Il-Funzjoni Renali U l-Metaboliżmu tal-Lipidi Huma Tbassar Maġġuri Tal-Ħxuna tas-Saff tal-Fibra tan-Nervituri Retinali Ċirkumpapillari—l-Istudju LIFE-Adult

Għal aktar informazzjoni:tina.xiang@wecistanche.com

Astratt

Sfond: il-ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nerv tar-retina circumpapillari (cpRNFLT) kif ivvalutata permezz tat-tomografija ta 'koerenza ottika ta' dominju spettrali (SD-OCT) hija teknika ġdida użata għall-iskoperta u l-evalwazzjoni tal-glawkoma u newropatiji ottiċi oħra. Qabel ma ttraduċi cpRNFLT fi kliniċi, huwa kruċjali li jiġu investigati parametri antropometriċi, bijokimiċi u kliniċi li potenzjalment jaffettwaw cpRNFLT f'sett ta' dejta kbir ibbażat fuq il-popolazzjoni.

Metodi: L-Istudju LIFE-Adult ibbażat fuq il-popolazzjoni għażel b'mod każwali 10,000 parteċipanti mir-reġistru tal-popolazzjoni ta' Leipzig, il-Ġermanja. Il-parteċipanti kollha għaddew minn valutazzjoni sistemika standardizzata ta 'markaturi ta' riskju kardjometaboliku varji u immaġini okulari, inkluż kejl cpRNFLT bl-użu ta 'SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Wara li uża kriterji stretti ta 'kwalità SD-OCT, ġew analizzati 8952 individwu. Intużaw analiżi ta 'rigressjoni lineari multivarjabbli biex jevalwaw l-assoċjazzjonijiet indipendenti ta' diversi markaturi tar-riskju kardjometaboliku b'cpRNFLT speċifiċi għas-settur Għal markaturi sinifikanti, is-saħħa relattiva tal-assoċjazzjonijiet osservati meta mqabbla ma 'xulxin biex jiġu identifikati l-aktar fatturi rilevanti li jinfluwenzaw cpRNFLT. Fl-analiżi kollha, Ġie applikat il-metodu tar-rata ta 'skoperta falza għal paraguni multipli.

Riżultati: Fil-koorti kollu, is-suġġetti nisa kellhom cpRNFLT globali u settorjali b'mod sinifikanti eħxen meta mqabbla ma 'suġġetti rġiel (p < 0.05).="" analiżi="" ta’="" rigressjoni="" lineari="" multivarjabbli="" wrew="" assoċjazzjoni="" sinifikanti="" u="" indipendenti="" bejn="" cprnflt="" globali="" u="" settorjali="" ma’="" bijomarkaturi="">funzjoni renaliuprofil tal-lipidi. Għalhekk, cpRNFLT irqaq kien assoċjat ma 'agħarfunzjoni renalikif evalwat minn cystatin C u rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata. Barra minn hekk, profil tal-lipidi avvers (jiġifieri, kolesterol baxx ta' lipoproteina ta' densità għolja (HDL), kif ukoll lipoproteina totali għolja, għolja mhux HDL, lipoproteina għolja ta' densità baxxa.kolesterol, u apolipoprotein B għolja) kienet relatata b'mod indipendenti u statistikament sinifikanti ma' cpRNFLT eħxen. B'kuntrast, aħna ma nosservawx assoċjazzjoni sinifikanti bejn cpRNFLT u markaturi ta 'infjammazzjoni, omeostażi tal-glukożju, funzjoni tal-fwied, pressjoni tad-demm, jew obeżità fl-analiżi speċifika għas-settur tagħna u globalment. Konklużjonijiet: Markers tal-funzjoni renali u l-metaboliżmu tal-lipidi huma tbassir ta 'cpRNFLT settorjali fi studju kbir u profondament fenotipat ibbażat fuq il-popolazzjoni indipendentement minn kovarjati stabbiliti qabel. Studji futuri dwar cpRNFLT għandhom jinkludu dawn il-bijomarkaturi u jeħtieġ li jinvestigaw jekk l-inkorporazzjoni hix se ttejjeb id-dijanjosi tal-mard bikri tal-għajnejn ibbażat fuq cpRNFLT. Kliem ewlieni: Saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina, Glawkoma, Bijomarkaturi,Funzjoni renali, Tomografija ta' koerenza ottika, Profil tal-lipidi, kolesterol LDL, kolesterol HDL, eGFR, Cystatin C, Apolipoprotein B, Apolipoprotein A1

Ikklikkja hawn għal aktar informazzjoni

Sfond

Id-difetti tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina (RNFL) huma sinjali bikrija ta 'glawkoma u deformazzjoni tad-diska ottika [1]. Il-ħxuna RNFL hija, għalhekk, għodda ewlenija fl-evalwazzjoni tal-glawkoma u newropatiji ottiċi oħra [2]. Tomografija ta' koerenza ottika tad-dominju spettrali (SD-OCT) hija teknika xierqa [3], mhux invażiva, in vivo għall-analiżi tan-nerv ottiku, u avvanzi reċenti ppermettew kwalità tal-immaġni mtejba għall-ħxuna RNFL circumpapillari (cpRNFLT) [4]. Riċentement ħafna, cpRNFLT ġie assoċjat ma' miżuri antropometriċi u bijokimiċi distinti, bażiċi fi studji differenti. Per eżempju, Ho et al. [5] juru assoċjazzjoni pożittiva ta’ cpRNFLT globali ma’ lipoproteina ta’ densità baxxa (LDL)kolesterolu korrelazzjoni negattiva mal-prevalenza tad-dijabete fi tliet koorti etniċi Asjatiċi differenti. Barra minn hekk, l-età u storja ta’ puplesija jew pressjoni għolja kienu negattivi, filwaqt li l-istat tat-tipjip kien pożittiv, relatat ma’ cpRNFLT globali f’meta-analiżi trasversali ta’ tmien studji Ewropej ibbażati fuq il-popolazzjoni [6]. B'kuntrast, Lamparter et al.[7] ma sabx assoċjazzjoni indipendenti bejn cpRNFLT globali u mard kardjovaskulari f'analiżi multivarjabbli fl-Istudju tas-Saħħa Gutenberg. Meħuda flimkien, l-assoċjazzjoni ta 'cpRNFLT globali turi riżultati konfliġġenti mal-preżenza ta' stati ta 'mard kardjometaboliku. Qabel ma jiġi tradott il-metodu cpRNFLT fi kliniċi, huwa importanti li jiġu investigati parametri antropometriċi, bijokimiċi u kliniċi li potenzjalment jaffettwaw cpRNFLT indipendenti minn tbassir stabbiliti sew, jiġifieri, età, sess, u raġġ tal-iskannjar. Barra minn hekk, fatturi oħra li jinfluwenzaw is-cpRNFLT jeħtieġ li jiġu definiti bir-reqqa biex jgħinu d-dijanjosi bikrija tal-mard tal-għajnejn u biex jipprevjenu l-klassifikazzjoni ħażina ta 'cpRNFLT indebolita minħabba bijomarkaturi kliniċi u bijokimiċi oħra. Madankollu, studji preċedenti dwar cpRNFLT juru l-limitazzjonijiet li ġejjin: huma (a) inkludew koorti ta’ daqs iżgħar ta’ kampjun;(b)analizzaw cpRNFLT globali iżda mhux data speċifika għas-settur;(c)eskludew suġġetti bi stati differenti ta’ mard kardjometaboliku, eż. 2 dijabete jew pressjoni għolja;(d)ma inkludietx firxa wiesgħa ta' markaturi antropometriċi, bijokimiċi, u kardjometaboliċi u dejta oħra fil-livell tal-pazjent; u (e) ma użax mudelli multivarjabbli aġġustati bir-reqqa biex jinvestiga t-tbassir indipendenti ta 'cpRNFLT.

Aħna, għalhekk, investigajna panel kbir ta 'bijomarkaturi antropometriċi u kardjometaboliċi differenti u firxa wiesgħa ta' fenotipi kliniċi u l-assoċjazzjonijiet tagħhom mal-profil cpRNFLT speċifiku għas-settur imkejjel minn SD-OCT f'suġġetti kbar (N=8952), mhux magħżula. , u studju bbażat fuq il-popolazzjoni profondament fenotipat fil-Ġermanja. Applikajna proċedura ta 'investigazzjoni oftalmoloġika u mhux oftalmoloġika standardizzata ħafna u aġġustament statistiku b'korrezzjoni għal testijiet multipli.

Metodi Parteċipanti

Din l-analiżi hija parti mill-Istudju LIFE-Adult ibbażat fuq il-popolazzjoni li sar miċ-Ċentru ta’ Riċerka ta’ Leipzig għall-Mard taċ-Ċiviltà fl-Università ta’ Leipzig bejn Awwissu 2011 u Novembru 2014 [8]. L-Istudju LIFE-Adult jinkludi 10,000 parteċipanti magħżula b'mod każwali mir-reġistru tal-popolazzjoni ta' ftit aktar minn nofs miljun abitant ta' Leipzig, belt li tinsab fil-Lvant tal-Ġermanja.

Ir-reklutaġġ tal-Istudju LIFE-Adult sar b'mod stratifikat skont l-età u s-sess li jiffoka prinċipalment fuq suġġetti b'età bejn 40 u 79 sena [8]. Għal dan il-għan, il-popolazzjoni ġenerali kienet tikkonsisti minn 9600 suġġett bejn 40 u 79 sena, kif ukoll 400 suġġett bejn 19 u 39 sena. Kull intervall ta 'età (b'għaxar snin) kien ibbilanċjat fir-rigward tan-numru ta' suġġetti u sess. L-istudju ġie approvat mill-Kumitat Etiku fil-Fakultà Medika tal-Università ta 'Leipzig (numru ta' approvazzjoni: 263-2009-14122009) u jaderixxi mad-Dikjarazzjoni ta 'Ħelsinki u l-liġijiet federali u statali kollha. Qabel l-inklużjoni, inkiseb kunsens infurmat bil-miktub mill-parteċipanti kollha.

Kriterji ta' ġbir/inklużjoni u esklużjoni tad-dejta

Matul l-eżami tal-linja bażi, il-parteċipanti fl-istudju kienu fenotipati profondament, inkluża dejta tal-immaġni oftalmoloġika, intervisti strutturati, kwestjonarji, eżamijiet fiżiċi, u testijiet tad-demm u tal-awrina [8]. Bħala parti mill-valutazzjoni oftalmika, saret immaġini SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, il-Ġermanja), li wasslu għal skans cpRNFLT madwar ir-ras tan-nerv ottiku. Il-post taċ-ċirku cpRNFLT u s-sistema ta' koordinati ġew deskritti qabel [4]. Eskludejna suġġetti bi skans SD-OCT nieqsa (esklużi N=931) jew skans SD-OCT bl-użu tal-kriterji ta' kwalità li ġejjin:(1)Numru ta' skan B għal kull post<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], fossa tad-diska ottika, jew koloboma tad-diska ottika), emorraġija tad-diska ottika, neovaskularizzazzjoni, atrofija ottika, pallida settorjali, nefħa ONH, papilledema, jew drusen tad-diska ottika [4]. Barra minn hekk, inġabret informazzjoni tal-pazjent dwar dijanjosi preċedenti ta 'glawkoma, kif ukoll medikazzjoni għall-glawkoma.

Markers antropometriċi u bijokimiċi

Kejlijiet antropometriċi klassiċi (eż. indiċi tal-massa tal-ġisem [BM], ċirkonferenzi tal-qadd u tal-ġenbejn, pressjoni tad-demm) ġew evalwati skont proċeduri standardizzati minn infermiera tal-istudju mħarrġa. Fis-suġġetti kollha, ittieħdu kampjuni tad-demm waqt is-sawm b'mod regolari u sar panel ta 'testijiet tal-laboratorju fil-jum tal-ġbir tal-kampjun [8]. Il-bijomarkaturi tal-panel ġew deskritti qabel [8] u inkludew kejl tal-kolesterol totali, lipoproteina ta 'densità għolja (HDL), lipoproteina ta' densità baxxa (LDL) kolesterol, trigliċeridi (TG), apolipoproteina (apo) B, apoAl, lipoproteina (Lp)(a), glukożju, insulina, emoglobina glycated (HbAlc), enżimi tal-fwied, interleukin-6, proteina C-reattiva ta' sensittività għolja (hsCRP), cystatin C, u albumina urinarja u krejatinina, kollha kkwantifikati f'laboratorju ċentrali b'metodi standard [8]. Fis-suġġetti kollha, ir-rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) ġiet ikkalkulata bl-użu tal-ekwazzjoni ta' kollaborazzjoni tal-epidemjoloġija tal-marda kronika tal-kliewi (CKD) ibbażata fuq cystatin C [9]. Peress li l-għan tal-istudju attwali kien li jinvestiga l-assoċjazzjonijiet bejn diversi markaturi ta 'riskju kardjometaboliku u cpRNFLT, użajna biss l-ekwazzjoni bbażata fuq cystatin C li ġiet irrappurtata reċentement bħala l-aħjar ekwazzjoni għall-valutazzjoni tar-riskju kardjovaskulari [10]. L-istatus ta' CKD kien definit bħala proporzjon ta' albumina/krejatinina fl-awrina Iktar minn jew ugwali għal 30 mg/g u/jew eGFR imnaqqas<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Analiżi statistika

L-analiżi statistiċi kollha twettqu f'ambjent R bl-użu tal-verżjoni 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Vjenna, l-Awstrija). Għat-tqabbil bejn suġġetti nisa u rġiel, intuża t-test Student mhux imqabbad (għall-varjabbli kontinwi) jew it-test chi-squared (għall-varjabbli kategoriċi) rispettivament.

Bħala pass li jmiss, aħna eżaminajna l-assoċjazzjonijiet ta 'diversi antropometriċi, kif ukoll kardjometaboliċi, bijo-markaturi fuq l-RNFLT settorjali. Għal dan il-għan, twettqu analiżi ta 'rigressjoni lineari multivarjabbli għal markaturi individwali aġġustati għall-età, is-sess u r-raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar fil-mudelli kollha. Bl-użu ta 'dawn il-kovarjati bħala varjabbli indipendenti fil-mudelli rispettivi, l-assoċjazzjoni ta' kull markatur ma 'cpRNFLT settorjali (varjabbli dipendenti) ġew ikkalkulati separatament għat-temporal (T), superjuri-temporal (TS), superonasal (NS), nażali (N), setturi inferonasali (NI), u inferotemporali (TI), u globalment (G).

Ir-raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar kien inkluż bħala varjabbli indipendenti fil-mudelli kollha peress li d-daqs tal-għajnejn u l-karatteristiċi ottiċi tal-lenti tal-bniedem ifixklu l-kejl cpRNFLT [12-14]. Ir-raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar veru (mm) huwa stmat mis-settings tal-fokus użati mill-magna Spectralis, skont mudell użat ħafna [15]. Peress li s-sess[4] u l-età [14] intwerew li jaffettwaw is-cpRNFLT, dawn il-markaturi ġew inklużi wkoll bħala kovarjabbli indipendenti f'kull mudell.

Imbagħad fittxejna li nqabblu s-saħħa relattiva tal-assoċjazzjonijiet tal-bijomarkaturi kollha ma 'cpRNFLT settorjali. Għalhekk, heatmap settorjali u globali ta 'valuri standardizzati minn analiżi multivarjabbli għal kull cpRNFLT settorjali ġiet prodotta għall-bijomarkaturi kollha, u valuri standardizzati ġew impjegati fil-kodiċi tal-kulur taċ-ċifra li tirrappreżenta s-saħħa ta' kull assoċjazzjoni.

Bħala analiżi tas-sensittività, aħna vvalidajna aktar ir-riżultati tal-analiżi ta 'rigressjoni lineari għal markaturi tal-lipidi b'cpRNFLT settorjali billi stratifikajna l-koorti f'suġġetti fuq trattament ta' statin meta mqabbla ma 'utenti mhux statin. Għal dan il-għan, użajna l-kodiċi tal-klassifikazzjoni Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) biex niġbdu parteċipanti ttrattati b'3-hydroxy-3-methylglutaryl ko-enzyme A reductase inhibitors (ie, statins), u b'hekk tnaqqas is-sintesi tal-kolesterol. Biex tinvestiga l-effetti medjaturi potenzjali tal-istatus tat-tipjip fuq l-assoċjazzjoni bejn cpRNFLT u l-profil tal-lipidi, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 kien meqjus bħala statistikament rilevanti skont Madrigal-Gonzalez et al. [16], kif ukoll Kass u Raftery [17].

Fl-analiżi l-oħra kollha, valur ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Fig.1 Mappa tas-sħana ta 'koeffiċjenti standardizzati għall-bijomarkaturi investigati kollha u globali, kif ukoll settorjali, ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina circumpapillari (qpRNFLT. Analiżi separati ta' rigressjoni lineari multivarjabbli ġew imxandra għal kull wieħed mill-bijomarkaturi (varjabbli indipendenti) u l-settorjali jew rispettivi cpRNFLT globali (varjabbli dipendenti).Il-mudelli multivarjabbli kollha ġew aġġustati għall-età, is-sess u r-raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar Il-metodu tar-rata ta’ skoperta pożittiva falza ġie applikat biex jikkoreġi valuri p għal paraguni multipli. Jekk il-mudelli ta’ rigressjoni lineari ma wrewx sinifikat ġenerali ( li jindika li l-istandardizzat mhuwiex validu f'dan is-settur), kwadru abjad (vojta) huwa mpinġi.Għas-setturi sinifikanti kollha, is-saħħa, kif evalwat minn standardizzat B, kif ukoll id-direzzjoni, tal-assoċjazzjonijiet, huma kkodifikati bil-kulur. , assoċjazzjonijiet pożittivi (b'kuluri aħmar/aktar sħanS), u negattivi (b'kuluri blu/aktar kesħin) huma sfumaturi bbażati fuq il-koeffiċjenti standardizzati rispettivi Abbrevjazzjonijiet A LAT, alanine aminotransferase, alkaline phosphatase ApoA1. apolipoproteina A1; ApoB, apolipoprotein B;ASAT aspartate aminotransferase; BMI, indiċi tal-massa tal-ġisem; CKD, mard kroniku tal-kliewi; DBP, pressjoni tad-demm dijastolika; eGFR, rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata bbażata fuq cystatin C; GGT, gamma-glutamyl transferase; HbAIc, emoglobina glycated AIc; HDL lipoproteina ta 'densità għolja; hsCRP, proteina C-reattiva ta 'sensittività għolja; IL interleukin;LDL, lipoproteina ta' densità baxxa; Lp(a), lipoproteina(a); SBP, pressjoni tad-demm sistolika; TG, trigliċeridi; Proporzjon tal-qadd mal-ġenbejn WHR. Setturi tar-ras tan-nervituri ottiċi; N, settur nażali NL settur inferonasali: NS. settur superonasali. , settur temporali: Jl, settur inferotemporal TS, settur superotemporal; G, globali (medja ġenerali)

Riżultati

Karatteristiċi tal-linja bażi tal-popolazzjoni kollha tal-istudju (N =8952)

Il-karatteristiċi tal-linja bażi tal-koorti stratifikati skont is-sess huma murija fit-Tabella 1. L-età medja ± devjazzjoni standard tal-popolazzjoni totali kienet 57.8±12.4 snin. Fil-koorti kollha, madwar 1243 (13.9 fil-mija) pazjent kellhom id-dijabete. Pressjoni għolja kienet preżenti f'4444 (49.6 fil-mija) suġġett, u 1130 (12.6 fil-mija) parteċipant irċevew kura b'statina. Barra minn hekk, 1875 (20.9 fil-mija) suġġett kienu jpejpu kurrenti. Is-suġġetti nisa kellhom markaturi aktar baxxi tal-obeżità (jiġifieri, BMI, proporzjon tal-qadd għall-ġenbejn), omeostażi tal-glukożju (jiġifieri, glukożju waqt is-sawm, insulina sawm, HbAlc), pressjoni tad-demm, albuminurja, interleukin-6, u enzimi tal-fwied imqabbla lill-parteċipanti rġiel (kollha p<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">kolesterol, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabella 1). Il-ħxuna medja għas-cpRNFLT settorjali rispettivi u s-cpRNFLT globali huma murija fit-Tabella 2. Is-suġġetti nisa kellhom cpRNFLT globali b'mod sinifikanti eħxen u wkoll cpRNFLT reġjonali fis-setturi kollha meta mqabbla mal-parteċipanti rġiel (il-p kollha p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Assoċjazzjonijiet bejn cpRNFLT speċifiċi għas-settur u bijomarkaturi kardjometaboliċi

Spezzjoni viżwali tal-parametri kliniċi magħżula tal-funzjoni renali (jiġifieri, eGFR) u l-profil tal-lipidi (jiġifieri, kolesterol HDL, kolesterol mhux HDL) kixfet li hemm relazzjoni lineari bejn dawn il-bijomarkaturi u cpRNFLT globali (fajl addizzjonali 1: Fig. S1 ). Għalhekk, intużaw mudelli ta 'rigressjoni lineari fl-analiżi sussegwenti kollha. Assoċjazzjonijiet multivarjabbli b'cpRNFLT medja f'kull wieħed mis-sitt setturi rispettivi, kif ukoll il-medja globali, ġew ikkalkulati separatament għal kull bijomarkatur u settur b'aġġustament għal kovarjati potenzjali misjuba f'analiżi preċedenti, jiġifieri, età [6,14], sess [4 ], u raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar [12-14]. Instabet assoċjazzjoni sinifikanti u indipendenti bejn cpRNFLT globali u BMI, cystatin C, eGFR, kategorija eGFR, u preżenza ta 'CKD, kif ukoll kolesterol totali, kolesterol HDL, kolesterol mhux HDL, kolesterol LDL, u ApoB, rispettivament (Tabella 3, Fig. 1). Dawn ir-riżultati jindikaw li l-funzjoni renali u l-profil tal-lipidi jikkontribwixxu għal cpRNFLT. Peress li l-korrezzjoni għal paraguni multipli potenzjalment iżżid l-iżbalji tat-tip II, l-analiżi ġiet ripetuta mingħajr korrezzjoni FDR u żvelat riżultati komparabbli (dejta mhux murija), li turi li l-preżenza u n-nuqqas ta 'effetti fir-riżultati tagħna huma distinti biżżejjed minn xulxin li s-sinifikat ta' ċaqliq kriterji fil-limiti ta' aġġustamenti ta' tqabbil multipli ma jbiddlu l-ebda konklużjoni. Meta l-analiżi kollha ġiet aġġustata aktar għal anormalitajiet ONH kliniċi u sub-kliniċi derivati ​​minn SD-OCT (inkluża glawkoma u mard ieħor ONH), kif ukoll dijanjosi u medikazzjoni tal-glawkoma rrappurtata mill-pazjent, l-assoċjazzjonijiet tal-bijomarkaturi investigati kollha u cpRNFLT kienu virtwalment mhux mibdul f'termini ta 'daqs tal-effett u direzzjoni (Fajl addizzjonali 2: Tabella S1).

Funzjoni renali u cpRNFLT speċifiku għas-settur

L-assoċjazzjonijiet ta 'cpRNFLT ma' markaturi tal-funzjoni renali baqgħu prattikament l-istess fit-tliet setturi temporali kollha (ie, T, TS, TI), kif ukoll NI (Tabella 3, Fig. 1). F'aktar dettall, globali, temporali, u NI cpRNFLT kienu assoċjati b'mod sinifikanti u indipendenti ma 'cystatin C, eGFR, kategorija eGFR, u status CKD (Fig. 1). Għalhekk, eGFR kien assoċjat b'mod pożittiv ma 'cpRNFLT fis-setturi rispettivi li jindika li funzjoni renali aħjar hija marbuta ma' cpRNFLT eħxen (Fig. 1). Bil-maqlub, cystatin C, kategorija eGFR, u status CKD kienu inversament relatati ma 'cpRNFLT fis-setturi rispettivi bl-assoċjazzjonijiet b'saħħithom osservati f'TI u globalment (Fig.1). Għal kull żieda ta '1 mg/l fiċ-ċistatina Ċ, kien hemm tnaqqis ta' -2.2 μm f'cpRNFLT globali (Tabella 3).

Profil tal-lipidi u cpRNFLT speċifiku għas-settur

Markers tal-lipidi kienu assoċjati statistikament b'mod sinifikanti u indipendenti ma' cpRNFLT speċifiku għas-settur għal kolesterol totali, kolesterol HDL, kolesterol mhux HDL, kolesterol LDL, u ApoB, fis-setturi TS, TI, NS, NI, u globalment (Tabella 3, Fig.1 ).

Għal partiċelli tal-lipidi li fihom ApoB (jiġifieri kolesterol mhux HDL, kolesterol LDL, kolesterol totali), instabet korrelazzjoni pożittiva bejn kull kejl tal-lipidi u cpRNFLT speċifiku għas-settur ħlief għal T u N, u l-aktar assoċjazzjonijiet b'saħħithom ġew osservati għal non- Kolesterol HDL u kolesterol LDL (Fig. 1). B'kuntrast, il-kolesterol HDL kien relatat b'mod negattiv u statistikament sinifikanti ma 'cpRNFLT f'TS, TI, u globalment (Fig. 1) li jindika li l-kolesterol HDL huwa inversament relatat ma' cpRNFLT meta mqabbel ma 'partiċelli lipidi li fihom ApoB. Għalhekk, avversprofil tal-lipidi(jiġifieri, kolesterol totali għoli, kolesterol għoli mhux HDL, kolesterol għoli LDL, ApoB għoli, kolesterol HDL baxx) huwa indipendenti u statistikament relatat b'mod sinifikanti ma 'cpRNFL eħxen (Fig. 1). Klinikament, għal kull 1 mmol/ żieda fil-kolesterol mhux HDL, kien hemm żieda ta' 0.5 μm f'cpRNFLT globali (Tabella 3).

Bijomarkaturi oħra u cpRNFLT speċifiċi għas-settur

It-tipjip kurrenti kien relatat b'mod sinifikanti u indipendenti ma' cpRNFLT fis-settur T u fis-setturi kollha tal-imnieħer (jiġifieri, NS, NI, N) (Tabella 3, Fig. 1). L-assoċjazzjoni pożittiva ta 'cpRNFLT globali u BMI kienet ikkonfermata wkoll fis-setturi NS u NI (Tabella 3, Fig. 1). Barra minn hekk, l-istatus tad-dijabete u gamma-glutamyltransferase kienu assoċjati b'mod sinifikanti ma 'TI u NI tas-cpRNFLT, rispettivament (Tabella 3, Fig. 1).

Għalkemm ma sibniex assoċjazzjoni bejn cpRNFLT u markaturi infjammatorji (Tabella 3, Fig.1), l-infjammazzjoni tista 'timmedja r-riżultati osservati. Għalhekk, l-analiżi kollha ġew aġġustati addizzjonalment għall-hsCRP, u r-riżultati baqgħu prattikament mhux mibdula b'aġġustament addizzjonali għall-infjammazzjoni (Fajl addizzjonali 3: Tabella S2). Barra minn hekk, meta użaw interleukin-6 minflok hsCRP, ġew osservati assoċjazzjonijiet komparabbli (dejta mhux murija).

Analiżi tas-sensittività—gruppi ta’ riskju ta’ CKD, trattament b’statina, stat ta’ tipjip, u stat ta’ glawkoma

Biex tivverifika r-riżultati tagħna miksuba minn analiżi multivarjabbli għal markaturi tafunzjoni renali, aħna stratifikajna l-koorti kollu abbażi tal-gruppi ta 'riskju CKD skond KDIGO [11]. Suġġetti b'CKD avvanzata (jiġifieri, riskju moderat / għoli / għoli ħafna) kellhom cpRNFL globali u settorjali b'mod sinifikanti irqaq meta mqabbla ma 'parteċipanti mingħajr CKD (riskju baxx; Fajl addizzjonali 4: Tabella S3) li jsostnu s-sejbiet tagħna minn mudelli ta' rigressjoni (Tabella 3).

Bl-użu ta 'approċċ simili, pazjenti fuq trattament ta' statin urew cpRNFL globali, kif ukoll temporali b'mod sinifikanti irqaq meta mqabbla ma 'utenti mhux statin (Fajl addizzjonali 5: Tabella S4). Meta analiżijiet multivarjabbli ta’ cpRNFLT u profil tal-lipidi ġew stratifikati bl-użu ta’ statin, assoċjazzjonijiet bejnprofil tal-lipidiu cpRNFLT baqgħu simili għal utenti mhux statin meta mqabbla mal-koorti kollu (Fajl addizzjonali 6: Tabella S5).B'kuntrast, pazjenti fuq trattament statin urew biss assoċjazzjoni pożittiva, sinifikanti, u indipendenti ta 'kolesterol mhux HDL ma cpRNFLT fis-settur NS , kif ukoll globalment (Fajl addizzjonali 6: Tabella S5).

Aħna investigajna aktar jekk l-istat tat-tipjip jimmedjax ir-riżultati osservati tagħna ta 'cpRNFLT bi profil tal-lipidi peress li kemm it-tipjip kif ukoll il-profil tal-lipidi kienu assoċjati b'mod kontrointuwittiv b'mod pożittiv ma' cpRNFLT. Bl-użu tad-differenza tal-kriterju tal-informazzjoni Bayesjana (△BIC), l-istat tat-tipjip m’għandux effett addittiv fuq mudelli ta’ rigressjoni lineari għal cpRNFLT b’markaturi tal-lipidi avversi (il-△BIC kollha< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Jekk tinkludi diversi fatturi ta' konfużjoni possibbli ta' cpRNFLT (jiġifieri, età, sess, raġġ tal-iskannjar, stat tat-tipjip, eGFR, kolesterol mhux HDL, u hsCRP) f'mudell ta' rigressjoni wieħed għal kull settur u globalment, età, sess, raġġ tal-iskannjar, eGFR, u l-kolesterol mhux HDL instab li kien l-aktar fatturi importanti li jikkontribwixxu b'mod indipendenti għal bidliet fis-cpRNFLT (dejta issa murija). B'mod kollettiv, din id-dejta tappoġġja s-sejbiet tagħna ta 'assoċjazzjonijiet indipendenti ta'funzjoni renali, kif ukoll il-profil tal-lipidi, b'cpRNFLT (Tabella 3).

Peress li t-tnaqqija tas-cpRNFL hija assoċjata mal-glawkoma [18], aħna mbagħad fittxejna li ninvestigaw jekk profil tal-lipidi avvers huwiex assoċjat b'mod simili ma' cpRNFLT f'pazjenti b'anormalitajiet ONH, dijanjosi ta' glawkoma awto-rapportata, u/jew medikazzjoni għall-glawkoma (N= 1180 ).F'dan is-subsett, l-assoċjazzjonijiet ta 'markaturi tal-lipidi u cpRNFLT kienu prattikament mhux mibdula (Fajl addizzjonali 8: Tabella S7) meta mqabbla mal-koorti kollu (Tabella 3).

Diskussjoni

Fl-istudju attwali, aħna nidentifikaw markaturi antropometriċi u kardjometaboliċi potenzjali li huma assoċjati b'mod indipendenti u sinifikanti ma' cpRNFLT speċifiku għas-settur bl-użu ta' dataset kbir li jinkludi 10,000 suġġetti fenotipati profondament [8]. Peress li nsibu li bijomarkaturi renali u metaboliċi differenti huma assoċjati ma 'cpRNFLT, l-implimentazzjoni translazzjonali tal-profili cpRNFLT għall-kliniċi u r-riċerka teħtieġ aġġustament għal dawn il-konfużjoni fi studji futuri.

Nirrapportaw li kalkolu ta' eGFR ibbażat fuq cystatin C, jiġifieri, bħalissa l-aħjar ekwazzjoni għall-valutazzjoni tar-riskju kardjovaskulari [10], kien assoċjat b'mod indipendenti ma' cpRNFLT. Sa fejn nafu tagħna, l-ebda studju preċedenti kbir ibbażat fuq il-popolazzjoni ma investiga l-effett tafunzjoni renalidwar is-cpRNFLT settorjali. Studju żgħir ta '60 pazjent b'retinopatija dijabetika vs 20 kontroll b'saħħtu wera wkoll li RNFLT irqaq huwa korrelatat maż-żieda fl-urea fis-serum u l-krejatinina, jiġifieri, żewġ markaturi surrogati oħra ta' disfunzjoni renali [19]. Barra minn hekk, dejta minn koorti Ċiniż ta' 1408 pazjent bid-dijabete tat-tip 2 wriet ukoll relazzjoni pożittiva bejn eGFR u cpRNFLT [20]. Minkejja xi korrelazzjonijiet simili [21], aħna nżommu lura milli nqabblu d-dejta tagħna derivata mill-SD-OCT ma 'xi studji preċedenti li jevalwaw cpRNFLT permezz tal-fotografija tal-fundus. Fil-qosor, cpRNFLT irqaq huwa karatteristika ta 'CKD, fattur ta' riskju stabbilit għall-progressjoni għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESKD) u mortalità [10,22]. Peress li d-dejta tagħna turi assoċjazzjoni indipendenti bejn il-funzjoni tal-kliewi u s-cpRNFLT, studji futuri jeħtieġ li jinvestigaw jekk cpRNFLT jistax ibassar ir-riskju ta’ CKD progressiva u/jew mortalità, kif ukoll jidentifikaw b’mod mekkaniku jekk funzjoni renali indebolita tfixkelx il-karatteristiċi tal-RNFL simili għal feriti fil-moħħ, eż. , leżjonijiet tal-materja bajda, infart ċerebrali siekta, mikrobloeds, u atrofija tal-moħħ [23].

Sett distint ta 'markaturi tal-lipidi avversi kien assoċjat b'mod sinifikanti u pożittiv ma' cpRNFLT fil-koorti tagħna. Għalhekk, totalikolesterol, kolesterol mhux HDL, kolesterol LDL, u apoB li jiċċirkola huma tbassir pożittivi ta 'cpRNFLT settorjali fil-biċċa l-kbira tas-setturi ħlief għal T. Huwa interessanti li wieħed jinnota li apoB hija l-apolipoproteina primarja ta' chylomicrons, lipoproteini ta 'densità baxxa ħafna, lipoproteini ta' densità intermedja, u partiċelli LDL, miġbura kollettivament bħala kolesterol mhux HDL. Għalhekk, riżultati simili fil-mudelli tagħna għal kolesterol mhux HDL u apoB jivvalidaw is-sejbiet tagħna. Barra minn hekk, il-kolesterol LDL huwa l-komponent ewlieni tal-kolesterol totali, u għalhekk, l-assoċjazzjoni tal-kolesterol totali ma 'cpRNFLT hija aktar dgħajfa iżda xorta komparabbli ma' apoB, kolesterol mhux HDL, u kolesterol LDL. L-assoċjazzjonijiet pożittivi imsemmija hawn fuq ta 'partiċelli ta' lipidi avversi ma 'cpRNFLT fil-koorti l-kbira tagħna huma ta' interess, peress li dawn il-partiċelli ta 'lipidi, pereżempju, kolesterol totali [24] u kolesterol LDL [25], ibassru wkoll mortalità vaskulari u globali miżjuda. Barra minn hekk, il-kolesterol HDL huwa assoċjat ma 'profil ta' riskju kardjovaskulari ta 'benefiċċju u mortalità mnaqqsa [26]. Skont id-dejta tagħna dwar il-korrelazzjoni pożittiva ta’ cpRNFLT u partiċelli ta’ lipidi avversi li fihom apoB, il-kolesterol HDL huwa assoċjat b’mod negattiv ma’ cpRNFLT settorjali. kolesterol għoli LDL, u kolesterol HDL baxx huwa indipendenti u statistikament relatat b'mod sinifikanti ma' cpRNFLT eħxen. Importanti, il-preżenza ta 'anormalitajiet ONH kliniċi u subkliniċi derivati ​​minn SD-OCT (inkluż glawkoma u mard ieħor ONH), kif ukoll dijanjosi u medikazzjoni ta' glawkoma rrappurtati mill-pazjent, ma influwenzawx ir-riżultati osservati (Fajl addizzjonali 8: Tabella S7). Patofiżjoloġikament, ir-retina hija kapaċi li tieħu malajr partiċelli distinti tal-kolesterol miċ-ċirkolazzjoni [27]. Barra minn hekk, ħafna proteini u riċetturi rilevanti meħtieġa għall-assorbiment, it-trasport, il-metaboliżmu, is-sintesi, u l-effluss tal-kolesterol u molekuli oħra tal-lipidi [28] huma espressi f’ċelluli tal-RNFL uman (jiġifieri, ċelluli tal-ganglioni u tipi ta’ ċelluli glia bħal astroċiti u ċelluli Müller)[29,30]. Barra minn hekk, mediċini li jbaxxu l-lipidi, pereżempju, statins, huma permeabbli għall-barriera tad-demm-retina [31], u trattament kroniku (jiġifieri, għal 6 ġimgħat) simvastatin fil-ġrieden inaqqas il-kontenut totali tal-kolesterol tar-retina b'24 fil-mija [31]. aktar dettall, simvastatin naqqas il-bijosintesi tal-kolesterol tar-retina u sa ċertu punt żied l-assorbiment tar-retina tal-kolesterol fis-serum li wassal għal kontenut imnaqqas tal-kolesterol tar-retina [31]. B'mod kollettiv, is-sintesi tal-lipidi tar-retina x'aktarx li tkun il-mutur ewlieni tal-kontenut tal-kolesterol tar-retina, iżda l-lipidi li jiċċirkolaw u l-komposti li jbaxxu l-lipidi jikkontribwixxu wkoll b'mod sinifikanti għal-livelli tal-kolesterol tar-retina [31, 32].

Għalhekk, livelli ogħla ta 'lipidi li jiċċirkolaw ipotetikament jistgħu jinduċu traffikar ta' lipidi mid-demm fit-tessut tar-retina peripapillari u, fl-istess ħin, iżidu l-volum ta 'cpRNFL permezz ta' akkumulazzjoni ta 'lipidi. Barra minn hekk, partiċelli lipidi disregolati jistgħu jikkontribwixxu għal bidliet fil-volum u akkumulazzjoni ta 'depożiti ta' kolesterol fiċ-ċelloli endoteljali u pericytes tal-vaskulatura madwar ir-ras tan-nerv ottiku. Barra minn hekk, iż-żamma ta 'lipoproteini fis-saffi tar-retina potenzjalment tinduċi modifiki tal-lipidi (jiġifieri, lipoproteini ossidizzati, forom differenti ta' kolesterol) u effetti negattivi pro-infjammatorji, pro-anġjoġeniċi downstream—fenotip simili għal mard tal-arterja koronarja aterosklerotika [33]. Huwa importanti li wieħed jinnota f'dan il-kuntest li profil tal-lipidi avvers ma jistax jipprevjeni glawkoma peress li ż-żewġ proċessi jvarjaw patofiżjoloġikament. Bħala konsegwenza, it-tħassir tal-fibri tan-nervituri fil-glawkoma potenzjalment jista' jiġi oskurat klinikament f'pazjenti bi profil tal-lipidi avvers minħabba effett nett ta' cpRNFLT "normali".

Il-livelli ta' lipidi mnaqqsa osservati tagħna fiċ-ċirkolazzjoni, kif ukoll tnaqqis ta' cpRNFLT settorjali, f'suġġetti kkurati bi statin, meta mqabbla ma' utenti mhux statin (Fajl addizzjonali 5: Tabella S4), jappoġġjaw aktar l-ipoteżi ta' akkumulazzjoni mmexxija mid-differenza tal-konċentrazzjoni ta' lipidi fit-tessut tar-retina peripapillari u l-vini tad-demm.

Importanti, wara li l-koort ġiet stratifikata f'suġġetti kkurati bi statin meta mqabbla ma 'utenti mhux statin, id-direzzjoni tal-assoċjazzjonijiet baqgħet prattikament l-istess (għalkemm is-sinifikat statistiku ntilfet parzjalment fil-grupp ittrattat bl-istatina) (Fajl addizzjonali 7: Tabella S6). Raġunijiet potenzjali għall-effetti osservati jinkludu metaboliżmu tal-lipidi mibdul minħabba trattament b'statina; diżassoċjazzjoni tal-konnessjoni cpRNFLT mal-profil tal-lipidi permezz ta' trattament ta' statin, li ma jistax ireġġa' lura l-fenotip ta' cpRNFLT (b'kuntrast mal-effetti statin fuq il-markaturi tal-lipidi); u/jew numru mnaqqas (N= 1130) ta’ suġġetti inklużi fis-subanaliżi. Billi t-tnaqqija tas-cpRNFL hija assoċjata ma’ newropatiji bħall-glawkoma[34, 35] u mard sistemiku bħad-dijabete mellitus, anki qabel l-iżvilupp tad-difetti tipiċi tar-retina relatati mar-retinopatija dijabetika [36-38], id-dejta tal-lipidi fil-koorti kollha jista’ jidher kontrointuwittiv. Min-naħa l-oħra, ir-riżultati tal-lipidi tagħna huma b'analoġija għall-effett kontrointuwittiv tal-istatus tat-tipjip fuq cpRNFLT. Hawnhekk, it-tipjip huwa wkoll assoċjat b'mod pożittiv mat-tħaxxin ta 'cpRNFLT fis-setturi tal-imnieħer N, NS, u NI fil-koorti tagħna, simili għal profil tal-lipidi avvers. Interessanti, din id-dejta hija skont ir-riżultati minn meta-analiżi reċenti [6] fejn instabet ukoll korrelazzjoni pożittiva bejn it-tipjip attwali jew preċedenti u cpRNFLT globali fir-Rotterdam Ⅱ u fl-Istudju Montrachet [6]. Studju żgħir ieħor ta' kontroll tal-każijiet minn Telerik [39] juri wkoll RNFL eħxen numerikament fit-tliet setturi tal-imnieħer (iżda s-sinifikat statistiku nkiseb biss fis-settur NI). Peress li t-tipjip potenzjalment jinterferixxi mal-profil tal-lipidi [40], investigajna l-effetti ta 'medjazzjoni tal-istat tat-tipjip u l-profil tal-lipidi. Hawnhekk, l-istatus tat-tipjip ma interferiex mal-assoċjazzjonijiet osservati ta 'cpRNFLT mal-profil tal-lipidi (Fajl Addizzjonali 7: Tabella S6) li jissuġġerixxi effetti separati taż-żewġ varjabbli, jiġifieri, l-istat tat-tipjip u l-profil tal-lipidi, fuq cpRNFLT.

B'kuntrast mal-assoċjazzjonijiet sinifikanti osservati għalfunzjoni renaliu dislipidemija fir-rigward ta 'cpRNFLT, aħna ma osservajnax korrelazzjonijiet sinifikanti bejn cpRNFLT u markaturi ta' infjammazzjoni, omeostażi tal-glukożju, funzjoni tal-fwied, pressjoni tad-demm u obeżità fl-analiżi speċifika għas-settur tagħna li tinvestiga sitt setturi u globalment. Filwaqt li aħna konxji tal-assoċjazzjoni tal-istatus tad-dijabete ma’ traqqiq tas-cpRNFLT f’xi studji [5,41] iżda mhux [7] kollha, l-istudju tal-popolazzjoni kbira tagħna jissuġġerixxi li l-kliniċisti m’għandhomx għalfejn iqisu dawn il-markaturi tar-riskju kardjometaboliku bħala fatturi ta’ konfużjoni potenzjali fis-settur. -eżami speċifiku cpRNFLT.

Fuq il-bażi tar-riżultati tagħna, huwa jitħajjar nispekula jekk l-inkorporazzjoni tal-bijomarkaturi RNFLT identifikati ġodda tagħna (jiġifieri, funzjoni renali, profil tal-lipidi, stat tat-tipjip) addizzjonali għal parametri konvenzjonali (jiġifieri, età, sess, raġġ taċ-ċirku tal-iskannjar) se jtejjeb id-dijanjosi ta' mard bikri tal-għajnejn ibbażat fuq cpRNFLT.

Dan l-istudju għandu diversi limitazzjonijiet: L-ewwel, il-popolazzjoni tal-istudju kienet tikkonsisti prinċipalment minn suġġetti Ewropej, u għalhekk, is-sejbiet jistgħu ma jkunux ġeneralizzabbli għal popolazzjonijiet ta 'etniji differenti. It-tieni nett, id-disinn trasversali ta 'dan l-istudju ma jippermettix konklużjonijiet kawżali. Madankollu, is-saħħiet tal-istudju attwali jinkludu numru kbir ta 'suġġetti phenotyped profondament f'livell għoli ħafna ta' standardizzazzjoni, kif ukoll approċċ statistiku bir-reqqa li jammontaw għal bosta kovarjati importanti.

Konklużjoni

Bħala konklużjoni, il-markaturi tal-funzjoni renali u l-metaboliżmu tal-lipidi huma tbassir indipendenti ta 'cpRNFLT settorjali fi studju kbir u profondament fenotipat ibbażat fuq il-popolazzjoni u għandhom jiġu inklużi bħala kovarjabbli importanti fi studji futuri dwar cpRNFLT.

Dettalji tal-Awtur

Ċentru ta' Riċerka ta' Leipzig għall-Mard taċ-Ċiviltà (LIFE), Università ta' Leipzig, Leipzig, il-Ġermanja. Istitut għall-Informatika Medika, Statistika, u Epidemjoloġija (MISE), Università ta' Leipzig, Leipzig, il-Ġermanja. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. "Dipartiment mediku Il-Endokrinoloġija, Nefroloġija, Rewmatoloġija, Ċentru Mediku ta 'l-Università ta' Leipzig, Leipzig, Ġermanja.3Istitut tal-Mediċina tal-Laboratorju, Kimika Klinika u Dijanjostika Molekulari, Università ta 'Leipzig, Leipzig, Ġermanja, "Dipartiment tax-Xjenza Klinika, Intervent u Teknoloġija, Diviżjoni tal-Mediċina Renali, Karolinska Institutet, Stokkolma, l-Isvezja.

Referenzi

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Evalwazzjoni klinika tal-atrofija tas-saff tal-fibra tan-nervituri bħala indikatur tal-ħsara fin-nerv ottiku glawkomatoż. Arch Ophthalmol. 1980;98(9):1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et al. Jikkombinaw parametri tas-saff tal-fibra tan-nervituri biex jottimizzaw id-dijanjosi tal-glawkoma b'tomografija ta 'koerenza ottika. Oftalmoloġija. 2008;115:1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Tomografija ta' koerenza ottika. Xjenza. 1991;254(5035):1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Differenzi speċifiċi għas-sess fil-ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina circumpapillari. Oftalmoloġija. 2020;127(3):357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et al. Ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina f'popolazzjoni Ażjatika normali multietnika. Oftalmoloġija. 2019;126(5):702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Determinanti sistemiċi u okulari tal-kejl tal-ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina peripapillari fil-popolazzjoni Ewropea tal-Epidemjoloġija tal-Għajnejn (E3). Oftalmoloġija. 2018;125(10):1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Assoċjazzjoni ta 'parametri okulari, kardjovaskulari, morfometriċi, u stil ta' ħajja mal-ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina. PLoS WIEĦED. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. L-istudju LIFE għall-Adulti: għanijiet u disinn ta' studju ta' koorti bbażat fuq il-popolazzjoni b'10,000 adulti fenotipati profondament fil-Ġermanja. BMC Saħħa Pubblika. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Stima tar-rata ta' filtrazzjoni glomerulari mill-krejatinina fis-serum u ċ-ċistatina C. N Engl J Med. 2012;367(1):20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Rata ta 'filtrazzjoni glomerulari b'miżuri differenti, albuminurja, u tbassir ta' mard kardjovaskulari, mortalità u mard tal-kliewi fl-aħħar stadju. Nat Med. 2019;25(11):1753–60.

11. KDIGO. Linja gwida tal-prattika klinika KDIGO 2012 għall-evalwazzjoni u l-ġestjoni tal-mard kroniku tal-kliewi. Kidney Int Suppl. 2013;3:1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Effett tal-mijopija fuq il-ħxuna tas-saff tal-fibra tan-nervituri tar-retina mkejla minn Cirrus HD ottiku