jistgħu jinfluwenzaw il-pressjoni tad-demm billi jinfluwenzaw l-espressjoni tal-ġeni. Lokus ta' karatteristika kwantitattiva ta' espressjoni (eQTL) huwa varjant ta' sekwenza tad-DNA li għalih individwi li għandhom alleli differenti tal-varjant juru livelli ta' espressjoni differenti ta' ġene f'tessut wieħed jew aktar42. Diversi mijiet ta 'SNPs assoċjati mal-pressjoni tad-demm huma eQTLs f'tessuti reġjonali tal-kliewi jew tessuti indotti fil-Proġett ta' Espressjoni Ġenotip-Tessut għal 50 ġene li huma magħrufa li jinfluwenzaw il-fiżjoloġija tar-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm. B'kollox, 23 minn dawn il-50 ġeni huma magħrufa li huma involuti fil-metaboliżmu intermedjarju jew fil-funzjoni mitokondrijali (Tabella 2).
Ir-rwol speċifiku tal-kliewi fil-medjazzjoni tal-effett ta 'dawn il-varjazzjonijiet tas-sekwenza tad-DNA mitokondrijali jew nukleari u l-enzimi metaboliċi assoċjati fuq il-pressjoni tad-demm għad irid jiġi investigat. Pressjoni għolja mhijiex indikazzjoni għal bijopsija renali, u l-pressjoni għolja ħafna drabi sseħħ flimkien ma 'kundizzjonijiet oħra ta' mard, li jagħmilha diffiċli biex jiġi studjat ir-rwol ta 'bidliet molekulari jew metaboliċi renali fl-iżvilupp ta' pressjoni għolja umana. Madankollu, analiżi tal-mikroarray tal-espressjoni tal-ġeni turi tnaqqis sostanzjali fil-kataboliżmu u s-sintesi tal-aċidu amminiku, u ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi fil-kliewi bijopsijati minn pazjenti b'nefrosklerożi ipertensiva meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom, li hija assoċjata ma' eskrezzjoni tal-awrina aktar baxxa ta 'diversi aċidi amminiċi43. Dawn l-analiżijiet imsemmija hawn fuq imwettqa f'suġġetti umani jindikaw li pressjoni għolja jew sensittività tal-melħ tal-pressjoni tad-demm hija assoċjata ma 'bidliet fl-ossiġenazzjoni tat-tessut reġjonali renali u l-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat, speċjalment il-metaboliżmu ta' l-aċidu amminiku. L-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jikkontribwixxu għall-effett ta 'varjanti ġenetiċi rari u komuni fuq il-pressjoni tad-demm fil-bnedmin.
Metaboliżmu renali f'mudelli ta 'l-annimali ta' pressjoni għolja.Mudelli tal-annimali huma essenzjali għar-riċerka dwar l-ipertensjoni peress li mhux possibbli li r-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm tiġi mmudellata b'mod adegwat bi kwalunkwe sistema sperimentali in vitro44. Il-metaboliżmu tal-kliewi ġie studjat f'bosta mudelli ta' annimali ta' pressjoni għolja, speċjalment il-far Dahl sensittiv għall-melħ (SS) u l-far spontanjament ipertensiv (SHR). Il-far SS huwa l-mudell ġenetiku l-aktar użat ta 'ipertensjoni umana sensittiva għall-melħ31. Il-firien SS juru żieda mgħaġġla u progressiva tal-pressjoni tad-demm fi żmien jiem wara l-espożizzjoni għal dieta b'ħafna melħ. Il-kliewi, inkluż il-medulla renali, għandhom rwol essenzjali fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja kkaġunata mill-melħ fil-firien SS45,6.SHRs juru żidiet gradwali u spontanji fil-pressjoni tad-demm bl-età.
Il-mogħdijiet metaboliċi huma sejbiet prominenti ta 'analiżi globali u agnostiċi tal-kliewi minn mudelli ta' annimali ta 'pressjoni għolja, simili għal sejbiet minn bijopsiji tal-kliewi umani b'nefrosklerożi ipertensiva. L-analiżi RNA-seq tal-medulla ta' barra tal-kliewi identifikat disa' mogħdijiet li ġew mibdula bejn il-firien SS fuq dieta li fiha 0.4 fil-mija melħ u wara sebat ijiem fuq l-istess dieta li kien fiha 4 fil-mija melħ4. Sebgħa mid-disa' mogħdijiet kienu involuti fil-metaboliżmu tal-aċidu amminiku, u ieħor kien is-sinjalar tar-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome (PPAR), li huwa regolatur qawwi tal-metaboliżmu ċellulari. Analiżi oħra RNA-seq tal-medulla ta’ barra tal-kliewi li tqabbel il-firien SS fuq id-dieta tal-melħ 0.4 fil-mija u wara 14-il jum fuq id-dieta tal-melħ ta’ 4 fil-mija identifikat tmien mogħdijiet li kienu jinkludu s-sinjalar tal-PPAR u ħames mogħdijiet involuti fil-metaboliżmu tal-aċidu amminiku47 .
Metaboliżmu ta 'l-ossiġnu u bijoenerġija mitokondrijali.L-ipoksja renali tista' sseħħ fi pressjoni għolja u tikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' ħsara renali ipertensiva8. Huwa inqas ċar jekk il-bidliet fil-metaboliżmu ta 'l-ossiġnu fil-kliewi jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta' pressjoni għolja. Il-metaboliżmu tal-ossiġnu renali jinbidel f'SHR9,50. Il-fluss tad-demm medullari intern tal-kliewi huwa mnaqqas f'SHR51 prehypertensive. PO2 huwa sinifikament aktar baxx fit-tubuli konvoluti kortikali ta' barra prossimali u distali iżda mhux fl-arterioli efferenti ta 'SHR meta mqabbla ma' firien Wistar Kyoto (WKY) normotensivi52. Il-kliewi ta' SHR juru tnaqqis qawwi fl-effiċjenza ta' l-użu ta' l-ossiġnu b'konsum ta' ossiġnu sinifikament ogħla għal unità ta' assorbiment mill-ġdid tas-sodju tubulari-2. Nitric oxide(NO) jista 'jnaqqas il-konsum tal-ossiġnu billi jinibixxi bosta enzimi mitokondrijali, inklużi aconitase, kumplessi tal-katina tat-trasport tal-elettroni I u Il, u cytochrome oxidase53, Stimulaturi tal-produzzjoni endoġena ta' NO jnaqqsu l-konsum tal-ossiġnu kortikali renali b'mod aktar prominenti f'WKY milli jagħmlu f'SHR5. Din id-differenza bejn SHR u WKY tista 'tiġi eliminata mill-tempol kennies superoxide. Ir-rata tal-konsum tal-ossiġnu bażali, ir-rata tal-konsum tal-ossiġnu marbuta mas-sinteżi tal-ATP, u r-respirazzjoni massima u ta 'riżerva huma ogħla fiċ-ċelloli tat-tubuli prossimali renali f'kultura primarja minn SHR55. Trattament b'dichloroacetate, inibitur tal-pyruvate dehydrogenase kinase, iżid l-attività tal-pyruvate dehydrogenase u l-pressjoni tad-demm sistolika f'firien SHR u WKY ta' 3-4 ġimgħat55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2μm）, li jista 'jindika mitokondrija aktar b'saħħitha, jammontaw għal frazzjoni iżgħar b'mod sinifikanti ta' mitokondrija f'riġlejn axxendenti medullari ħoxnin tal-linja ta 'Henle, iżda frazzjoni akbar f'tubuli prossimali, fil-firien SS meta mqabbla ma' firien SS.13BN konsomiċi insensittivi għall-melħ u Sprague-Dawley (SD)firien6l. Dawn il-bidliet iseħħu qabel l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja sostanzjali u ħsara fil-kliewi ċara. Ir-rata ta 'konsum ta' ossiġnu ta 'ċelluli medullari oħxon axxendenti intatti u istat 3 respirazzjoni ta' mitokondrija iżolati mill-medulla ta 'barra tal-kliewi hija aktar baxxa fil-firien SS milli fil-firien SS.13BN mitmugħa dieta ta' 8 fil-mija NaCl għal 7 ijiem62. Analiżi proteomika tal-mitokondrija iżolati minn riġlejn axxendenti oħxon medullari identifikat diversi proteini kif espressi b'mod differenzjat bejn iż-żewġ razez tal-firien2, kontenuti ATP tal-mitokondrija iżolati mill-kortiċi renali jew mill-medulla huma
simili bejn il-firien SS u SS.13BN fuq dieta tal-melħ 0.4 fil-mija, filwaqt li l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali u r-rata tal-produzzjoni tal-ATP huma aktar baxxi f'SSrats63. It-trattament b'dieta ta' 4 fil-mija NaCl għal 7 jew 21 jum irriżulta fi proporzjonijiet aktar baxxi ta ' ATP/ADP, GTP/GDP, u NADH/NAD plus fil-glomeruli, iżda mhux fit-tessut kortikali, tal-firien SS4. Dawn l-istudji jissuġġerixxu bidliet strutturali u funzjonali jistgħu jseħħu fil-mitokondrija fil-kliewi ta 'mudelli ta' pressjoni għolja. Bidliet fil-metaboliżmu tal-ossiġnu renali jew bijoenerġija mitokondrijali jistgħu jwasslu għal bidliet fil-livell tal-intermedjarji metaboliċi tas-sottostrat, li min-naħa tagħhom jinfluwenzaw ir-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm, kif diskuss f'taqsimiet aktar tard ta 'dan l-artikolu. Bidliet fil-metaboliżmu tal-ossiġnu renali u l-bijoenerġetika mitokondrijali jistgħu jwasslu wkoll għal bidliet fil-produzzjoni tal-ispeċijiet tal-ossiġnu reattivi (ROS) (Fig. 2). ROS eċċessiv, partikolarment superoxide u hydrogen peroxide, huwa preżenti fil-kliewi ta 'mudelli ta' annimali ta 'pressjoni għolja u jista' jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja permezz ta' diversi mekkaniżmi, bħat-tnaqqis ta 'NO biodisponibilità6.65, NADP(H)oxidase hija regolata 'l fuq u enzimi ta' scavenging ROS. superoxide dismutase u catalase huma regolati 'l isfel fil-kliewi tal-firien SS fuq dieta b'ħafna melħ-6s. Fil-mitokondrija, "tnixxijiet" tal-elettroni mill-katina tat-trasport tal-elettroni jistgħu jwasslu għal tnaqqis ta' elettron wieħed tal-O2 u l-ġenerazzjoni tas-superossidu69-71. ROS mitokondrijali jista 'jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta' pressjoni għolja u antiossidanti mmirati lejn il-mitokondrija jistgħu jtaffu l-ipertensjoni72-76. Il-proteini ta 'uncoupling (UCP) jippermettu tnixxija tal-protoni lura madwar il-membrana mitokondrijali ta' ġewwa mingħajr ma jiġġeneraw ATP u jistgħu jbaxxu l-utilizzazzjoni tal-ossiġnu għall-produzzjoni tal-ATP u jżidu konsum ta 'ossiġnu. Ġrieden nulli għall-chaperone DJ-1 sensittiv għar-redox juru pressjoni għolja u regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni renali UCP2. Il-knockdown ta' UCP2 permezz ta' infużjoni subkapsulari renali ta' siRNA jnaqqas l-ipertensjoni u jżid il-livelli ta' metabolit NO fis-serum f'dawn il-ġrieden77. Għad irid jiġi investigat kif il-bidliet fil-metaboliżmu tal-ossiġnu renali u l-bijoenerġetika mitokondrijali f'mudelli ta 'annimali bi pressjoni għolja jistgħu jbiddlu l-produzzjoni ta' ROS mitokondrijali.
Iċ-ċiklu TCA.L-analiżi proteomika tal-kortiċi renali u l-medulla identifikat fumarase bħala waħda mill-proteini li wriet l-aktar differenzi sostanzjali fl-espressjoni bejn il-firien SS u SS.13BN26. Fumarase jikkonverti fumarate għal L-malate fiċ-ċiklu TCA. Il-ġene li jikkodifika fumarase, Fh, fih differenza tan-nukleotidi bejn l-allel SS u l-allel BN li tirriżulta fil-preżenza ta’ lisina fil-pożizzjoni ta’ amino acid 481 fil-firien SS u l-aċidu glutamiku fil-firien BN u SS-13BN78. Minkejja żieda apparenti ta' kumpens fl-abbundanza ta' fumarase fil-firien SS, l-attività totali ta' fumarase fil-kliewi hija aktar baxxa b'mod sinifikanti fil-firien SS meta mqabbla mal-firien SS.13BN78,79. L-espressjoni żejda transġenika ta 'fumarase fil-firien SS attenwa l-ipertensjoni indotta mill-melħ80. Il-knockdown tal-fumarase renali fil-firien SD bl-użu ta 'siRNA mogħtija direttament fl-interstizju medullari renali taggrava l-ipertensjoni indotta mill-melħ80. L-infużjoni ġol-vini ta' prekursur ta' fumarate fil-firien SS.13BN tirriżulta f'eċċess ta' fumarate fil-medulla renali komparabbli ma' dik li tidher fil-firien SS u taggrava b'mod sinifikanti l-ipertensjoni indotta mill-melħ fil-firien SS.13BN78. H2O2 medullari renali jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja kkaġunata mill-melħ fil-firien SS81. Fumarate iżid il-livelli ta 'H2O2 fil-medulla renali in vivo u ċelluli epiteljali renali umani kkultivati in vitro, li l-mekkaniżmu tagħhom għadu mhux ċar78,82. ROS derivat minn NADPH oxidase jista 'jirregola l-fumarase u jżid il-fumarate fil-glomeruli83 tal-ġrieden, potenzjalment jifforma ċiklu vizzjuż bejn fumarate u ROS.
L-malat huwa kkonvertit f'oxaloacetate minn malate dehydrogenase. Oxaloacetate jista 'jiġi kkombinat ma' acetyl-CoA biex jifforma ċitrat fiċ-ċiklu TCA iżda jista 'wkoll jiġi kkonvertit għal aspartate permezz ta' aspartate transaminase. Aspartate jista 'jiġi kkombinat ma' citrulline minn argininosuccinate synthase biex jifforma argininosuccinate, li huwa kkonvertit għal L-arginine u fumarate minn argininosuccinate lyase. L-arginine huwa s-sottostrat għal NO synthase (NOS) għall-ġenerazzjoni ta 'NO u citrulline. L-NO renali jipproteġi kontra l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja permezz tal-effett vażodilatorju tiegħu kif ukoll l-inibizzjoni diretta tar-riassorbiment tas-sodju f'diversi segmenti tan-nephron84,85. L-arginine, mogħti b'mod sistemiku jew direttament fl-interstizju tal-kliewi, attenwa sostanzjalment l-ipertensjoni fil-firien SS86,87. Aspartate, citrulline, L-arginine, u livelli NO huma mnaqqsa fil-kliewi tal-firien SS meta mqabbla mal-firien SS.13BN79. Supplimentazzjoni orali b'L-malate jew aspartate fil-firien SS ireġġa' lura t-tnaqqis ta 'dawn il-metaboliti fil-kliewi u ttaffi l-ipertensjoni indotta mill-melħ79. Mutazzjoni eterozigota f'Nos3 li tirriżulta f'haploinsuffiċjenza ta' eNOS taggrava l-ipertensjoni u l-ħsara fil-kliewi fil-firien SS. L-espressjoni żejda transġenika ta 'fumarase f'dawn il-firien iżid l-NO u l-proporzjon ta' L-arginine/citrulline fil-medulla ta 'barra tal-kliewi u tneħħi pressjoni għolja u ħsara renali li tista' tiġi attribwita għal mutazzjoni eterozigota Nos388. Barra minn hekk, is-suppliment tal-malat orali jnaqqas l-elevazzjoni indotta minn melħ għoli ta 'H2O2 u perossidazzjoni tal-lipidi fil-medulla renali tal-firien SS82. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-insuffiċjenza ta' fumarase fil-firien SS tista' tikkontribwixxi għall-predispożizzjoni għall-iżvilupp ta' pressjoni għolja sensittiva għall-melħ billi tnaqqas l-NO u żżid l-H2O2 fil-kliewi (Fig. 2). F'bnedmin jew annimali li mhumiex sensittivi għall-melħ, dieta b'ħafna melħ tista' tqajjem reazzjonijiet adattivi fil-metaboliżmu renali li jipprevjenu l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja. Difetti pre-eżistenti f'individwi sensittivi għall-melħ, bħal insuffiċjenza ta 'fumarase, jistgħu jfixklu tali risponsi adattivi għal konsum għoli ta' melħ, li jirriżulta fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja.
Komponenti oħra taċ-ċiklu TCA fil-kliewi jistgħu wkoll ikunu inwolved fir-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm. Injezzjoni ġol-vini ta' succinate fil-firien u l-ġrieden tinduċi pressjoni għolja permezz tal-attivazzjoni tas-sistema renin-angiotensin, u dan ir-rispons huwa abolit fil-ġrieden defiċjenti GPR91-9. L-attivazzjoni tar-riċettur tas-succinat GPR91 tista 'tikkawża rilaxx ta' renin minn ċelluli tal-macula densa fit-tubuli konvoluti distali, 91.Circulat-ing succinate huwa assoċjat ma 'l-elevazzjoni tal-pressjoni tad-demm f'SHR92. Żidiet ta 'succinate fil-plażma, iżda mhux fil-medulla renali tal-firien SS, meta mqabbla ma' SS,13BN firien78,93 Il-metilazzjoni tad-DNA u d-demetjazzjoni fil-medula renali huma inwolved fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja fil-firien SS,95.Demetilazzjoni tad-DNA kkatalizzata minn għaxar -11 translocase jeħtieġ a-ketoglutarate. Ċitrat li jiċċirkola jista 'jkun sors sinifikanti ta' enerġija fil-kliewi21. Minkejja dawn l-avvanzi, ir-rwol preċiż ta 'dawn l-intermedji taċ-ċiklu TCA fil-kliewi fl-iżvilupp ta' pressjoni għolja għad irid jiġi investigat. Metaboliżmu tal-karboidrati. It-tubuli prossimali normalment ikollu attività glikolitika baxxa, jekk hemm2325. Madankollu, ċelluli tat-tubuli prossimali fil-kultura primarja minn SHR urew rata ta 'aċidu extraċellulari ogħla minn ċelluli minn firien WKY, li jissuġġerixxu attività gli-colitika elevata u kapaċità f'SHR?5. Il-livelli ta' lactate fl-omoġenat kortikali renali huma kemxejn ogħla f'SHR minn WKY5. Diversi metaboliti u enzimi fil-mogħdijiet tal-glycolysis u pentose phosphate tal-kataboliżmu tal-glukosju, inklużi 3-phospho-glycerate, 6-phosphogluconate, u ribulose-5-phosphate, huma elevati fil-kliewi tal-firien SS mitmugħa dieta b'ħafna melħ(Fig.2)2 fil-mija 6. Il-mogħdija tal-fosfat tal-pentose tipproduċi NADPH minn NADP. Il-proporzjon NADPH/NADP huwa ogħla fil-firien SS mitmugħa b'dieta b'ħafna melħ6. NADPH huwa fattur li jillimita l-attività ta' NADPH oxidase li jipproduċi superoxide, u 6-phosphogluconate dehydrogenase jistgħu jinteraġixxu direttament mal-kumpless NADPH oxidase97-9.
Methylglyoxal(MG) jista 'jiġi prodott bħala prodott sekondarju tal-glikolisi. MG jista' jirreaġixxi ma' residwi ta' lysine, arginine, u cwsteine ta' proteini biex jifforma prodotti finali ta' glikazzjoni avvanzata irriversibblil{{0}}. Il-livelli fil-plażma u tal-kliewi ta' MG u l-livelli renali ta' prodotti finali ta' glikazzjoni avvanzata indotti minn MG kienu ogħla fi SHR minn WKY rats101.MG iżid il-pressjoni tad-demm u jaggrava l-ħsara fil-kliewi u l-istress ossidattiv fil-firien SS fuq dieta ta '1 fil-mija NaCl, u dawn l-effetti ġew attenwati mill-imblokkatur tar-riċettur ta' angiotensin II candesartan102. Livelli għoljin ta' insulina fil-plażma jistgħu jikkontribwixxu għal pressjoni għolja billi jistimulaw assorbiment mill-ġdid tas-sodju tubulari renali103104.Il-firien SS juru sinjali ta' reżistenza għall-insulina105. Mhux ċar jekk din ir-reżistenza għall-insulina tikkontribwixxix għaż-żamma tas-sodju jew pressjoni għolja fil-firien SS. Glukożju fil-plażma sawm u livelli ta 'insulina fil-plażma, livelli tal-mRNA tar-riċettur tal-insulina renali, u parametri li jorbtu l-insulina huma simili bejn il-firien SS u SR mitmugħa jew chow b'melħ baxx jew għoli105,106. Notevolment, il-mekkaniżmi sottostanti reżistenza għall-insulina fil-firien SS ma dehrux li jinvolvu sinjali kanoniċi ta 'insulina.0.
Metaboliżmu tal-aċidu amminiku. Bidliet sistemiċi fil-livelli ta 'aċidu amminiku huma assoċjati ma' pressjoni għolja, u omeostażi tal-fuid u tas-sodju. Livelli aktar baxxi fil-plażma ta 'numru kbir ta' aċidi amminiċi kienu osservati fi grupp ta 'irġiel żgħażagħ ipertensivi meta mqabbla mal-kontroll6. Trattament kombinat ta 'dieta b'ħafna melħ ma' xorb salin fil-ġrieden jikkawża bidliet wesgħin fl-enerġija u l-metaboliżmu tas-sottostrat fil-fwied u fil-muskolu skeletriku, inkluż kataboliżmu ta 'aċidu amminiku fil-muskoli. Il-firien SS juru bidliet sinifikanti fil-livelli ta' aċidu amminiku fil-plażma u fil-muskoli skeletriċi metaboliżmu ta 'aċidu amminiku meta mqabbel ma' firien SS.13BN jew bi tweġiba għal dieta b'ħafna melħ, speċjalment metabdliżmu ta 'glycine, serine u threon ine u metaboliżmu aln ine, 3partate, u glutamate9109.Lek tas-serum ta' metabolit, indluding diversi aċidi amminiċi u ċiklu TCA intermedi, ġew irrappurtati lil Shgwy circdian yriatign pattems li jistgħu b dfkrent bejn il-firien SHR u WKY-10.
Il-metaboliżmu renali ta 'everal aċidi amminiċi jista' jikkontribwixxi għall-iżvilupp ta 'iperkensjoni billi jinfluwenza l-mekkaniżmi ta' kontroll tal-Preure Hood. il-kliewi Madankollu, huwa possibbli li l-aċidi amminiċi jintużaw bħala karburant fil-kliewi meta jseħħu anormalitajiet metaboliċi renali. L-effett kontra l-pressjoni għolja ta 'L-arginine, x'aktarx permezz tat-titjib tal-produzzjoni ta' NO, huwa stabbilit sew fil-modek tal-annimali. L-EBDA produzzjoni u espressjoni endoteljali NOS huma mnaqqsa fl-SHR meta mqabbla ma 'WKY'Ill-ll3.Suppliment tad-dieta perinatali b'Larginine u antiossidanti inaqqas il-pressjoni tal-ġisem f'SHRl14.L-arginine abone, madankollu, jista' ma jnaqqasx l-ipertensjoni f'SHR87,15. .Kevel renali af Larginine u NO huma aktar baxxi f'SS rat79. L-attivitajiet NOS fil-medull ta 'barra tal-kliewi huma aktar baxxi fil-firien SS ikkampjati ma' firien SS13N wara sitt ġimgħat ta 'dieta b'ħafna melħ. amministrat permezz ta 'infużjoni intersitjali medulari renali*6, infusicnl17,1 ġol-vini, injezzjonijiet intraperitaneali37 jew plementation orali37I3i3, iżżid il-gReratbn ta' NO u ststntially attenwa pressjoni għolja fl-SS rt.
L-arginine renali jista 'jiġi mis-sintesi endosenuża fil-kliewi u l-Larginine li jiċċirkolaw. L-arginine li jiċċirkola prinċipalment jiġi assorbiment fram intesinal ta 'L-arginine derivat minn proteini u L-arginine ħielsa fl-ikell2l.L-arginine endoġenu huwa prinċipalment sintetizzat fil-fwied u l-kliewi permezz tal-urea cycke.Larginine sintetizzat fil-fwied ma jilħaqx iċ-ċirkolazzjoni sisterika b'mod effikaċi minħabba l-attività għolja df hepati arginase2212. Il-livell aktar baxx tal-Larginine renali fil-firien SS jista' jirriżulta, parzjalment, minn insuffiċjenza ta' fumarase u t-tnaqqis sussegwenti ta' reġenerazzjoni ta' L-arginine minn citrulline u aspartate, kif spjegat qabel f'dan l-artiklu(Fi 2). L-arginine transpart, li jista 'jiġi inhilbited compditively minn L-lysine,als jidher li huwa invdlved fil vsokostrizzjoni kortikali renali indotta minn angiotensin Ⅱ fil-firien SD u kow renali NO bioavai. 业blity f'SHRI24 Citruline u aspartate huma s-sottostrati tas-sinteżi endoġenika ta 'L-arginine fil-kliewi. Citrulline huwa aċidu amminiku mhux essenzjali prinċipalment derivat mit-tqassim tal-glutamina intestinali. Il-fwied ma jiħux citrulline23-2;madankollu, il-kliewi jistgħu jieħdu drkulating citrulline u jikkonvertuha għal L-arginine. Argininaucdinate synthase hija enzima li tillimita r-rata fiċ-citruine-NO gdk.ad hija cmescn u l-attività tista 'tiġi indotta minn citruline-2.Citrulline itejjeb il-kevel NO renali u jnaqqas l-ipertensjoni fil-firien SS u SHR71213, Il-metaboliżmu tal-gliċina, glutmate, u cysteine jistgħu jiġu invohed fl-iżvilupp ta 'hypertensicn billi jinfluwenzaw l-homeostsis ta' glutathicne (GSH, antiċidant importanti, u glutathione disulide (GSSG) (Fig 2). Is-sintesi ta 'GSH hija reuhted mill-aval山iity cystene u GSH GSSG feedhud inhbition131.Cysteine, delvered x tiegħu analogu stabbli N-acetyl Gyteine, għandu effetti kontra l-pressjoni għolja fil-bnedmin u l-mudelli ta 'l-annimali u jista' jwarrab b'mod dirett jew permezz ta 'storsg forma GSH biex inaqqas l-istress ossidattiv32.Levek ta' glycine u glutamate huma glycine u glutamate fil-rat medula renali. ma SS1sEN 2.Il-proporzjon ta 'GSH/GSSG huwa aktar baxx fil-kliewi, partikolarment il-medul renali, ta' SS rt meta mqabbel ma 'Ss13EN2.Glutathione rductase h downreguhkd u ghutathione peroxidase upregu-hzd f'th e kkneys ta SS rts onahigh-ah de(9 fil-mija
Il-kliewi jinfluwenzaw il-pod tal-ġisem ta 'aċidu amminiku ieħor relatat ma' gyseine, it-taurine, billi jirregola r-riassorbiment tubulari ta 'taurine3. Taurine atknutes hypertensian fil-bnedmin u severl animalmodek, inklużi SSrats u SHR34-B7.Taurine inaqqas akatiye stres u jgħolli kaikrein fil-kliewi. Cateddamines, inding doparrine, narepinephrine, u epinephrine, jġibu rok sinifikanti fir-reguating renali hemody-namics, trasport tubulari renali, u Ctchol pressjoni tad-demm. il-mini huma prodotti metaboliċi tat-tyrosine tal-aċidu amminiku. Tubulkes prossimali renali u b'mod passiv in-nephron distali jistgħu jieħdu l-prodott tyroine 3A-dihydroxyphenyalanine u jaqilbuh għal dopamine13.
Il-livell urinarju tal-BAIBA, l-aċidu amminiku anonprotein prodott mill-metaboliżmu catabdi tat-timina jew l-amino cid vline b'katina ramifikata, huma korrelatati b'mod vers mal-pressjoni tad-demm sistolika fil-bnedmin fuq l-intke a5 baxx u hih-gdium diskuss qabel fit-thiartilc卫.Tretmnt wi命BAIBA sgnificnth attenwati pressjoni baxxa indotta minn slt f'SS rat33. Alnine-gyaxyt amino-transferase -2(AGXT2) hija waħda mill-anżimi involuti fil-metboliżmu ta' BAIBA AGXT2, li jistgħu jnaqqsu dimethylarginine asimmetriku, inibitur endoġenu tal-ġrieden knockout NOS AGXT2 juru żieda asimmetrika ta' dimethylrginine u pressjoni għolja mnaqqsa35. . Trattament ta 'far SS b'dieta għolja-al downregulates valine u ieħor branchd.dhain amino acil leuine fil glamneralf.
L-ammont u sourae ta 'proteina tad-dieta jinfluwenzaw l-iżvilupp ta' hypertnsion47]4Qul. għad irid jiġi investigat jekk il-bidliet fil-metabdism renali, inkluż il-metboliżmu tal-aċidu amminiku, jikkontribwixxux għall-effett tal-proteina tad-dittarji u l-iżvilupp tal-pressjoni għolja. Mekboiżmu tal-lipidi. L-obeżità tista' tikkontribwixxi għall-iżvilupp tal-ipertnjoni billi tħawwad il-fond tal-kliewi permezz tal-attivazzjoni tas-sistema nervuża simpatetika u s-sistema renin-angjotensin-adosterone. karburant importanti għall-kliewi, ġie implikat fl-iżvilupp ta 'korriment renali. Madankollu, ir-roke tal-metaboliżmu tal-kliewi bhioe-nergetic oflipid fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja hija Lrgely mhux ċara. Pressjoni Bkood, kontenut ta 'tessut ranal ta' trigliċeridi, u qtar tal-lipidi fiċ-ċelloli tubulari huma akbar f'Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty firien minn Long-Evans Tokushima Otula rt. Trattament b'imblokkatur tal-kanal clcium, benidipine, ar angiotensin tip 1 reċipjent Hoder, lasartan, dectcaws pressjoni tad-demm, inaqqas ipid accumulatian fil-kliewi, u żżid l-espressjoni ta 'carnitine palmitoyltranserase-] 43. Il-ġrieden sindromu ta' Alport jiżviluppaw hypartensian u exhiit chol , dynamin-3 u l-LDL reċipjent uppregultion, u mitchondra defactive fit-tubuli renali4. Oscopontie gne dcktion teduses espressjoni renali tad-dinamin-3 u l-LDL reeptoe u tbaxxi l-pressjoni tad-demm fil-ġrieden tas-sindromu Alpart44.
A high-slt għamlet kads għal tnaqqis fil-livell tas-serum tal-ketone body -hydroxybuyrate fil-firien Ss sawm. Supplanentazzjoni nutrizjali ta' -hydroxybutyrate precuryor,1.3-butanedid, tienete rcnal inlmmnation u hypertensoe fil-firien SSM5,Ġie ssuġġerit li l-benefiċċji kardjovaskulari u renali tal-wodiulucow cotransporter 2 (SGLT2inhbaors jistgħu jkunu parzjalment inibitur scu. fil-metabdism tal-karburant tal-mvcardial u tal-kliewi minn ft u ossidazzjoni tal-glukożju għal ketone bolie.It i underar jekk amy sch shft huwa rekevant għall-effett li jbaxxi l-pressjoni tal-bbood ta 'inhiition SGLT. rwoli sinifikanti fir-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm permezz tal-effetti tagħhom fuq l-emodinjami tal-kliewi u t-trasport tubulari "Dawn il-metaboliti jinkludu metaboliti ċitokromi P450 ta' aċidi arakidoniċi 20-hydroxyeicosatetraenoic acid u epoxyeicosatrienoic acids, cyclooxygenase metabolites I pros, pros, taglandin throwand A2, u metaboliti lipoxygenase lewkotrienes, aċidi hydroxyeicosatetraenoic, u lipoxins. e ta 'dawn il-metaboliti fl-iżvilupp ta' pressjoni għolja ġie rivedut x'imkien ieħor147-149.
Sommarju u perspettiviFil-qosor, studji reċenti wasslu għal diversi avvanzi ewlenin fil-fehim tagħna tar-rwol tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja (Fig.3). L-ewwel, diversi varjanti ġenetiċi rari u komuni li jinfluwenzaw il-pressjoni tad-demm fil-bnedmin jistgħu jagħmlu dan billi jaffettwaw l-enerġija jew il-metaboliżmu tas-sottostrat. It-tieni, pressjoni għolja jew sensittività tal-melħ tal-pressjoni tad-demm hija assoċjata ma 'bidliet fl-ossiġenazzjoni tat-tessut renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat, speċjalment il-metaboliżmu tal-aċidu amminiku, kemm fil-bnedmin kif ukoll fil-mudelli tal-annimali stabbiliti sew. It-tielet, l-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jinfluwenzaw l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja permezz ta' firxa ta 'mekkaniżmi, xi wħud mhux mistennija. Pereżempju, l-enzimi jew l-intermedjarji taċ-ċiklu tat-TCA jistgħu jinfluwenzaw l-ipertensjoni billi jbiddlu l-livell ta 'aċidi amminiċi, NO jew ROSor li jorbtu ma' riċetturi orfni78,7989.L-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat huma marbuta mill-qrib mal-emodinamika renali u t-trasport tubulari. Bidliet fit-trasport tubulari renali jew emodinamika jistgħu jbiddlu d-domandi tal-enerġija jew il-provvista tal-ossiġnu, li jwasslu għal bidliet fil-metaboliżmu tal-enerġija renali. Evidenza emerġenti riveduta f'dan l-artikolu tissuġġerixxi li l-maqlub jista 'jseħħ ukoll (Fig. 3). Jiġifieri, alterazzjonijiet tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jinfluwenzaw it-trasport tubulari renali u l-emodinamika u b'hekk ir-regolazzjoni tal-pressjoni tad-demm u l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja. Dawn l-alterazzjonijiet tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jirriżultaw minn anormalitajiet inerenti, li jinkludu difetti ġenetiċi, tentattivi tal-kliewi biex jirrispondu għal stressors ambjentali, bħal konsum għoli ta 'melħ, jew taħlita ta' fatturi interni u esterni. L-alterazzjonijiet tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jissodisfaw id-domanda għall-enerġija iżda jiddisturbaw il-mekkaniżmi regolatorji, bħal livelli NO u bilanċ redox, li jirriżulta f'disregolazzjoni tat-trasport tubulari renali u emodinamika u l-iżvilupp ta 'pressjoni għolja. Hija possibbiltà intriganti li l-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat jistgħu jinfluwenzaw il-pressjoni tad-demm permezz ta 'mekkaniżmi li mhumiex dipendenti fuq il-bijoenerġija biss.
Investigazzjoni bir-reqqa tal-mudell regolatorju muri f'Fig.3 teħtieġ sforzi miftiehma ta 'fiżjoloġisti, bijokimisti, ġenetiċi, u bijoloġisti komputazzjonali u approċċ ta' mediċina ta 'sistemi molekulari94,150,151. Miexi 'l quddiem, se jkun ta' importanza primarja li wieħed jifhem aħjar il-profili metaboliċi in vivo u d-dinamika fil-kliewi u s-segmenti tan-nephron ta 'annimali u bnedmin, u l-investigazzjoni ta' fatturi ġenetiċi u ambjentali li jwasslu għall-iżvilupp ta 'pressjoni għolja billi jinfluwenzaw dawn. proċessi metaboliċi jistgħu jgħinu biex jidentifikaw kwalunkwe disfunzjoni regolatorja pro-ipertensiva li tirriżulta minn tali anormalitajiet metaboliċi. Fl-aħħar mill-aħħar, se jkun importanti li jiġi eżaminat jekk l-immirar ta 'dawn l-anormalitajiet metaboliċi jistax jirrappreżenta approċċ terapewtiku vantaġġuż għal ċerti sottogruppi ta' pazjenti bi pressjoni għolja. Studji riċenti bdew jitfgħu dawl fuq dawn il-mistoqsijiet, iżda l-istudju tar-rwol tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat fl-iżvilupp tal-ipertensjoni jibqa 'qasam fil-biċċa l-kbira miftuħ. Diversi oqsma eċċitanti ta 'riċerka jipprovdu opportunitajiet addizzjonali biex jesploraw ir-rwol tal-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat fil-pressjoni għolja (Fig. 3). L-obeżità, id-dijabete, u disturbi metaboliċi sistemiċi oħra huma relatati mill-qrib mal-pressjoni għolja. Trattamenti ġodda għad-dijabete, bħall-inibituri SGLT2, għandhom effetti sinifikanti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm52. Bidliet fil-mikrobijota tal-imsaren intwera wkoll li jinfluwenzaw il-pressjoni tad-demm53. Ikun interessanti li wieħed jifhem kif disturbi metaboliċi wesgħin f'pazjenti b'disordnijiet metaboliċi sistemiċi jew mikrobijota tal-musrana mibdula jistgħu jinvolvu l-enerġija renali u l-metaboliżmu tas-sottostrat u jekk l-involviment metaboliku renali jistax ikollu rwol fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-pressjoni għolja f'dawn. pazjenti.