Ir-Regolament tal-Omeostasi Mitokondrijali U Nrf2 fil-Mard tal-Kliewi: Iż-Żmien Huwa Kritiku

1. Introduzzjoni

L-ispettru tal-mard tal-kliewi jinkludi korriment akut tal-kliewi (AKI) u mard kroniku tal-kliewi (CKD), li jista 'jkollhom varjetà ta' etjoloġiji. AKI huwa defihija disfunzjoni tal-kliewi li tiżviluppa fuq perjodu ta’ żmien qasir ħafna u hija kkaratterizzata minn żieda mgħaġġla fil-konċentrazzjoni tal-krejatinina li tiċċirkola, produzzjoni baxxa ta’ awrina, u indebolimentflbilanċ uid. Minħabba nuqqas ta’ speċific terapiji, hija assoċjata ma 'pronjosi fqira u mortalità għolja fuq żmien qasir, u żżid ukoll ir-riskji ta' CKD u mewt fit-tul [1]. CKD huwa defimarda tal-kliewi li fiha l-funzjoni tal-kliewi hija anormali jew hemm ħsara lit-tessut tal-kliewi fuq perjodu ta’ żmien.>3 xhur u li javvanza għal mard renali fl-aħħar stadju (ESRD) u mewt [2]. Biex tiżviluppa aktar efftrattamenti effettivi, huwa essenzjali li wieħed jifhem il-patoġenesi ta' dan il-mard f'aktar dettall.

IKKLIKKJA HAWN BIEX TIKSEB FORMULAZZJONI TAL-ĦEJAR TA' CISTANCHE GĦALL-KLIEI

Il-funzjoni tal-kliewi hija dipendenti ħafna fuq il-preżenza ta 'mitokondrija abbundanti, li jimmedjaw metaboliżmu rapidu, li jinvolvi konsum vast ta' ossiġnu. Għalhekk, il-ħsara mitokondrijali għandha rwol sostanzjali fil-patoġenesi tal-mard tal-kliewi [3]. Il-ħsara mitokondrijali sseħħ sekondarja għal regolazzjoni anormali tal-omeostasi mitokondrijali, li teħtieġ ir-regolamentazzjoni koordinata ta 'diversi proċessi opposti, inklużi reazzjonijiet ta' tnaqqis-ossidazzjoni (redox), fissjoni u fużjoni mitokondrijali, u mitofaġija u bijoġenesi mitokondrijali. Dawn il-proċessi jistgħu jkunu ta’ benefiċċju jew ta’ detriment fi stadji partikolari ta’ marda, skont l-ambjent lokali. Pereżempju, matul l-istadji bikrija tal-AKI, ir-regolamentazzjoni tad-dinamika mitokondrijali għandha rwol deċiżiv fit-tiswija tal-ħsara [4], filwaqt li regolazzjoni 'l fuq tal-bijoġenesi mitokondrijali tista' tikkawża aktar ħsara [5]. Barra minn hekk, il-bijoġenesi mitokondrijali tista' tiffaċilita t-tiswija u tipprevjeni l-progressjoni ta 'AKI għal CKD matul l-istadju aktar tard ta' AKI [6] iżda tista 'tkun ta' ħsara fis-CKD minħabba li tippromwovi l-fibrożi renali [7].

Bħala regolatur upstream tal-omeostażi mitokondrijali, il-fattur nukleari erythroid 2-fattur 2 relatat (Nrf2) għandu rwol regolatorju fil-mard tal-kliewi. Proteina 1 assoċjata ma 'ECH bħal Kelch (Keap1) hija responsabbli għar-regolazzjoni negattiva ta' Nrf2. Taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi, taġixxi bħala proteina adapter għal Cullin3 f'kumplessi Cullin-RING E3 ubiquitin ligase, li timmedja l-irbit ta 'Cullin3 mal-proteina fil-mira tagħha Nrf2, li twassal għall-ubiquitination ta' dan tal-aħħar u degradazzjoni proteasomali sussegwenti. Madankollu, taħt kundizzjonijiet ta’ stress, Keap1 jiġi ossidizzat b’mod selettiv minn stimulanti ossidattivi/elettrofiliċi, li jippromwovi bidliet konformazzjonali u r-rilaxx ta’ Nrf2, li jwassal għall-espressjoni ta’ ġeni antiossidanti permezz tar-rabta ta’ Nrf2 ma’ elementi li jirrispondu għall-antiossidanti (ARE) [8] ( Figura 1). Studji sperimentali preċedenti wrew li l-inattivazzjoni ta 'Nrf2 hija essenzjali għall-progressjoni tal-mard tal-kliewi, filwaqt li l-attivazzjoni ġenetika jew farmakoloġika tagħha ttaffi l-ħsara fil-kliewi u tipprevjeni xi riżultati avversi. Madankollu, l-użu ta 'l-attivatur Nrf2 bardoxolone methyl għat-trattament ta' nefropatija dijabetika kien assoċjat mal-kumplikazzjonijiet serji ta 'insuffiċjenza tal-qalb u żamma ta' fluwidu fi prova klinika, li wassal għat-terminazzjoni prematura tiegħu, u jissuġġerixxi li l-attivazzjoni ta 'Nrf2 f'CKD jista' jkollha detriment. effetti [9]. Barra minn hekk, bosta studji ta 'AKI indikaw li l-attivazzjoni ta' Nrf2 hija aktar ta 'benefiċċju meta sseħħ kmieni fil-kors tal-marda. Għalhekk, minkejja li l-effikaċja u s-sigurtà tal-istrateġiji mmirati lejn l-attivazzjoni bikrija ta 'Nrf2 jibqgħu mhux ċari, l-iskoperta li l-effetti ta' Nrf2 jiddependu fuq iż-żmien tal-attivazzjoni ggwidat riċerka sussegwenti u l-iżvilupp ta 'strateġiji ta' trattament.

Fir-reviżjoni preżenti, aħna nimmiraw li niċċaraw l-effetti doppji u l-valur attwali tal-attivazzjoni ta 'Nrf2 fil-mard tal-kliewi billi niġbru fil-qosor l-effetti ta' benefiċċju u ta 'ħsara tal-attivazzjoni ta' Nrf2 fil-mard tal-kliewi, skont l-effetti tagħha fuq l-omeostasi mitokondrijali u l-ħin tagħha. Minħabba li l-AKI indotta minn iskemija/riperfużjoni, assoċjata mas-sepsis u kkaġunata mid-droga, kif ukoll CKD assoċjata mad-dijabete, huma manifestazzjonijiet komuni ta’ mard tal-kliewi li normalment huma assoċjati ma’ pronjosi ħażina, u l-effetti .protective potenzjali ta’ Nrf2 għal dan il-mard ġew investigati bir-reqqa fi studji prekliniċi jew provi kliniċi, aħna niffukaw fuq dawn it-tipi speċifiċi ta 'korriment fil-kliewi.

2.2. Dinamika mitokondrijali.

Il-mitokondrija fiċ-ċelloli ħajjin tipikament ikollhom morfoloġija tubulari twila, b'interkonnessjonijiet li joħolqu netwerk ta 'fergħat li jinsab fi stat dinamiku ħafna ta' fissjoni u fużjoni [14]. Netwerks mitokondrijali varjabbli ħafna huma maħsuba li jimmedjaw l-adattamenti tal-ġisem għal stimuli ambjentali, li jgħinu biex jikkoordinaw ir-rekwiżiti tal-enerġija bi tweġiba għal disturbi fil-provvista tal-enerġija. Ir-regolamentazzjoni koordinata tal-fissjoni u l-fużjoni mitokondrijali, magħrufa wkoll bħala dinamika mitokondrijali, hija mekkaniżmu fundamentali għaż-żamma ta 'netwerk mitokondrijali komplut u b'saħħtu. Il-fissjoni mitokondrijali hija l-proċess li bih il-mitokondrija tinqasam fi tnejn, u dan huwa prinċipalment medjat minn proteina 1 relatata mad-dinamina (Drp1) [15] (Figura 2(b)). Taħt kundizzjonijiet normali, il-fissjoni mitokondrijali tgħin biex tippromwovi l-isparar ta’ mitokondrija bil-ħsara jew anzjani min-netwerk mitokondrijali, u l-mitokondrija anormali maqlugħa titneħħa miċ-ċitoplasma permezz ta’ mitofaġija, li tiżgura li n-netwerk mitokondrijali jibqa’ b’saħħtu [16] (Figura 2(b) )). Madankollu, il-fissjoni mitokondrijali tirrappreżenta wkoll mezz biex jiżdied in-numru ta 'mitokondriji u titwessa' d-distribuzzjoni spazjali tagħhom [17]. Il-proċess oppost tal-fużjoni mitokondrijali huwa l-fużjoni ta’ żewġ mitokondriji biex jiffurmaw mitokondriju wieħed, li jinvolvi fużjoni tal-membrana ta’ barra medjata minn mitofusin- (Mfn1/2-) u atrofija ottika 1- (OPA1- ) fużjoni tal-membrana interna medjata [15] (Figura 2(b)). Il-fużjoni mitokondrijali hija meħtieġa biex tinżamm il-morfoloġija tubulari normali tal-mitokondrija, li hija l-istruttura assoċjata mal-ġenerazzjoni tal-enerġija ottimali [18]. Barra minn hekk, mitokondrija kemmxejn bil-ħsara li għandhom mutazzjonijiet ta 'DNA mitokondrijali ta' ħsara (mtDNA) jistgħu jerġgħu jiksbu l-funzjoni fiżjoloġika tagħhom permezz ta 'fużjoni (Figura 2(b)).

2.3. Mitofaġija.

Il-mitofaġija hija l-proċess intraċellulari li bih il-mitokondrija bil-ħsara jew żejda jiġu degradati u mneħħija, iżda jeżisti livell bażi ta’ mitofaġija li jgħin biex tinżamm l-omeostasi ċellulari taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi. Madankollu, it-tnaqqis fil-funzjoni mitokondrijali bl-età jwassal għal akkumulazzjoni ta 'mitokondrija bil-ħsara, li tħaffef il-proċess tat-tixjiħ [19]. Barra minn hekk, kundizzjonijiet patoloġiċi jistgħu jinvolvu stimulazzjoni kontinwa, li tikkawża disfunzjoni fil-mitofaġija, li taċċellera l-mewt taċ-ċelluli [20]. Sa mill-iskoperta tagħha, il-mitofaġija ġiet studjata b'mod intensiv, u kien hemm avvanzi sostanzjali fl-għarfien tagħna tal-mekkaniżmi molekulari involuti. Fil-qosor, il-proċess tal-mitofaġija jibda bis-separazzjoni ta 'mitokondrija bil-ħsara min-netwerk mitokondrijali u huwa segwit mill-invilupp tal-organelli midruba minn membrani iżolati (magħrufa wkoll bħala phagophores) u t-trasport tagħhom għal liżosomi għad-degradazzjoni. Skont il-metodi li bihom phagophore jingħaqad mal-mitokondrija bil-ħsara, ir-regolamentazzjoni tal-mitophagy tista' titwettaq b'żewġ modi: permezz ta' ubiquitin, li tinvolvi phosphatase u tensin homolog-putative kinase 1 (PINK1) u l-E3 ubiquitin ligase Parkin, jew permezz tar-riċettur. -regolazzjoni medjata, li tinvolvi proteini tal-membrana tal-mitokondrija ta' barra (OMM) bħal proteina interazzjoni BCL2 3 (BNIP3), BNIP3-like (BNIP3L/NIX), u domain FUN14 li fih 1 (FUNDC1) [21] (Figura 2) (c)). Hemm relazzjoni intima bejn id-dinamika mitokondrijali u l-mitofaġija. Is-separazzjoni tal-mitokondrija bil-ħsara min-netwerk mitokondrijali f'komponenti iżolati hija meqjusa bħala prerekwiżit biex tiskatta l-mitofaġija [22]. Min-naħa tagħha, il-mitofaġija tirregola d-dinamika mitokondrijali permezz tad-degradazzjoni proteasomal tal-proteina tal-fużjoni Mfn2 u rho mitokondrijali GTPase 1 (Miro) minn Parkin [23].

2.4. Bijoġenesi mitokondrijali.

Minkejja li l-mitofaġija għandha effetti ta 'benefiċċju f'termini tat-tneħħija ta' mitokondrija bil-ħsara u l-promozzjoni tas-sopravivenza taċ-ċelluli, tista 'wkoll tikkawża tnaqqis fin-numru ta' mitokondrija, li tirriżulta f'indeboliment fil-funzjoni tal-mitokondrija. Biex iżommu l-mitokondrija fi stat stabbli, l-organiżmi jiġġeneraw mitokondrija ġodda biex jissostitwixxu organelli mitlufa permezz tal-bijoġenesi mitokondrijali. Bilanċ bejn il-mitofaġija u l-bijoġenesi mitokondrijali (fatturat mitokondrijali) huwa meħtieġ biex jiġi ottimizzat il-metaboliżmu mitokondrijali, u żbilanċ fi stati patoloġiċi jaċċellera l-progressjoni tal-marda u jillimita t-tiswija tal-ħsara [24].

Il-bijoġenesi mitokondrijali hija l-formazzjoni ta' organi ġodda minn mitokondrija eżistenti permezz ta' diviżjoni u pro-liferazzjoni [25]. Peroxisome proliferator-activator gamma coactivator 1 alpha (PGC-1)/fattur respiratorju nukleari 1 (Nrf1)/fattur ta’ traskrizzjoni A tal-mitokondrija (TFAM) hija l-mogħdija regolatorja klassika tal-bijoġenesi mitokondrijali, iżda l-iskoperta tal-ARE fil- il-pro moter Nrf1 implika li Nrf2 huwa regolatur traskrizzjoni upstream ta 'Nrf1 [26]. Barra minn hekk, PGC-1 iżid l-attività ta’ traskrizzjoni Nrf2 permezz ta’ interazzjoni diretta ma’ Nrf2 [27], filwaqt li Nrf2 iżid l-espressjoni ta’ PGC-1 billi jorbot mal-ARE fuq il-ġene PGC{-1 [28] . Fil-qosor, Nrf2 itejjeb il-bijoġenesi mitokondrijali permezz ta 'mekkaniżmu ta' feedback pożittiv li jinvolvi dawn il-fatturi regolatorji (Figura 2 (c)).

3. Disregolazzjoni tal-Omeostasi Mitokondrijali fil-Mard tal-Kliewi

3.1. Stress Ossidattiv fil-Mard tal-Kliewi.

Il-kliewi hija kkaratterizzata minn konsum għoli ta 'ossiġnu u metaboliżmu rapidu u għalhekk hija soġġetta għal stress ossidattiv sinifikanti u ħsara ossidattiva severa meta taħt stress jew f'mard. L-istress ossidattiv huwa stat patofiżjoloġiku li huwa kkaratterizzat mill-ġenerazzjoni ta 'ammonti kbar ta' ROS u prodotti sekondarji ossidattivi, li hija kkawżata minn żieda fl-attività ta 'ossidażi u defiċjenza ta' antiossidanti, li tirriżulta f'ħsara ossidattiva lill-makromolekuli u r-regolazzjoni 'l fuq ta' distruttivi oħra. proċessi, bħal korriment mitokondrijali, infjammazzjoni, apoptożi, u fibrożi. Disfunzjoni mitokondrijali hija l-kawża prinċipali ta 'stress ossidattiv fil-mard tal-kliewi [29]. Barra minn hekk, komorbiditajiet komuni ta 'mard tal-kliewi, bħad-dijabete, dislipidemija, pressjoni għolja, u tixjiħ, huma wkoll indutturi importanti ta' stress ossidattiv. Il-konċentrazzjonijiet għoljin ta 'H2O2 li huma preżenti f'korriment akut jew kroniku tal-kliewi għandhom rwol ewlieni fil-promozzjoni ta' ħsara renali permezz ta 'żieda fl-espressjoni ta' NADPH oxidase (NOX)4 u tnaqqis fl-attività ta 'catalase [30-33].

NOX4, deskritt qabel bħala "Renox,"huwa l-ossidażi li hija l-aktar responsabbli għall-fqigħ ossidattiv fil-mard tal-kliewi [32]. Meng et al. [34] utilizzaw mudelli in vitro u in vivo ta 'AKI indott minn cisplatin biex jiċċaraw ir-rwol ta' NOX4 waqt AKI u wrew li l-livelli ta 'proteina NOX4 u mRNA huma regolati 'l fuq minn cisplatin. Barra minn hekk, l-inibizzjoni tal-espressjoni NOX4 minn NOX4 shRNA jew apocynin (inibitur NOX) naqqset il-mewt taċ-ċelluli programmata u l-infjammazzjoni renali, filwaqt li l-espressjoni żejda ta 'NOX4 kellha l-effetti opposti. Barra minn hekk, l-antiossidant N-acetyl-L-cysteine ​​naqqas il-ħsara ċellulari indotta minn espressjoni żejda NOX4. Għalhekk, NOX4 għandu rwol kruċjali fil-promozzjoni ta 'AKI indotta minn cisplatin. Bl-istess mod, effett detrimentali ta 'attivazzjoni ta' NOX4 u effett renoprotettiv tat-tneħħija ta 'NOX4 intwerew f'korriment ta' iskemija/riperfużjoni renali [35] u nefropatija dijabetika [36].

Huwa magħruf sew li d-difetti funzjonali fis-sistema antiossidant endoġena għandhom rwol importanti fl-istress ossidattiv u l-ħsara ossidattiva, iżda Kasuno et al. [37] ipprovdew evidenza għal rwoli addizzjonali ta 'enzimi antiossidanti fil-mard tal-kliewi. Dan il-grupp wera li thioredoxin 1 (TRX1), proteina redox-regolatorja sinifikanti, hija mnixxija minn ċelloli li huma taħt stress ossidattiv u li TRX1 extraċellulari għandu rwoli anti-infjammatorji u antiapoptotiċi fiċ-ċirkolazzjoni. Barra minn hekk, il-konċentrazzjonijiet urinarji TRX1 ta 'pazjenti b'AKI huma notevolment ogħla minn dawk ta' pazjenti b'CKD jew nies normali, u bħala riżultat, l-użu ta 'TRX1 urinarju bħala markatur dijanjostiku għal AKI ġie ssuġġerit. Fl-aħħarnett, żieda fl-istress ossidattiv fl-infjammazzjoni u l-fibrożi għandha rwol sinifikanti fl-iżvilupp ta 'ħsara fil-kliewi.

Il-fattur ta 'traskrizzjoni fattur nukleari-kappa B (NF-κB), regolatur ewlieni tar-rispons infjammatorju, huwa attivat minn ROS, u l-ħsara infjammatorja kkawżata minn NF-κB imbagħad taggrava l-istress ossidattiv. Għalhekk, l-istress ossidattiv u l-infjammazzjoni jaggravaw lil xulxin, u jikkawżaw aggravar tal-ħsara renali [38]. It-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 1 (TGF- 1) huwa fattur profibrotiku ewlieni li għandu effett simili għal NF- κB billi tiggrava l-fibrożi permezz tal-formazzjoni ta’ ċirkuwitu ta’ feedback ta’ sinjalazzjoni b’ROS: ROS jirregola TGF- 1, u TGF- 1 min-naħa tiegħu jamplifika l-istress ossidattiv billi jattiva NOX4 [39]. Aktar reċentement, Lu et al. rrevedew ir-rwol tat-tossina uremika indoxyl sulfate fl-iżbilanċ redox li jżid l-inċidenzi ta 'kumplikazzjonijiet patoloġiċi, mard kardjovaskulari, u mortalità assoċjati ma' CKD [40].

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

IKOLLOK ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-KLIEI