Denervazzjoni Renali Biex Titratta Insuffiċjenza tal-Qalb

edmund.chen@wecistanche.com

Astratt

L-insuffiċjenza tal-qalb (HF) hija pandemija globali bi pronjosi ħażina wara l-isptar. Minkejja l-kumplessitajiet tas-sindromu HF, evidenza ta 'attività eċċessiva simpatetika sinifikanti fil-manifestazzjoni u l-progressjoni ta' HF hija aċċettata universalment. Il-konferma ta 'din id-dogma hija osservata fl-użu ta' farmakoterapiji newroormonali b'direzzjoni gwida bħala standard ta 'kura fl-HF. Minkejja t-tnaqqis fil-morbidità u l-mortalità, popolazzjoni ta 'pazjenti li qed tikber hija reżistenti għal dawn il-mediċini, filwaqt li effetti sekondarji mhux fil-mira jwasslu għal aderenza ħażina tal-pazjent għal reġimi ta' mediċini tul il-ħajja. Strateġiji terapewtiċi ġodda, nieqsa minn dawn il-limitazzjonijiet, huma meħtieġa biex inaqqsu l-progressjoni tal-patofiżjoloġija tal-HF filwaqt li jkomplu jnaqqsu l-morbidità u l-mortalità.Renalidenervazzjoni hija proċedura endovaskulari, li biha l-ablazzjoni tarenalinervituri jirriżultaw fi mnaqqsarenaliattività tan-nervituri simpatetiċi afferenti u efferenti fil-kliewiu globalment. F'din ir-reviżjoni, niddiskutu l-istat attwali tar-riċerka preklinika u klinika relatata ma 'renalidenervazzjoni simpatetika biex tikkura HF.

CISTANCHE SE TTEJJEB IL-MARD TAL-KLIEWA/KLIEWA

INTRODUZZJONI

L-insuffiċjenza tal-qalb (HF) hija pandemija globali, li taffettwa aktar minn 26 miljun ruħ madwar id-dinja (1) u 6.2 miljun ruħ fl-Istati Uniti (2). Il-prevalenza tal-HF hija mbassra li tiżdied b'46 fil-mija sas-sena 2030 u tiswa $ 70 biljun fl-Istati Uniti biss (3), filwaqt li l-imwiet attribwibbli għall-HF mill-2007 sal-2017 żdiedu bi 42 fil-mija (2). L-HF huwa sindromu kumpless, li jirriżulta minn varjetà ta 'kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi li jwasslu għal remodeling u disfunzjoni tal-qalb avversi. Il-manifestazzjoni ta 'HF hija osservata bħala dispnea fuq sforz, għeja, intolleranza għall-eżerċizzju, u konġestjoni. Huwa stabbilit sew li l-attivazzjoni tas-sistema nervuża simpatetika (SNS) hija rispons kumpensatorju kritiku għal insulti kardjovaskulari, bħal infart mijokardijaku akut, li jirriżulta f'funzjoni kardijaka mnaqqsa u l-inabbiltà li jinżamm output kardijaku (4). Inizjalment, l-attivazzjoni tal-SNS hija adattament ta 'benefiċċju li jservi biex iżżomm il-pressjoni tad-demm u l-perfużjoni tal-organi. Madankollu, l-attivazzjoni kronika tal-SNS tirriżulta f'konsegwenzi patoloġiċi profondi li għandhom impatt fuq il-qalb u ċ-ċirkolazzjoni (4). L-attenwazzjoni tal-konsegwenzi downstream ta 'attivazzjoni eċċessiva patoloġika tal-SNS kienet mira terapewtika għal mard kardjovaskulari, inkluż pressjoni għolja u HF. Ġew żviluppati għadd ta 'mediċini biex jikkontrobattu l-SNS, inklużi beta-blockers, inibituri tal-enżimi li jikkonvertu angiotensin (ACEi), imblokkaturi tar-riċetturi tal-angiotensin II (ARBs), u antagonisti tar-riċetturi tal-mineralokortikojdi. Għalkemm dawn l-aġenti huma effettivi, il-benefiċċji tagħhom huma limitati minn effetti sekondarji u konformità fqira tal-pazjent. Barra minn hekk, dawn l-aġenti jonqsu milli jinibixxu l-SNS b'mod sinifikanti u ma jnaqqsux is-sinjali SNS prossimali iżda pjuttost konsegwenzi downstream.

L-attivazzjoni newroormonali kronika tista 'tgħin lill-qalb biex iżżomm l-output kardijaku f'mard kardjovaskulari, iżda eventwalment twassal għal remodeling ta' ħsara u konsegwenzi patoloġiċi u sinjalazzjoni ċellulari fil-qalb, il-vaskulatura, ukliewi. Il-kliewihuma regolatur kritiku tal-ħruġ ċentrali tas-SNS (5) u jikkontribwixxu għall-produzzjoni tal-medjatur newroormonali permezz tas-sistema renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) (6). Derangedfunzjoni renalihuwa kkaratterizzat tajjeb fil-progressjoni tal-mard kardjovaskulari, inkluż pressjoni għolja essenzjali u HF (7, 8). Pressjoni għolja hija l-komorbidità l-aktar komuni assoċjata mal-mortalità kardjovaskulari madwar id-dinja (9). Din ir-relazzjoni teħtieġ l-iżvilupp ta’ terapewtiċi ġodda biex jiġu pprovduti strateġiji alternattivi għat-trattament ta’ dawn il-pazjenti li għalihom it-terapiji farmakoloġiċi jonqsu milli jiksbu tnaqqis aċċettabbli fil-pressjoni tad-demm.

Tentattiv wieħed biex jindirizza din id-differenza fit-trattament fl-ipertensjoni jinvolvi l-użu ta 'approċċi bbażati fuq kateter għalrenalidenervazzjoni simpatetika (RDN) bħala strateġija terapewtika biex tirregola l-attività tan-nervituri simpatetiċi kemm afferenti kif ukoll efferenti (10). Din it-teknika hija proċedura ta' darba, minimament invażiva, ibbażata fuq kateter li tneħħirenalinervituri simpatetiċi b'mod bilaterali bl-użu ta 'enerġija ta' frekwenza tar-radju, enerġija ultrasound, jew ablazzjoni kimika. RDN intwera li jeżerċita effetti klinikament rilevanti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm f'pazjenti bi pressjoni għolja (11-13). Filwaqt li l-provi kliniċi inizjali kienu pożittivi, dawn il-provi ma kinux blinded b'mod xieraq u ma kellhomx kontrolli finti (14, 15). Prova sussegwenti (16) li tinvolvi fergħa ta' trattament finta u blinding xieraq tas-suġġetti tal-istudju naqset milli turi tnaqqis sinifikanti fil-pressjoni tad-demm f'pazjenti bi pressjoni għolja. Aktar reċentement, kateters RDN aktar ġodda ġew żviluppati għall-użu kliniku, l-utenti kisbu aktar esperjenza b'apparati RDN sperimentali, u disinji ta 'prova klinika ġew modifikati u ottimizzati biex jinvolvu l-aktar popolazzjonijiet ta' pazjenti li jirrispondu. Issa deher ċar li RDN tnaqqas b'mod sinifikanti l-pressjoni tad-demm fl-issettjar ta 'pressjoni għolja. Minkejja l-fokus ta 'terapija RDN ibbażata fuq kateter għal pressjoni għolja reżistenti, ir-riċerka bażika li tinvestiga din il-modalità fil-kuntest ta' HF waslet fuq quddiem (17, 18). Din ir-reviżjoni tiġbor fil-qosor l-istat attwali tar-riċerka preklinika u klinika relatata mal-użu tal-RDN u approċċi modulatorji awtonomiċi alternattivi għall-kura tal-HF.

Kliem ewlieni:sistema tan-nervituri simpatetiċi; insuffiċjenza tal-qalb; sindromu kardjorenali; denervazzjoni tal-kliewi; insuffiċjenza tas-smigħ b'frazzjoni ta' ejection ippreservata; Kliewi, kliewi

REGOLAMENT TAS-SISTEMA NERVUŻA SIMPATETIKU F'INSIBILITÀ TAL-QALB

L-HF huwa kkaratterizzat mill-inkapaċità tal-qalb li żżomm il-ħruġ tal-qalb u perfużjoni xierqa tal-organi (19). Bidliet fl-output kardijaku u l-pressjoni tad-demm huma skoperti kemm mill-mechano kif ukoll mill-chemoreceptors fiċ-ċirkolazzjoni li jgħaddu din l-informazzjoni lil ċentri kardjovaskulari fis-sistema nervuża ċentrali (20). L-informazzjoni pprovduta mir-riċetturi tal-kimo u tal-pressjoni hija integrata biex tirregola l-qalb,renali,u l-funzjoni vaskulari li żżomm il-pressjoni tad-demm fil-medda normali, fiżjoloġika permezz tal-livell ta 'attivazzjoni tas-sistemi nervużi parasimpatetiċi u simpatetiċi. Fl-issettjar ta 'HF (Figura 1), l-SNS huwa attivat b'mod massimu u mhux xieraq bħala riżultat ta' tnaqqis sinifikanti fl-output kardijaku u l-pressjonijiet tad-demm li jirriżultaw f'sotto perfużjoni ta 'organi madwar il-ġisem. F'dan il-każ, attivazzjoni sostnuta ta 'nervituri efferenti simpatetiċi kardijaċi tirriżulta f'ipertrofija kardijaka patoloġika, fibrożi, u arritmiji. Il-vaskulatura (makro- u mikroċirkolazzjoni) hija soġġetta għal disfunzjoni taċ-ċelluli endoteljali, ipertrofija taċ-ċelluli tal-muskoli lixxi, u vażokostrizzjoni wara l-attivazzjoni tan-nervituri simpatetiċi li jinnervaw il-vaskulatura. Fl-aħħarnett, żdiedrenalil-attività simpatetika żżid ir-riassorbiment tas-sodju,renalirilaxx tar-renin u attivazzjoni tar-RAAS, ukorriment renali. Effetti patoloġiċi fil-kliewiwararenaliL-attivazzjoni tal-SNS fl-aħħar iżżid il-volum tad-demm li jiċċirkola, edema tat-tessut, u vażokostrizzjoni sistemika permezz ta 'angiotensin II biex tħarrax b'mod sinifikanti l-HF.

CISTANCHE SE TTEJB IL-FUNZJONI TAL-KLIEI/RENALI

PERSPETTIVA STORIKA DWAR ID-DENVAZZJONI RENALI

Fl-1924, l-ewwel kirurġiċirenaliproċedura ta' denervazzjoni saret minn Papin & Ambard (21) bħala intervent għan-nefralġja u idronefrożi limitata. F'erba' minn sitt każijiet ta 'kirurġiċirenalidenervazzjoni, l-uġigħ kien meħlus; madankollu, fil-każijiet kollha hawnhekk, l-idronefrosi ma kinitx ikkontrollata(21). Għaxar snin wara, fl-1934, qabel l-era ta 'mediċini kontra l-pressjoni għolja, l-ewwel każ ta' kirurġiċirenalidenervazzjoni saret f'pazjent bi pressjoni għolja mhux ikkontrollata u nefrite (22). Denervazzjoni kirurġika f'dan il-pazjent ma wasslitx għal tnaqqis fil-pressjoni tad-demm u ma kellha l-ebda effett fuqrenalifunzjoni (22). Studju ta’ segwitu sussegwenti, fl-1935, wera tnaqqis fil-pressjoni tad-demm fuq ġimgħat u xhur; madankollu, l-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm ma kinux permanenti (23). L-awturi kkonkludew f'erba' mill-ħames każijiet,renalidenervazzjoni (a) proteinurja attenwata, (b) ippreservatarenalieffiċjenza fit-tneħħija fuq l-urea, u (ċ) minkejja l-effetti inizjali li jbaxxu l-pressjoni tad-demm, ma kellhom l-ebda effett kbir fuq il-pressjoni tad-demm maż-żmien (23). Fl-1953, studju ta 'riċerka klinika ta' 1,266 pazjent li jsofru minn pressjoni għolja essenzjali li għaddew minn splanchnicectomy ġew evalwati għall-effetti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm u l-mortalità sussegwenti (24). Ir-riżultati wrew tnaqqis ta' 45 fil-mija fil-pressjoni tad-demm arterjali fis-segwitu ta' 5-sena wara l-operazzjoni; madankollu, l-awturi enfasizzaw eżitazzjoni fl-għażla ta 'metodi kirurġiċi fuq terapija tad-droga minħabba nuqqas ta' superjorità (24). Barra minn hekk, pazjenti kirurġiċi sofrew minn kumplikazzjonijiet, inkluż pressjoni baxxa ortostatika, impotenza, u inkontinenza. Konsegwentement, kirurġija simpatolitika saret skaduta bl-iżvilupp ta 'farmakoterapiji kontra l-pressjoni għolja aktar tollerabbli u effikaċi (24).

DENERVATION REALI BBAŻATI FUQ KATETER FL-ERA TAL-KARDJOLOĠIJA INTERVENZJONALI

L-ewwel tentattivi biex jimmodulaw l-attività tas-sistema nervuża awtonomika bl-użu ta 'approċċ ta' kateter endovaskulari perkutanju saru f'mudell prekliniku ta 'fibrillazzjoni atrijali (25). L-awturi tal-istudju fittxew li jikkontrollaw ir-rata tal-qalb permezz tal-interruzzjoni tas-sistema nervuża parasimpatetika. Schauerte et al. (25) wera li l-ablazzjoni atrijali bir-radjufrekwenza abolit il-fibrillazzjoni atrijali mmexxija mill-vagal. Dan ix-xogħol ipprovda riżultati ta 'prova tal-kunċett għall-kunċett ta' implimentazzjoni ta 'apparati ta' kateter ibbażati fuq l-enerġija tar-radjufrekwenza permezz ta 'approċċ ta' intervent. L-ewwel adozzjoni ta 'kateter ta' ablazzjoni ta 'enerġija ta' radju frekwenza biex denervate l-kliewikienet minn Ardian, Inc., kumpanija bbażata fl-Istati Uniti akkwistata minn Medtronic, Inc. Is-sigurtà vaskulari kienet l-ewwel murija minn studji prekliniċi f'mudell porċini (26). Il-kateter Symplicity® ġie utilizzat fi prova klinika ta' sigurtà u ta' prova tal-kunċett ippubblikata fl-2009 (27). Din is-sistema tal-kateter u l-prova klinika kienu l-pedamenti għall-iżvilupp ta 'diversi sistemi oħra matul l-għaxar snin li ġejjin, inklużi ħames kateters ibbażati fuq ir-radjufrequency: Symplicity Flex® u Spyral® (Ardian-Medtronic); EnligHTN® (qabel St. Jude Medical, issa Abbott); V2 (Vessix Vascular®; Boston Scientific); u RENLANE® (Cordis Corporation); kateter wieħed ibbażat fuq l-ultrasound, Paradise® (ReCor Medical); u kateter wieħed ta' ablazzjonijiet kimiċi, Peregrine System® (Soluzzjonijiet Ablattivi). Hekk kif il-kateters ġew żviluppati, l-enfasi saret fuq it-tfassil ta 'kateters b'multielettrodu għal denervazzjoni ċirkonferenzjali aktar kompleta u manuvrabbiltà tal-kateter għal vaskulazzjoni tortuosa potenzjali. Disinji u modifiki ġodda tal-kateter irriżultaw f'RDN aktar affidabbli u effikaċi f'pazjenti bi pressjoni għolja. Minkejja s-suċċess inizjali fit-trattament tal-pressjoni għolja, l-iżvilupp ta 'RDN ma kienx mingħajr sfortuni u fallimenti tiegħu. Matul l-aħħar għaxar snin, l-ostakli rigward it-teknoloġija, id-disinn tal-prova klinika, l-għażla tal-pazjent, u l-endpoints tal-istudju xierqa xekklu serjament it-traduzzjoni klinika ta 'din it-teknoloġija promettenti.

Wara l-falliment tal-istudju Symplicity HTN-3, bosta provi kliniċi ta' segwitu rigorużi wrew l-effikaċja. Dawn qajmu interess imġedded fil-potenzjal terapewtiku ta 'RDN għall-ipertensjoni. Xi wħud minn dawn il-provi jinkludu l-provi SPYRAL HTN-OFF (13) (NCT02439749) u ON MED (NCT02439775) (12), u l-prova RADIANCE-HTN SOLO/TRIO (NCT02649426) (11). Dawn il-provi kollha għandhom disinni simili, bi kriterji rigorużi ta' inklużjoni/esklużjoni (28) u proċeduri stabbiliti li jippermettu li jiġi osservat l-effett massimu tar-RDN fuq it-tnaqqis tal-pressjoni tad-demm. Dawn il-provi kliniċi aktar reċenti wrew tnaqqis sinifikanti u klinikament rilevanti fil-pressjoni tad-demm meta mqabbla ma 'kontrolli finti (11-13). Disinn bir-reqqa u provi esegwiti tajjeb stabbilixxew mill-ġdid il-kapaċità ta 'RDN li jipprovdi effetti klinikament sinifikanti li jbaxxu l-pressjoni tad-demm. Dan fetaħ il-bieb għal sistemi alternattivi ta' denervazzjoni, bħall-kateter Peregrine, li bih l-ablazzjoni bl-alkoħol tal-renaliisir interstizju. Provi kliniċi li għaddejjin bħalissa fl-Istati Uniti u fl-Ewropa qed jevalwaw is-sigurtà u l-effikaċja ta 'dan l-apparat (NCT02910414 u NCT03503773). Barra minn hekk, issa għaddejjin provi ċentrali, bħall-prova SPYRAL PIVOTAL– SPYRAL HTN-OFF MED (NCT02439749) u l-Istudju Pivotali RADIANCE II (NCT03614260), bid-dati tat-tlestija mistennija fl-2022 u l-2024, rispettivament.

DENERVAZZJONI SIMPATETIKA RENALI F'INSIBILITÀ TAL-QALB BI FRAZZJONI TA' EJECTION MNAQQAS

HF bi frazzjoni ta' ejection mnaqqsa (HFrEF) [frazzjoni ta' ejection ventrikulari tax-xellug (LVEF)<40%] (29)="" is="" primarily="" characterized="" by="" a="" significant="" deficit="" in="" the="" systolic="" function="" of="" the="" heart,="" with="" or="" without="" congestion="" depending="" on="" the="" progression="" of="" the="" hf="" syndrome.="" previous="" research="" (30)="" has="" demonstrated="" a="" substantial="" increase="" in="">renalitixrid ta' norepinephrine f'pazjenti b'HF. Meta mqabbla ma 'individwi bi pressjoni għolja essenzjali (31), il-livelli ta' norepinephrine spillover mill-kliewif'pazjenti HF huma ogħla b'mod sinifikanti (30), li jissuġġerixxu żieda fl-attività SNS. Żidiet fl-attività tan-nervituri simpatetiċi tal-muskoli kienu korrelatati b'mod pożittiv ma 'żieda fis-severità tal-HF u wrew żieda ta' għaxar darbiet fl-attività tan-nervituri simpatetiċi tal-muskoli periferali (32). L-effettività tal-modulaturi newroormonali, bħal imblokkaturi beta, ACEi, ARBs, antagonisti tal-aldosterone, dijuretiċi, u inibizzjoni ta’ neprilysin, bħala standards ta’ kura għall-ġestjoni tal-HFrEF, hija xhieda tar-rwol sinifikanti li għandu l-SNS fl-aggravar tas-severità tal-HF (9, 33–35). Minkejja s-suċċess ta 'dawn il-farmakoterapiji fit-tnaqqis tal-morbidità u l-mortalità bikrija, ir-reżistenza għall-farmakoterapiji, l-effetti sekondarji mhux fil-mira, u n-nuqqas ta' aderenza tal-pazjent għall-korsijiet tad-droga (36, 37) xorta jwasslu għal sintomi ta 'HF aggravati maż-żmien. Għandu jiġi nnutat ukoll li l-mediċini disponibbli bħalissa għall-kura tal-HFrEF idewmu l-progressjoni tal-marda, iżda ma jwaqqfux jew ireġġgħu lura din il-kundizzjoni. Għalhekk, għadha teżisti ħtieġa klinikament mhux sodisfatta għal strateġiji terapewtiċi aġġuntivi jew alternattivi għall-ġlieda kontra l-HFrEF.

Studji prekliniċi investigaw l-effetti ta 'benefiċċju potenzjali ta' RDN fl-ambjent ta 'iskemija-riperfużjoni mijokardijaka u HFrEF mingħajr sintomi (17, 18, 38). F'mudell ta 'far spontanjament ipertensiv, Polhemus et al. (38) investiga r-rwol tal-RDN fuq il-modulazzjoni tal-SNS fil-korriment tal-iskemija-riperfużjoni biex jevalwa l-effetti kardjoprotettivi akuti potenzjali ta’renalidenervazzjoni simpatetika. Dan l-istudju spjega l-mekkaniżmi kardjoprotettivi ġodda ta 'prekondizzjonament remot ta' RDN fl-issettjar ta 'iskemija-riperfużjoni flimkien ma' pressjoni għolja kronika. Ir-riżultati juru tnaqqis sinifikanti fid-daqs tal-infart mijokardijaku u l-preservazzjoni tal-funzjoni kardijaka 7 ijiem wara r-riperfużjoni wara t-trattament minn qabel tal-RDN meta mqabbel mal-kontroll sham (38). It-trattament RDN fi firien ipertensivi spontanjament irriżulta f'attenwazzjoni mmarkata ta 'stress ossidattiv, tnaqqis ta' sinjalazzjoni patoloġika tar-riċettur akkoppjat mal-proteina G G kinase 2 (GRK2) fil-qalb, u żieda fil-bijodisponibilità ta 'ossidu nitriku mijokardijaku (38).

Studji sussegwenti involvew investigazzjonijiet dwar l-effetti ta' RDN f'HFrEF wara infart mijokardijaku akut. Polhemus et al. (17) tirrapporta dwar l-effetti ta 'benefiċċju ta' RDN ta 'frekwenza tar-radju mdewma biex itejbu r-riżultati fl-issettjar ta' HFrEF fil-firien soġġetti għal iskemija u riperfużjoni mijokardijaka. Dan l-istudju sar kemm fi firien Wistar Kyoto bi pressjoni għolja spontanja kif ukoll normotensivi li għaddew minn 45 min ta’ iskemija mijokardijaka segwiti minn 12-il ġimgħa ta’ riperfużjoni. Wara 4 ġimgħat, wara infart mijokardijaku, il-firien ġew randomised għal sham RDN jew RDN ta' frekwenza tar-radju. L-annimali trattati b'RDN tar-radju urew titjib sinifikanti fil-funzjoni ventrikulari tax-xellug, reattività vaskulari, u fibrożi kardijaka mnaqqsa. Barra minn hekk, dawn l-investigaturi osservaw żidiet akbar minn darbtejn fil-livelli tal-plażma ta 'peptidi natriuretiċi [NPs; tat-tip B (BNP), atrijali (ANP), u tat-tip C (CNP)] li kienu medjati permezz ta’ inibizzjoni ta’renaliattività neprilysin (17).

CISTANCHE SE TTEJB L-INFEZZJONI TAL-KLIEI/KLIEWA

Biex nevalwaw il-potenzjal kliniku ta 'RDN ta' frekwenza tar-radju fl-issettjar ta 'HFrEF kroniku, aħna reċentement imbarkaw fuq esperimenti li jutilizzaw mudell tal-ħnieżer ta' HF sekondarju għal infart mijokardijaku akut (18). Dawn l-istudji użaw is-sistema RDN tar-radju EnligHTN St. Jude biex iwettqu RDN ċirkonferenzjali kemm fir-reġjuni prossimali kif ukoll distali tal-renaliarterji wara l-bidu ta’ HFrEF fi żmien meta LVEF tnaqqset b’mod sinifikanti. Mini-majjal Yucatan normotensiv għadda minn 75 min ta' iskemija mijokardijaka u riperfużjoni sussegwenti għal 18-il ġimgħa. Wara l-manifestazzjoni ta' LVEF imnaqqas (<40%), animals="" were="" randomized="" in="" a="" blinded="" manner="" to="" receive="" sham="" rdn="" or="" radiofrequency="" rdn="" treatment="" and="" 12="" weeks="" of="" follow-up.="" there="" was="" a="" significant="" reduction="" in="">renalinorepinephrine, bijomarkatur ta 'renaliattività tan-nervituri simpatetiċi, u tnaqqis sinifikanti ħafna kemm fl-angiotensins I u II li jiċċirkolaw wara trattament RDN bir-radjufrekwenza (18). Din id-dejta tikkonferma inibizzjoni robusta tarenaliattività tan-nervituri simpatetiċi flimkien ma 'attenwazzjoni tal-attivazzjoni tas-sistema renali renin-angiotensin bħala effett ta' benefiċċju ewlieni ta 'RDN fl-HF. Dan l-istudju tal-ħnieżer ikkonferma riżultati preċedenti miksuba fl-istudju tal-firien (17) kif evidenzjat b'livelli ta' NP miżjuda u struttura u funzjoni ventrikulari tax-xellug imtejba wara RDN ta' frekwenza tar-radju meta mqabbla ma 'RDN finta. Aħna osservajna wkoll vażorilaxazzjoni mtejba tal-arterja koronarja għal vażodilataturi dipendenti fuq l-endotelju u indipendenti. Sejbiet simili ġew irrappurtati minn oħrajn kemm f'mudelli HFrEF ta 'annimali żgħar (39-41) kif ukoll kbar (42, 43). Il-Figura 2 tiġbor fil-qosor is-sejbiet tagħna dwar l-azzjonijiet protettivi ta 'RDN ta' frekwenza tar-radju fi studji dwar annimali gerriema u ħnieżer ta 'HFrEF sekondarja għal infart mijokardijaku akut.

Waħda mis-sejbiet mhux mistennija minn studji ta 'RDN fl-HFrEF hija l-effett ta' RDN li jinibixxi neprilysin fil-kliewimatul HF biex tiżdied il-bijodisponibilità ta 'NPs u tittejjeb il-funzjoni mijokardijaka u vaskulari. NPs huma bijomarkatur stabbilit sew tas-severità HF (44-46). Ġie skopert erba 'deċennji ilu li l-qalb kienet organu endokrinali (47), li tipproduċi u tnixxi familja ta' ormoni magħrufa bħala NPs (48-50). Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni primarju tal-NPs huwa t-tnaqqis tal-preload kardijaku u l-afterload biex fl-aħħar inaqqas l-istress tal-ħajt mijokardijaku li jseħħ hekk kif l-HF jimxi fis-severità (51). Id-dilatazzjoni tal-kamra ventrikulari tax-xellug u t-tnaqqija tal-ħajt jippromwovu żieda fil-medda li tinħass minn mijoċiti ventrikulari, li jistimulaw is-sekrezzjoni ta 'NP. NPs sinjal lill-vaskulatura, li jinduċi vażodilatazzjoni medjata mir-rilassament tal-muskoli lixxi biex titnaqqas ir-reżistenza tal-vaskulatura periferali. Ġolkliewi, jippromwovi natriureżi u dijureżi biex tnaqqas il-volum tad-demm, sussegwentement tnaqqas il-pressjoni arterjali f'tentattiv biex tikkoreġi t-tensjoni patoloġika tal-ħajt mijokardijaku (52). Barra minn hekk, l-effetti awtokrini ta 'NPs iġibu sinjal kardjoprotettiv fil-qalb. Is-sinjal NPs permezz tar-riċetturi NP A, B, u C (53, 54). Tnejn mir-riċetturi (A u B) huma akkoppjati mal-proteini G, li jattivaw il-ġenerazzjoni ta 'guanylyl cyclase ta' cyclic guanosine monophosphate (53, 55). Din il-kaskata ta 'sinjalazzjoni twassal għall-attivazzjoni ta' protein kinase G (56), li ntwera li jinibixxi r-rimodelazzjoni ipertrofika u jtejjeb il-kuntrattilità kardijaka (57, 58). L-NPs jistgħu wkoll itaffu l-attivazzjoni tat-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir-beta tal-fibroblasti fil-mijokardju, li jwassal għal attenwazzjoni tal-fibrożi (59). Il-Figura 3 tiġbor fil-qosor l-effetti kardjoprotettivi qawwija li jistgħu jseħħu b'NPs li jiċċirkolaw miżjuda (52).

Wara RDN fl-issettjar ta 'HFrEF sibna li l-enzima primarja responsabbli għad-degradazzjoni NP, neprilysin, kienet inibita b'mod sinifikanti (17, 18). Neprilysin huwa metalloendopeptidase tal-membrana misjub primarjament fil-kliewiu pulmuni li jaqtgħu l-peptidi tal-ormoni (60). Fil-Figura 4, l-ipoteżi tagħna tissuġġerixxi li l-SNS għandu rwol kritikurenaliattività neprilysin, li sussegwentement taffettwa NPs kif deskritt. Taħt kundizzjonijiet ta 'attivazzjoni eċċessiva kronika tal-SNS, huwa t-twemmin tagħna lirenali1-Is-sinjalar adrenerġiku jżid l-attività tan-neprilysin, permezz ta' modifiki ta' wara t-traduzzjoni li għad iridu jiġu definiti. Dan iwassal għal żieda fid-degradazzjoni ta 'NPs u telf ta' effetti kardjoprotettivi li jippermettu aktar remodeling kardjovaskulari avvers u HF għall-agħar. L-inibizzjoni ta' Neprilysin hija minn ta' quddiem fl-istrateġiji attwali ta' trattament ta' HF(61). Sacubitril, inibitur ta' neprilysin flimkien ma' ARB valsartan, intwera li huwa effettiv ħafna f'HFrEF biex inaqqas il-mortalità kardjovaskulari. Fl-istudju PARADIGM-HF (62), sacubitril/valsartan naqqas l-endpoints primarji kkombinati ta' mewt kardjovaskulari u dħul fl-isptar b'20 fil-mija meta mqabbel ma' enalapril fi 8,442 pazjent b'HFrEF. Interessanti, ir-radjufrequency RDN mhux biss jinibixxi l-attività ta 'neprilysin iżda twaqqaf b'mod sinifikanti ħafna l-attivazzjoni tas-sistema renin-angiotensin, li tirriżulta f'livelli baxxi ta' ċirkolazzjoni ta 'angiotensin I u II (17, 18). Din id-dejta tissuġġerixxi li RDN jaġixxi b'mod simili ħafna għat-terapija kombinata ta' inibizzjoni ta' neprilysin u imblokk tar-riċetturi ta' angiotensin (ie, LCZ696, sacubitril/valsartan). Vantaġġ potenzjali wieħed ta 'RDN fuq LCZ696 huwa li RDN ikun jeħtieġ li jsir darba biss għall-kuntrarju tad-dożaġġ ta' mediċina ta 'kuljum fuq ħafna snin.

L-arritmiji tal-qalb huma riżultat ta' disregolazzjoni awtonomika kumplessa taċ-ċirkwiti elettrofiżjoloġiċi fil-qalb taħt kundizzjonijiet patofiżjoloġiċi. Ħafna arritmiji kardijaċi huma assoċjati ma 'żieda żbilanċjata fl-attività SNS u l-irtirar tar-regolament parasimpatetiku (63). Id-diżinkronija fil-qalb tista 'twassal għal remodeling kardijaku negattiv, li jipperpetwa stat arritmoġeniku sostnut u kroniku, bħal takikardija ventrikulari rikorrenti jew fibrillazzjoni atrijali. L-inċidenza ta 'takikardija ventrikulari hija assoċjata ma' insulti iskemiċi u mhux iskemiċi, fejn tfixkil fil-mogħdijiet tal-konduzzjoni tal-qalb iseħħ minħabba telf ta 'tessut mijokardijaku u fibrożi miżjuda li tidher b'iskemija jew remodeling ipertrofiku kif iseħħ f'insuffiċjenza tal-qalb (64-66). Peress li RDN jista 'potenzjalment jimmodula t-ton simpatetiku globali mingħajr effetti sekondarji ta' diżarranġament emodinamiku, din il-proċedura tista 'tkun ta' benefiċċju f'dan il-kuntest. F'mudell murini ta 'prova ta' prinċipju ta 'HF indott mill-iskemija mijokardijaka, RDN kimiku bil-fenol irriżulta f'suxxettibilità mnaqqsa ta' arritmiji ventrikulari (39). L-applikazzjoni translazzjonali ta 'dan ix-xogħol għal mudell porċini ta' iskemija mijokardijaka vvalidat l-użu ta 'RDN biex trażżan b'mod sinifikanti t-takikardija ventrikulari meta mqabbla ma' annimali mħaddma b'mod fint (67). F'każijiet fejn id-denervazzjoni simpatetika kardijaka falliet u hemm preżenti takikardija ventrikulari refrattorja persistenti, l-interventisti qed iwettqu RDN aġġuntiv għal proċeduri ta 'denervazzjoni simpatetika kardijaka. F'10 pazjenti b'kardjomijopatiji (20 fil-mija iskemiku) u HFrEF, Bradfield et al. (68) wrew il-benefiċċju potenzjali ta 'denervazzjoni simpatetika kardijaka b'RDN aġġuntiva meta mqabbla ma' denervazzjoni kardijaka waħedha, fejn deher tnaqqis sinifikanti fix-xokkijiet tal-kardjoverter-defibrillator f'pazjenti 6 xhur wara RDN. L-awturi kkonkludew ukoll li RDN wara denervazzjoni kardijaka hija indikattiva ta 'pronjosi ħażina (68). Twettqu rapporti ta 'każijiet u studji kliniċi addizzjonali bil-għan li jifhmu l-effikaċja ta' RDN bħala terapija primarja jew aġġuntiva f'pazjenti li jbatu minn kardjomijopatija dilatata u ipertrofika kif ukoll takikardija ventrikulari refrattorja wara iskemija mijokardijaka (69, 70). Studji prospettivi fuq skala kbira huma meħtieġa biex jivvalidaw RDN f'dan il-kuntest.

Aspett uniku u potenzjalment importanti ta’ RDN meta mqabbel mat-terapiji farmakoloġiċi attwali huwa li s-sit ta’ azzjoni ta’ RDN biex jinibixxirenalinorepinephrine huwa upstream mill-farmakoterapija użata llum fl-HF (eż., ACEi, ARBs, beta-blockers). It-terapiji tad-droga attwali jaħdmu biex ifixklu s-sinjalar ta 'livell intermedju u r-riċetturi tal-organi tat-tarf, u dan l-approċċ jonqos milli jindirizza sinjali patoloġiċi kritiċi u prossimali li jmexxu l-patoloġija tal-HF u l-progressjoni tal-marda. B'kuntrast, RDN jimmodularenalisinjalazzjoni afferenti lis-sistema nervuża ċentrali u inibizzjoni ta 'sinjalazzjoni efferenti lill-kliewiu potenzjalment organi oħra. Tnaqqis ta 'livelli ta' norepinephrine fit-tessuti fil-mira u spillover fiċ-ċirkolazzjoni jinibixxu s-sinjalar simpatetiku ħażin u l-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni downstream tagħha (1-sinjalazzjoni adrenerġika, attivazzjoni RAAS, attività akbar ta' neprilysin, NPs li jiċċirkolaw imnaqqsa), li jipprovdu effetti ta 'benefiċċju fuq il-progressjoni HF.

Minkejja d-dejta preklinika pożittiva kbira fl-HFrEF u d-dejta klinika fl-ipertensjoni, ftit sar klinikament biex tiġi evalwata s-sigurtà u l-effikaċja ta’ RDN f’pazjenti b’HFrEF. Davies et al. (71) ippubblika l-ewwel prova klinika fil-bniedem li tevalwa RDN f'HF sistolika kronika (Studju Pilota REACH; NCT01584700). F'7 pazjenti, kien hemm titjib fis-sintomi tal-HF u l-kapaċità tal-eżerċizzju, kif imkejla b'test ta' mixi ta' 6-min f'6 xhur wara RDN mingħajr ebda avveniment avvers (71). Din il-prova kienet qabel ir-riżultati tal-istudju Symplicity HTN-3. Fl-2013, inbdiet il-prova klinika PRESERVE (NCT01954160) biex tistudja s-sigurtà, l-effikaċja u l-effett ta’ RDN fuqrenalieskrezzjoni tas-sodju f'pazjenti HFrEF iżda ġiet terminata f'daqqa mill-Bord għall-Monitoraġġ tad-Dejta u s-Sigurtà meta ġew ippubblikati r-riżultati ta' Symplicity HTN-3. Minn dakinhar, kien hemm nuqqas ta' dejta f'indikazzjonijiet alternattivi bħall-HFrEF.

DENERVAZZJONI SIMPATETIKA RENALI F'INSIBILITÀ TAL-QALB B'FRAZZJONI TA' EJECTION PRESERVATA

A recent reevaluation of the dichotomy within the HF population has shed light on the ever-growing number of patients that present with classical HF symptoms (dyspnea, fatigue, lack of functional reserve) yet maintain a preserved ejection fraction (HFpEF) (LVEF >50 fil-mija ) (29). HFpEF huwa sindromu sistemiku li jikkonsisti f'anormalitajiet patofiżjoloġiċi multi-organi u li jmexxu ħsara lill-organu tat-tarf, inkluż remodeling kardjovaskulari u intolleranza ta' sforz (72). Ta' importanza, l-esklużjoni ta' kawżi oħra ta' HFpEF jew dispnea għandha tiġi eskluża, inkluż iżda mhux limitat għal mard valvulari, mard perikardjali, u mijokardite infiltrattiva (73). L-HFpEF jammonta għal aktar minn nofs id-dijanjosi kollha tal-HF, u t-trattamenti għal din il-marda li qed tiżviluppa malajr huma estremament limitati, peress li l-ebda Food and Drug Administration (FDA) tal-Istati Uniti - il-mediċina approvata ntweriet li hija effettiva fl-iffissar tal-HFpEF (74) . Terapiji newroormonali bħal ACEi (75), ARBs (76, 77), u antagonist ta’ aldosterone (78), kif ukoll terapija kombinata, huma effikaċi f’HFrEF (79) iżda naqsu b’mod uniformi milli jipprovdu benefiċċju sinifikanti f’pazjenti HFpEF (80) . Barra minn hekk, donaturi ta' nitric oxide (81) u attivaturi solubbli ta' guanylate cyclase (82) ġew ittestjati fi provi kliniċi u nstabu li kienu newtrali meta mqabbla mat-terapija medika ottimali. Qed isir dejjem aktar ċar li l-HFpEF huwa mmexxi, sa ċertu punt, minn subsett distint ta' mekkaniżmi tal-patofiżjoloġija (74). L-attività tal-SNS intweriet li hija elevata f'pazjenti HFpEF(83), iżda li ma jistax jintgħaraf huwa liema proċess huwa l-kawża u/jew ir-riżultat tal-ieħor.

CISTANCHE SE TTEJB ID-DJALIŻI TAL-KLIEWA/RENALI

HFpEF huwa rikonoxxut bħala sindromu sistemiku li jinvolvi rispons infjammatorju propagat minn komorbiditajiet, inklużi pressjoni għolja, dijabete mellitus, obeżità, umard tal-kliewi, li finalment iwasslu għal HF ikkaratterizzat minn disfunzjoni dijastolika. Skont is-sistema predominanti tal-organi affettwata, il-preżentazzjoni klinika tal-HFpEF tista' tvarja ħafna. Phenomapping, permezz ta' algoritmi bbażati fuq il-kompjuter (84), żvela l-fenotipi dominanti li huma ppreżentati klinikament; madankollu, l-ebda żewġ pazjenti ma huma l-istess, u b'nuqqas ta 'interventi terapewtiċi tiġi l-ħtieġa li jiġu żviluppati strateġiji ġodda u mudelli prekliniċi għall-ittestjar tas-sigurtà u l-effikaċja. Hawnhekk, niddiskutu l-mekkaniżmi potenzjali li bihom RDN jista 'jkun kapaċi jħallas impatt fuq l-aktar etjoloġiji predominanti tal-patobijoloġija HFpEF.

Bil-bażi ta 'għarfien kliniku li dejjem tevolvi dwar l-HFpEF, kienet taqbida għar-riċerkaturi bażiċi biex jaslu għal kunsens dwar mudelli xierqa biex jiċċaraw il-patoloġija ta' din il-marda kumplessa u għall-ittestjar ta 'strateġiji terapewtiċi ġodda. Mudelli ta' annimali żgħar (85) u kbar (86) ġew proposti sal-lum, iżda kull wieħed għandu limitazzjonijiet notevoli, bi ftit qbil dwar l-interpretazzjoni tar-riżultati (87, 88). Fl-iżvilupp tal-mudell għandu jiġi kkunsidrat fehim tal-fenotip fil-mira fi ħdan l-HFpEF; pereżempju, mudell ta' HFpEF kardjometaboliku. Barra minn hekk, it-traduzzjoni klinika għandha tkun minn ta' quddiem fl-iżvilupp tal-mudell u t-tfassil tal-istudju. Għalkemm ix-xogħol ta' prova tal-kunċett f'mudelli ta' annimali gerriema jista' jiċċara l-mekkaniżmi, rari jissarraf għall-bnedmin fir-rigward tar-risponsi patofiżjoloġiċi u terapewtiċi (89). Aħna nemmnu li t-tkomplija tal-fehim tagħna tal-kawżi sottostanti, flimkien mal-iżvilupp u l-irfinar ta 'mudelli rigorużi tal-annimali, se jibdew jippermettu xi qbil fost ir-riċerkaturi bażiċi u kliniċi bl-istess mod. Il-Figura 5 turi l-effetti ta 'benefiċċju potenzjali li RDN jista' jeżerċita fl-HFpEF, li jwassal għal sintomi mtejba tal-HF. It-ton simpatetiku huwa assoċjat b'mod qawwi ma 'HFpEF flimkien mal-komorbiditajiet kroniċi kollha, inkluż sindromu metaboliku, pressjoni għolja, kroniku.mard tal-kliewi, pressjoni għolja pulmonari, u fibrillazzjoni atrijali (90-94). Disfunzjoni tal-organu tat-tarf fil-livell tal-qalb, pulmuni, vaskulatura, kliewi, u l-muskoli skeletriċi jistgħu jiġu attenwati b'modulazzjoni RDN ta 'attività SNS. Studji futuri prekliniċi u potenzjalment kliniċi huma meħtieġa biex tiġi ttestjata l-effikaċja ta’ RDN fl-ambjent ta’ HFpEF, u minħabba n-natura diversa u kumplessa ħafna tal-popolazzjoni ta’ pazjenti HFpEF, huwa kritiku li jiġi ddeterminat liema pazjenti HFpEF jsofru minn attivazzjoni żejda tal-SNS u jistgħu jkunu reattivi. għat-terapija RDN.

Fl-issettjar ta 'HFpEF, iż-żieda ta' NPs permezz ta 'inibizzjoni ta' neprilysin indotta minn RDN tista 'tkun mod effettiv biex tiżdied is-sinjalar tal-proteina kinase G u ttejjeb ir-riżultati permezz tal-impatt fuq numru ta' organi, inkluża l-qalb. Provi kliniċi mmirati lejn l-inibizzjoni ta' neprilysin bl-użu ta' taħlita ta' sacubitril/valsartan (LCZ696) meta mqabbla ma' valsartan f'pazjenti HFpEF. Il-prova PARAGON-HF (NCT01920711) (79) irreġistra 4,822 pazjent randomised għal taħlita ta' terapija b'valsartan biss. L-istudju ma wera l-ebda differenza sinifikanti fir-rata ta' dħul fl-isptar jew mortalità relatata mal-kardjovaskulari bejn il-gruppi ta' trattament (79). Minkejja riżultati newtrali, dan il-mekkaniżmu ta' azzjoni xorta jista' jkun mira vijabbli jekk tiġi applikata RDN. Aħna nenfasizzaw il-kunċett li l-RDN jaħdem b'mod aktar proximal fuq il-kwistjoni sottostanti tal-attivazzjoni żejda tal-SNS billi jinibixxirenalisinjalazzjoni afferenti u efferenti, li jistgħu jipprovdu effetti kardjoprotettivi remoti flimkien ma 'inibizzjoni ta' neprilysin.

Saru analiżi retrospettiva żgħira u riċerka klinika ta' osservazzjoni biex tiġi eżaminata RDN f'pazjenti b'HFpEF. Fi prova klinika randomised ta 'pressjoni għolja reżistenti, kwart tal-pazjenti kienu klinikament dijanjostikati b'HFpEF u rċevew RDN (95). Brandt et al. (95) irrappurtaw li f'6 xhur wara RDN, il-pazjenti kkurati b'RDN kellhom massa ventrikulari tax-xellug imnaqqsa, funzjoni sistolika mtejba, u indiċi ta' funzjoni dijastolika (ħin ta' deċelerazzjoni mitrali E, proporzjon E/e′) meta mqabbla mal-aħjar terapija medika . Fi studju riċenti tal-immaġini tar-reżonanza manjetika kardijaka (CMR) multiċentrika (96), 16-il pazjent bi pressjoni għolja reżistenti u HFpEF dijanjostikata għaddew minn RDN. Kien hemm titjib sinifikanti fir-razza lonġitudinali globali, li jissuġġerixxi funzjoni dijastolika mtejba f'dawn il-pazjenti. Filwaqt li l-immaġini CMR hija modalità tal-immaġini aktar affidabbli, b'inqas żball interosservatur, provi kliniċi kbar b'segwitu fit-tul huma tassew meħtieġa biex isiru aktar konklużjonijiet konkreti. Il-prova klinika randomised RDT-PEF (NCT01840059) (97) kienet se tieħu fuq dan il-kompitu; madankollu, minħabba diffikultajiet fir-reklutaġġ, l-istudju ma kellux is-setgħa li juri titjib fil-kwalità tal-ħajja, l-eżerċizzju, u l-bijomarkatur u l-mod tal-qalb. Madankollu, f'dawk il-pazjenti rreġistrati, il-proċedura kienet sigura (97). Peress li l-qasam tad-denervazzjoni bbażata fuq il-kateter jiġbor approvazzjoni regolatorja għall-indikazzjonijiet primarji tiegħu, il-gradi tal-għargħar jistgħu dalwaqt jinfetħu fuq indikazzjonijiet alternattivi, bħal HFpEF. Hekk biss se nibdew niksbu tweġibiet dwar l-effikaċja klinika f'popolazzjoni HF li dejjem tikber.

STRATEĠIJI ALTERNATTIVI GĦAL MODULAZZJONI AWTONOMIKA FL-INSOSPIZZJONI TAL-QALB

Renalil-integrazzjoni fis-SNS għandha impatt kbir fuq is-sistema nervuża awtonomika fis-saħħa u l-mard, u RDN hija lesta li ssir proċedura effettiva biex tiġġieled l-attività eċċessiva simpatetika osservata f'numru kbir ta 'kundizzjonijiet ta' mard. Minkejja dan, RDN mhix l-unika teknoloġija li qed tiġi żviluppata biex ittaffi l-attività eċċessiva simpatetika biex tikkura pressjoni għolja jew mard kardjovaskulari. Teknoloġiji oħra qed jiġu żviluppati biex jimmiraw ċentri ta 'integrazzjoni awtonomiċi li jinsabu aktar ċentrali, inkluż ir-rifless baroreceptor (98- 100), kif ukoll innervazzjoni parasimpatetika vagali (101, 102). Il-MobiusHD®, minn Vascular Dynamics, Inc. huwa apparat iddisinjat proprjetarju li jitqiegħed permezz ta 'proċedura endovaskulari fl-arterja karotide interna biex toħloq alterazzjoni ġeometrika fuq il-bozza tal-karotide, li twassal għal bidliet fl-input tan-nerv tas-sinus tal-karotide fiċ-ċentru. sistema nervuża. L-apparat jissejjaħ teknoloġija ta 'amplifikazzjoni baroreflex endovaskulari. Ir-rifless tal-baroreceptor, maż-żmien, jintilef jew "reset" f'pazjenti bi pressjoni għolja essenzjali (103). Dan l-apparat, meta jiġi impjantat, jibdel ir-razza pulsatili tal-bozza tal-karotide, u b'hekk jinduċi tnaqqis fil-pressjoni tad-demm. L-ewwel proċedura tal-pazjent saret fl-2015 u rrappurtat effett li jbaxxi l-pressjoni tad-demm f'pazjent wieħed bi pressjoni għolja reżistenti (100). Prova l-ewwel fil-bniedem, multiċentrika, prospettiva, open-labeled (CALM-FIM_EUR; NCT01900897) irrapporta effett sinifikanti li jbaxxi l-pressjoni tad-demm fi 30 pazjent bi pressjoni għolja reżistenti (104). L-istudju wera li l-apparat MobiusHD kellu wkoll profil ta' sikurezza aċċettabbli; madankollu, kellu avvenimenti avversi f'erba' pazjenti (104) (jiġifieri, pressjoni baxxa, pressjoni għolja li tmur għall-agħar, klawdikazzjoni intermedja, u infezzjoni waħda ta' ferita). Hemm erba' studji attivi/mhux reklutaġġ, wieħed minnhom huwa l-istudju pivotali CALM-2 (NCT03179800), li huwa stmat li jirreġistra 300 pazjent u jkejjel il-bidliet fil-pressjoni tad-demm arterjali sistolika 24-h mil-linja bażi sa 180 jiem. Il-MobiusHD mhuwiex l-uniku apparat li jimmira l-baroreflex.

CVRx, Inc żviluppat teknoloġija li tattiva l-baroreflex permezz ta 'ġeneratur tal-polz impjantabbli u sistema taċ-ċomb imsejħa Rheos® (98). It-teknoloġija kienet inizjalment maħsuba bħala intervent terapewtiku alternattiv għal pressjoni għolja reżistenti (105). L-apparat jiġi impjantat taħt il-ġilda u jibgħat mewġ tal-polz liċ-ċomb impjantat ħdejn il-korpi tal-karotidi biex jirrettifika l-iżbilanċ awtonomiku fil-pazjenti. Biex tifhem l-implikazzjonijiet tal-attivazzjoni tal-baroreflex fil-patoġenesi tal-HF, l-apparat qed jiġi ttestjat fi provi kliniċi attwali (NCT00957073, NCT01471860, u NCT01720160). Rapporti inizjali (99, 106) juru kwalità ta' ħajja mtejba, test ta' 6-min walk, u LVEF, u tnaqqis fl-isptar HF f'pazjenti NYHA Klassi III HF. Oħrajn ħadu approċċ differenti biex jifhmu l-iżbilanċ awtonomiku billi jidderieġu l-isforz biex jistimulaw in-nerv vagali u jinduċu attivazzjoni parasimpatetika. Filwaqt li saru bosta provi kliniċi (101, 102), id-dejta tissuġġerixxi li ġew osservati riżultati sikuri, favorevoli jew newtrali f'pazjenti fuq segwitu fit-tul. Ir-riżultati juru titjib fis-sintomi tal-HF iżda l-ebda differenza fil-mortalità (101, 102).

Mezzi oħra qed jieħdu approċċ indirett biex jipprovdu modulazzjoni awtonomika. Karatteristika tal-HF, osservata klinikament, hija l-konġestjoni, kemm pulmonari kif ukoll/jew periferali (19, 29). Apparat shunt kardijaku qed jiġu implimentati bit-tama li jipprovdu serħan mill-konġestjoni f'pazjenti HF. Għalkemm ma jaffettwawx direttament l-SNS, shunts imqiegħda strateġikament jistgħu jqanqlu bidliet fl-emodinamika arterjovenuża u jbiddlu l-volum tad-demm. Billi tħatt l-atria tax-xellug b'mod ċentrali, tista' tippermetti li l-ventrikolu tax-xellug jaħdem b'mod aktar effiċjenti. Dawn l-alterazzjonijiet jinħass min-nerv afferenti sensorjali awtonomiku, li jiġi integrat fis-sistema nervuża ċentrali, u b'hekk jaffettwa s-sinjalar efferenti SNS lis-sistemi kardjopulmonari u kardjovaskulari.

Irrispettivament minn jekk pazjent ibatix minn HFrEF jew HFpEF, żieda fil-pressjoni atrijali tax-xellug u konġestjoni pulmonari qed jippreċipitaw sintomi ta' HF dekompensat sintomatiku u akut; għalhekk, dawn l-apparati ta 'shunting għandhom ikunu ta' benefiċċju għaż-żewġ forom ta 'HF. Diversi studji (107-109) wrew l-utilità tat-twettiq ta 'shunt interatrijali permanenti. Li tipprovdi dekompressjoni atrijali tax-xellug ittaffi l-vaskulatura pulmonari mill-edema u tirriżulta fi skambju aħjar tal-gass u, fl-aħħar mill-aħħar, serħan ta 'dispnea waqt il-mistrieħ u fuq sforz. Filwaqt li ħafna rapporti ffukaw fuq l-implimentazzjoni ta 'dan l-apparat fl-HFpEF (107, 108), minħabba n-nuqqas ta' terapewtiċi effikaċi, hemm sett ta 'dejta limitat fil-popolazzjoni HFrEF (109). L-istudju kliniku V-wave segwa pazjenti HF (n=38) bi shunts interatrijali għal sena (109). Dan l-istudju kliniku l-ewwel fil-bniedem uża shunt interatrijali b'forma ta' V iddisinjat proprjetarju f'pazjenti HF bi klassi NYHA ta' III jew IV; 30 mill-pazjenti ġew iddijanjostikati b'HFrEF, filwaqt li 8 sofrew minn HFpEF (109). Ir-riżultati wrew titjib fil-klassi NYHA, fil-kwalità tal-ħajja, u fit-test tal-mixja ta' 6-min mingħajr ebda tibdil fil-funzjoni kardijaka tan-naħa tax-xellug jew tal-lemin (109). It-titjib fit-test 6-min walk, li huwa metrika tar-riżerva kardjovaskulari, jipprovdi evidenza li x-shunt mhux biss jirriżulta f'ħatt kardijaku iżda wkoll inaqqas id-dispnea. Dan il-ħatt sostnut maż-żmien iqanqal bidliet sistemikament (potenzjalment għal ton simpatetiku), li jipprovdi mekkaniżmu(i) remot(i) ta 'protezzjoni kardjovaskulari. F'dan l-istudju (109), il-limitazzjoni ewlenija kienet l-għeluq tas-shunt maż-żmien; fi 3 xhur, l-apparati kollha kienu privattivi; madankollu, fi 12-xhur, ~50 fil-mija kienu oklużi jew saru stenotiċi. Pazjenti bi patent shunts urew benefiċċji kardjovaskulari sostnuti matul il-12-xahar li dam l-istudju (109). Bħalissa qed jiġu żviluppati shunts tat-tieni ġenerazzjoni, li wieħed jittama li jgħin biex jingħeleb dan l-ostaklu; barra minn hekk, huma meħtieġa provi kliniċi randomised fuq skala kbira b'segwitu fit-tul. Huwa importanti li jiġu investigati l-għażliet vijabbli kollha fir-rigward ta 'strateġiji terapewtiċi aġġuntivi għall-aħjar terapija medika biex tiġġieled l-iżvilupp, il-manifestazzjoni u s-severità ta' HF.

KONKLUŻJONI

HF, sindromu kliniku b'diversi manifestazzjonijiet, għandu patofiżjoloġija kumplessa u mifhuma b'mod mhux komplut li tirriżulta f'morbidità u mortalità sinifikanti. Il-prevalenza tal-HF u l-piż ekonomiku li jirriżulta li timponi din il-marda se jkomplu jiżdiedu mad-dinja kollha, u l-ebda terapija medika ottima bbażata fuq linji gwida ma wriet li twaqqaf jew ireġġa' lura l-progressjoni tal-marda għal dawk li jbatu minn HFrEF. It-terapiji approvati tal-HFrEF jittrattaw biss is-sintomi tal-HF iżda jonqsu milli jreġġgħu lura din il-marda devastanti. L-istat attwali tal-affarijiet huwa saħansitra aktar skoraġġanti għall-HFpEF, b'nuqqas sħiħ ta 'aġenti effettivi biex jittrattaw din il-forma ta' HF. Hemm abbundanza ta 'riċerka bażika u klinika li turi r-rispons qawwi kumpensatorju u sussegwenti ħażin tas-sistema nervuża awtonomika għal korriment kardjovaskulari u HF. Għal dak il-għan, bħalissa, il-modulazzjoni newroormonali bbażata fuq il-mediċina hija l-aħjar intervent terapewtiku tagħna. Xorta waħda, hemm bosta limitazzjonijiet għal dawn l-aġenti, inkluż in-nuqqas ta 'effett f'xi pazjenti, reżistenza għall-farmakoterapija, effetti sekondarji mhux mixtieqa, u nuqqas ta' aderenza tal-pazjent mal-kors tal-mediċina. B'dan il-pajsaġġ, huwa imperattiv li jiġu żviluppati u ttestjati strateġiji terapewtiċi ġodda fl-ambjent tal-HF.

Il-kliewigħandhom rwol kritiku fl-attività u l-modulazzjoni tal-SNS. Immirar terapewtikurenaliIn-nervituri simpatetiċi afferenti u efferenti, permezz ta 'RDN, ipprovdew strateġija alternattiva li titwettaq mill-bogħod iżda tagħti modulazzjoni ċentrali tas-sistema nervuża awtonomika u effetti kardjoprotettivi u vaskuloprotettivi fl-HF. Permezz ta 'inibizzjoni simultanja tal-renaliattività afferenti u efferenti, RDN jista 'jissettja mill-ġdid l-integrazzjoni tas-sistema nervuża ċentrali u għalhekk l-output efferenti globali. Barra minn hekk, billi jnaqqas is-sinjalar efferenti simpatetiku għal miri remoti u l-kliewi, RDN jimmodula mogħdijiet globali ta 'sinjalazzjoni tal-katekolamina jtejjeb il-fiżjoloġija globali u jwaqqaf l-attivazzjoni ħażina tal-assi newroormonali renali fl-oriġini tagħha. Il-mekkaniżmi terapewtiċi li bihom l-RDN itejjeb ir-riżultati f'mudelli prekliniċi ta' HFrEF għad iridu jiġu eluċidati bis-sħiħ u huma s-suġġett ta' sforzi ta' riċerka li għaddejjin.