Karċinoma taċ-Ċelluli Renali U Trapjant tal-Kliewi: Reviżjoni Narrattiva Ⅱ

Patoġenesi

Kemm RCC taċ-ċelluli ċari kif ukoll RCC papillari joriġinaw mit-tubuli prossimali. Għal RCC taċ-ċelluli ċari, l-iskoperta tal-ġene von Hippel-Lindau tat-tumur-suppressor (VHL) fl-1993 tejbet il-fehim tagħna tal-patoġenesi tagħha u ħabbret l-iżvilupp tal-inibituri tar-riċettur VEGF u TKIs oħra. Il-prodott tal-ġeni, il-proteina VHL, jinibixxi fatturi li jistgħu jinduċu l-ipoksja, li jekk mhux opposti jistimulaw b'mod kostituttiv fatturi ta 'tkabbir inklużi VEGF, u b'hekk il-proliferazzjoni taċ-ċelluli epiteljali. Alterazzjonijiet ġenetiċi addizzjonali jakkumulaw maż-żmien u jistgħu jaggravaw il-pronjosi Interessanti, bosta minn dawn il-ġeni jinsabu fuq id-driegħ qasir tal-kromożoma 3 bil-ġene VHL. Għalhekk, clear-celRCC hija marda eteroġenja fir-rigward tal-bijoloġija molekulari, il-preżentazzjoni, u l-pronjosi.54 Aberranti ġenetiċi oħra. azzjonijiet huma l-bażi tal-iżvilupp ta' RCC papillari tat-tip 1 u 2, b'alterazzjonijiet frekwenti fil-mogħdijiet MET- u NRF2-ARE, rispettivament. Fir-rigward tal-RCC taċ-ċelluli ċari, il-biċċa l-kbira tal-RCC papil.Lary huma sporadiċi iżda jistgħu jseħħu f'sindromi familjali distinti. Chromophobe RCC għandu jiġi differenzjat.16 b'tumuri li spiss ikunu mutati minn onkoċitoma, pressor protein 53 (TP53), u involviment tal-mogħdija mTOR. Tipi oħra ta 'RCCs jinkludu karċinoma aggressiva tal-kanal tal-ġbir u karċinoma medullari tal-kliewi, l-aħħar assoċjata ma' mard taċ-ċelluli sickle, inkluż il-karatteristika taċ-ċelluli sickle. Ta 'min jinnota, madwar 15% tat-tumuri tal-kliewi huma beninni, inkluż angiomyolipoma uonkoċitoma renali. b'elaborazzjoni ulterjuri fil-linji gwida attwali tal-EAU.

FORMULAZZJONI ĠODDA TAL-ĦEĠEJIET GĦALMETESTATIKU

Dijanjosi

Fil-popolazzjoni ġenerali, aktar minn nofs l-RCCs jiġu skoperti b’mod inċidentali kmieni permezz ta’ immaġni radjoloġika għal mard ieħor jew sintomi mhux speċifiċi. infirex. F'madwar terz tal-pazjenti sintomatiċi, jistgħu jiġu osservati sintomi paraneoplastiċi, xi kultant relatati mas-sekrezzjoni ta'diversi peptidi vażoattivijew ormoni, bħal proteina relatata mal-ormoni tal-paratirojde, eritropojetin, gonadotropins, somatomammotropin korjoniku uman, sustanza simili għall-ormoni adrenokortikotropiku, renin, glucagon, jew insulina. Is-sintomi u s-sejbiet jistgħu jinkludu telf ta 'piż, għaraq bil-lejl, għeja, edema, disfunzjoni tal-fwied, uġigħ, sogħla, anemija, eritroċitożi, iperkalċemija, u disturbi metaboliċi oħra. Din il-preżentazzjoni varjata storikament maħluqa RCC bħala tumur tal-internist; madankollu, fl-era preżenti, ġie msemmi mill-ġdid bħala t-tumur tar-radjologu.55

Ir-radjoloġija (tomografija kompjuterizzata [CT] jew immaġni bir-reżonanza manjetika) qabel u wara l-kuntrast ġol-vini tintuża biex turi titjib tal-mases tal-kliewi li jindika l-preżenza ta’ tumur solidu (versus ċisti beninni) għalkemm tiddistingwi tumuri malinni miċ-ċistoma beninna darba jew anġjolipoma bla xaħam. jista 'jeħtieġ bijopsija.3 Bl-istess mod, CT msaħħa bil-kuntrast kienet il-bażi għall-karatterizzazzjoni taċ-ċisti fil-kliewi skont il-klassifikazzjoni tal-Bosnja,56 b'titjib ta' ħitan jew septa li jindikaw malinn. Immaġini ta 'reżonanza manjetika jew ultrasound imtejjeb bil-kuntrast jistgħu jkunu superjuri għall-klassifikazzjoni taċ-ċisti. Jekk hemm suspett kbir ta’ tumuri malinni, ma tkunx meħtieġa bijopsija qabel l-operazzjoni (radikali jewnefrectomija parzjali), iżda CT tas-sider, addominali u pelviku huma meħtieġa għall-istadji. Skont il-linji gwida tal-EAU u tal-ESMO, hemm kunsens li l-metastasi skeletriċi huma sintomatiċi u li l-immaġni tal-għadam jew tal-moħħ hija meħtieġa biss fuq indikazzjonijiet kliniċi.3,16 Evidenza limitata għas-sensittività tat-tomografija tal-emissjoni tal-pożitroni tal-fluworodeossiglukożju tħalli linji gwida li jargumentaw kontra l-użu tiegħu. Terapija sistemika tista' tkun indikata mingħajr nefrectomija f'pazjenti b'pronjosi ħażina b'mard metastatiku57; f'każijiet bħal dawn, metastasi tista' tkun eħfef għall-bijopsija mit-tumur primarju tal-kliewi biex tipprovdi dijanjosi istopatoloġika. Indikazzjonijiet oħra possibbli għal bijopsija jinkludu mases żgħar li għandhom jiġu kkurati b'terapija ablattiva jew segwiti minn sorveljanza attiva. Għal bijopsija perkutanja, kannula koassjali hija rrakkomandata biex tevita li t-tumur jinżera 'l-kanal tal-bijopsija,3 li timmira mill-inqas 2 qlub tal-bijopsija, u tevita żoni nekrotiċi ċentrali. Iż-żrigħ tat-tumur kien meqjus bħala estremament rari (0.01%)58 għalkemm rapport reċenti ta’ 7 każijiet ta’ żrigħ ta’ tumuri f’218-il nefrectomija parzjali jindika li jista’ jkun hemm bżonn ta’ għarfien akbar. u mhux rakkomandat sakemm ma jkunx hemm żoni ta 'tessut solidu (ċisti tal-Bosniak IV). Hija meħtieġa kawtela bil-bijopsiji, peress li l-valur ta 'tbassir negattiv huwa biss 63%60; barra minn hekk, onkoċitoma (beninn) u chromophobe RCC jistgħu jidhru simili fuq bijopsija tal-qalba.61

FIGURA 2. Epidemjoloġija tal-RCC firiċevituri ta’ trapjant tal-kliewi. A, Ħin għal RCC, mill-istorja taċ-ċisti fil-kliewi. Adattat minn Hurst et al36 bil-permess. B, Riskju ta 'RCC lokali jew reġjonali/distanza waratrapjant tal-kliewi. L-assi vertikali juri periklu f'unitajiet ta '"kull 1000 persuna-y." Adattat minn Karami et al31 bil-permess. C, Sopravivenza wara d-dijanjosi ta 'RCC fl-allograft, bid-daqs tat-tumur. Adattat minn Tillou et al37 bil-permess. RCC, karċinoma taċ-ċelluli tal-kliewi.

Trattament ta' RCC fil-Popolazzjoni Ġenerali

Għażliet ta’ trattament għal RCC jinkludu kirurġija, ablazzjoni, TKIs, u immunoterapija, b’sorveljanza attiva bħala għażla għal leżjonijiet żgħar li jikbru bil-mod f’pazjenti b’riskju kirurġiku għoli.3 Il-kirurġija saret inqas mutilanti b’nephron-sparing (jiġifieri, nefrectomija parzjali) u minimament approċċi invażivi (jiġifieri, laparoskopija jew assistiti minn robot). Terapiji ablattivi termali (krijoterapija, microwave, jew ablazzjoni ta 'radjufrequency) juru riżultati promettenti,62 u għal RCC metastatiku, il-pronjosi tjiebet bi trattamenti onkoloġiċi aktar ġodda li jimmiraw tyrosin kinases u immunoterapija b'kombinazzjonijiet ta' inibituri tal-punt ta 'kontroll immuni. L-inibizzjoni ta' mTOR hija inqas effettiva iżda xorta tista' tintuża bħala l-għażla tal-mediċina tat-tielet jew ir-raba' linja. Il-kimoterapija standard hija ineffettiva. Algoritmu ta' trattament aġġornat u dettaljat huwa ppreżentat fir-reviżjoni tal-2020 tal-linji gwida ta' l-EAU3 u se jkun miġbur fil-qosor hawn taħt. Bħalissa, il-biċċa l-kbira tal-evidenza tal-prova hija għat-trattament ta 'RCC b'ċelluli ċari.

Għal mard lokalizzat (stadji I–III), ir-resezzjoni kirurġika hija kurattiva fil-maġġoranza, għalkemm rikorrenza tidher fi 3% – 30% dipendenti fuq l-istadji 1-3 Nefrectomija parzjali tippreserva l-funzjoni tal-kliewi u hija ppreferuta għat-tumuri tal-istadju T1 u tista’ jiġu kkunsidrati għal xi tumuri T2. Huwa inċert jekk ir-resezzjoni reġjonali tal-lymph node ttejjebx il-pronjosi. Bħalissa, hemm rakkomandazzjoni dgħajfa għar-risezzjoni ta' nodi metastatiċi klinikament suspettati (fuq l-immaġini jew permezz ta' valutazzjoni intraoperattiva), u għal pazjenti b'karatteristiċi kliniċi avversi, inkluż dijametru kbir tat-tumur primarju. Għal tumuri żgħar<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlepotenzjal metastatiku. 

Għal RCC avvanzat/metastatiku b'metastasi resectable u ftit (Inqas minn jew ugwali għal 3), għandhom jiġu kkunsidrati nefrectomija radikali, u metastasectomy. Nefrectomija ċitoreduttiva hija rrakkomandata jekk ikun ippjanat trattament radikali għal mard metastatiku oligo.3 Oligometastases jistgħu jiġu ttrattati b'kirurġija, radjuterapija sterjotattika, u tekniki ablattivi oħra. RCCs metastatiċi oħra mhux resectable huma kkurati medikament. Fil-każ tal-aħħar, it-twettiq ta’ nefrectomija duttiva tal-maħżen bil-quddiem (jiġifieri, nefrectomija u kirurġija biex jitneħħa kemm jista’ jkun mit-tumur) ma tejbitx ir-riżultati meta mqabbla mat-TKI biss f’pazjenti b’pronjosi ħażina u bħalissa mhix rakkomandata mil-linji gwida tal-EAU. , għalkemm hemm rakkomandazzjoni dgħajfa biex tiġi kkunsidrata nefrectomija ċitoreduttiva wara rispons dokumentat għal trattament onkoloġiku. Għaddejjin studji għan-nefrectomija ċitoreduttiva fl-era tal-immunoterapija (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK, u NCT04090710).

Sa ftit ilu, it-terapija tal-ewwel linja għal RCC metastatiku kienet tikkonsisti f'monoterapija b'TKI. Avvanzi b'kombinazzjonijiet ta 'inibituri ta' checkpoint immuni tejbu l-pronjosi u bidlu r-rakkomandazzjonijiet. Provi riċenti fil-popolazzjoni mhux trapjantata huma ppreżentati fit-Tabella 2. Għalkemm ir-riżultati onkoloġiċi u s-sopravivenza ġenerali tjiebu, risponsi kompluti għadhom rari (~ 10% b'imblokk ta 'punt ta' kontroll doppju), u għal ħafna mill-pazjenti, it-terapija tad-droga tkompli tkun palljattiva. Għalhekk, pazjenti bla sintomi b'lmard metastatiku b'volum baxxf'postijiet li jispiċċaw mhux ta' theddid jistgħu inizjalment jiġu segwiti għall-marda progressiva qabel ma tibda t-trattament attiv. Il-klassifikazzjoni tar-riskju tal-mard metastatiku hija bbażata fuq mudelli żviluppati fl-era tal-apy tal-omm tat-TKI tal-ewwel linja iżda ġiet ukoll ivvalidata fi provi reċenti li jinvolvu inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni. Il-mudell tar-riskju tal-Konsorzju ta’ Database ta’ Karċinoma taċ-Ċelluli Metastatiċi Internazzjonali tal-Kliwi jistratifika lill-pazjenti f’riskju favorevoli/baxx (l-ebda fatturi ta’ riskju), riskju intermedju (1-2 fatturi ta’ riskju), jew riskju fqir/għoli (3-6 fatturi ta’ riskju) bl-użu tas-6 riskju li ġejjin fatturi: status tal-prestazzjoni Karnofsky<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2.4 mmol/L (10.0 mg/dL), għadd assolut ta’ newtrofili akbar mil-limitu ta’ referenza ta’ fuq, plejtlits akbar mil-limitu ta’ referenza ta’ fuq. Fl-era tat-terapija TKI mon tal-ewwel linja, is-sopravivenza medjana hija 43, 23, u 8 mo għal dawn il-gruppi ta 'riskju.

It-terapija tal-ewwel linja rrakkomandata bħalissa għall-RCC metastatiku tinvolvi jew kombinazzjoni ta’ 2 inibituri ta’ checkpoint immuni (nivolumab flimkien ma’ ipilimumab) f’pazjenti ta’ grupp ta’ riskju intermedju jew fqir jew taħlita ta’ inibitur ta’ checkpoint u TKI (axitinib flimkien ma’ pm pembrolizumab) f’ il-gruppi ta' riskju kollha. Meta mqabbla ma’ sunitinib, iż-żewġ korsijiet tejbu s-sopravivenza mingħajr progressjoni, ir-rata ta’ rispons oġġettiv, u s-sopravivenza ġenerali, għalkemm għal ta’ l-ewwel (nivolumab flimkien ma’ ipilimumab), dan ma estendix għal pazjenti b’riskju baxx tal-Konsorzju Internazzjonali tal-Karċinoma taċ-Ċelluli Metastatiċi tal-Kniwi. Effetti ta 'trattament ta' benefiċċju dehru irrispettivament mill-istatus PD-L1, u l-istatus PD-L1 bħalissa mhux użat għall-għażla tal-pazjent. Iż-żewġ korsijiet ma ġewx imqabbla direttament ras għal ras. Għal pazjenti li ma jistgħux jirċievu jew jittolleraw inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni, TKI huwa rakkomandat.

It-tieni linji ta' terapija għandhom inqas evidenza u jistgħu jinkludu TKIs mhux użati fit-trattament tal-ewwel linja. Inibitur ta' mTOR mhuwiex rakkomandat qabel it-tielet jew ir-raba' linja. Ta' min jinnota, l-immunoterapija hija appoġġjata wkoll minn evidenza epidemjoloġika reċenti anke f'kanċer avvanzat b'metastasi fil-moħħ.65 Ħafna mill-provi ffukaw fuq RCC b'ċelluli ċari. L-RCC ta' ċelluli mhux ċari jidher li jirreaġixxi inqas għall-inibituri ta' TKI u mTOR minn RCC ta' ċelluli ċari u l-pazjenti għandhom jiġu riferuti għal studji kliniċi jekk disponibbli. Ir-reġimi reċenti ta' kombinazzjoni ta' immunoterapija għandhom approvazzjonijiet irrispettivament mill-istoloġija RCC. Għal pazjenti mhux inklużi fl-istudji, RCC ta’ ċelluli mhux ċari jista’ jiġi ttrattat b’mod simili għal RCC ta’ ċelluli ċari.66

Kwistjonijiet Speċifiċi għat-Trapjant tal-Kliewi

RCC fil-Kliewi tad-Donatur

L-inċidenza ta' RCC trasmess mid-donatur mhix magħrufa. Trapjant ta’ kliewi wara t-tneħħija ex vivo ta’ tumuri żgħar ġie rrappurtat mill-1982.67 Reviżjoni sistematika ta’ każijiet ippubblikati sat-2 ta’ Ġunju017 identifikat 109 trapjant bħal dan.68 Il-biċċa l-kbira tat-tumuri eċisati kienu RCC (81% ), id-daqs medju tat-tumur kien 2 ċm (medda 0.5– 6.0 ċm; predominantement<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 sena jew li għandhom problemi ta aċċess għad-dijalisi u jeħtieġu l-kunsens tar-riċevitur.68

Is-serje ta 'każijiet ta' kliewi restawrati ħafna drabi jiddeskrivu tumuri skoperti inċidentalment f'donaturi ħajjin jew mejta għalkemm xi programmi ta 'trapjant jutilizzaw ukoll kliewi minn pazjenti li jgħaddu minn nefrectomija għal RCC magħruf. Dan tal-aħħar kien pijunier miċ-ċentri Awstraljani tat-trapjanti, u rapport reċenti jiġbor fil-qosor li fost 107 pjantaġġuni ta’ trapjant bħal dawn, dehru biss 2 rikorrenzi (1.87%) wara medjan ta’ 7 y ta’ segwitu, li għamel argument qawwi għall-onkoloġiku baxx. riskju.69 Madankollu, ħafna mill-pazjenti b’RCC żgħir jeħtieġu biss nefrectomija parzjali, u jeskludu donazzjoni.70 Dettalji tat-teknika kirurġika u l-monitoraġġ huma riveduti band’oħra.71

M'hemm l-ebda kunsens dwar id-daqs aċċettabbli tat-tumur qabel ir-restawr ta' kilwa donatur għat-trapjant għalkemm diversi reviżjonijiet isemmu<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

It-trapjant mhux intenzjonat ta' kilwab’RCC mhux skopert huwa avveniment rari u sa Diċembru 2012 irrappurtat f’20 pazjent biss skont reviżjoni sistematika.74 Għalkemm il-pronjosi tista’ tkun aktar beninna milli wara t-trażmissjoni ta’ tipi oħra ta’ kanċer, jiġifieri, aktar minn 70% tar-riċevituri baqgħu ħajjin għal mill-inqas 24 mo wara t-trapjant, jeżistu wkoll rapporti ta' trażmissjonijiet detrimentali.72 X'aktarx li jkun hemm preġudizzju fil-pubblikazzjoni. L-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa u ċ-Ċentru Nazzjonali Taljan tat-Trapjant jinkoraġġixxu r-rappurtar ta' każijiet għal database ta' sorveljanza, il-librerija NOTIFY (www.notifylibrary.org).

RCC fil-Kandidat għat-Trapjant tal-Kliewi

L-evalwazzjoni tar-riċevitur qabel it-trapjant għandha l-għan li teskludi l-kanċer għal 2 raġunijiet ewlenin: (1) biex tevita li tiggrava l-pronjosi ta’ kwalunkwe kanċer b’immunosoppressjoni, u (2) biex tevita t-trapjant f’pazjenti b’għomor qasir peress li l-organi donaturi huma riżors skars.29 Biex jiġi evitat li r-riskju ta' rikorrenza bikrija jiġi aggravat, normalment ikun meħtieġ perjodu ta' osservazzjoni bejn it-tlestija tat-terapija kurattiva tal-kanċer u t-trapjant (jew l-ingaġġ). Preċedentement, il-linji gwida ġenerali varjaw fir-rakkomandazzjoni tagħhom għal perjodu ta’ osservazzjoni bejn 2 u 5 snin, għalkemm għal RCC żgħar jew skoperti inċidentalment, ma kien meħtieġ l-ebda perjodu ta’ osservazzjoni. rakkomandazzjoni mhux iggradata biex "jeżamina kandidati f'riskju akbar għal RCC (eż. Dijaliżi akbar minn jew ugwali għal 3 y, storja familjari ta' kanċer tal-kliewi, mard ċistiku akkwistat, jew nephron athy analġeżiku) b'ultrasonografija".76 It-tipjip fit-tul huwa wkoll imsemmi bħala fattur ta’ riskju. Barra minn hekk, il-linja gwida tiddikjara li tumuri tal-kliewi Inqas minn jew ugwali għal 1cm mhumiex esklużi għat-trapjant, RCC ttrattat b'mod kurattiv < 3cm ma jeħtieġ l-ebda perjodu ta 'osservazzjoni, u għal kanċer tal-kliewi "bikri" jew "kbir u invażiv", perjodi ta' osservazzjoni ta '2 u 5. y huma ssuġġeriti, rispettivament. Huwa rrakkomandat li l-onkoloġisti, in-nefrologi tat-trapjant, il-pazjenti, u dawk li jieħdu ħsiebhom għandhom ikunu involuti fid-deċiżjoni li jittrapjanaw pazjenti fil-remissjoni mill-kanċer.76

Il-perjodi twal ta' osservazzjoni msemmija hawn fuq ġew ikkontestati reċentement. Il-grupp tagħna analizza l-imwiet ta' rikorrenza tal-kanċer mill-programm nazzjonali tat-trapjant fin-Norveġja, li fih huwa meħtieġ biss 1-y perjodu ta' osservazzjoni mingħajr kanċer qabel it-trapjant (jew l-ingaġġ). Aħna ma sibna l-ebda assoċjazzjoni bejn perjodi ta 'osservazzjoni u mortalità għal kull kawża jew speċifika għall-kanċer.77 Fost 100 KTR b'RCC ta' qabel it-trapjant, 13 mietu minn RCC rikorrenti wara t-trapjant; madankollu, l-ebda wieħed minn dawn it-13-il pazjent ma kellu qasir (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 y. Ġew innutati sejbiet simili minn analiżi ta' 501 pazjenti b'tumuri malinni renali–kawża assoċjata ta' kliewi fl-aħħar stadju mill-Istati Uniti.78 Il-perjodu ta' osservazzjoni ma kienx assoċjat ma' mortalità speċifika għall-kanċer, u s-sopravivenza ġenerali kienet aħjar b'perijodi ta' osservazzjoni iqsar (0–2 y) minn itwal. Barra minn hekk, studju Franċiż fuq 143 KTR b’RCC preċedenti sab rikorrenza fi 13 f’medja ta’ 3 y wara t-trapjant, għal darb’oħra mingħajr ebda assoċjazzjoni mal-perjodu ta’ osservazzjoni.79 Kollettivament, dawn il-pubblikazzjonijiet isibu nuqqas ta’ benefiċċji meta jippreskrivu perjodi twal ta’ osservazzjoni, u li ż-żmien fit-tul li jirriżulta fid-dijalisi jista' jaggrava l-pronjosi ġenerali.