Avvanzi riċenti fl-epiġenetika tal-mard tal-kliewi relatat mal-età

Astratt:It-tixjiħ tal-kliewi ġibed attenzjoni dejjem akbar fis-soċjetà li qed tixjieħ tal-lum, peress li l-anzjani b'età avvanzata huma aktar suxxettibbli għal diversidisturbi fil-kliewibħal korriment akut fil-kliewi(AKI) umard kroniku tal-kliewi(CKD). M'hemm l-ebda mekkaniżmu universali ċar għall-identifikazzjonimard tal-kliewi relatat mal-età, u għalhekk, huma joħolqu konsiderevoli medika uisfida tas-saħħa pubblika. L-epiġenetika tirreferi għall-istudju tal-modifiki li jintirtu fir-regolamentazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni li ma jeħtiġux bidliet fis-sekwenza tad-DNA ġenomika sottostanti. Varjetà ta’ modifikaturi epiġenetiċi bħal inibituri ta’ histone deacetylases (HDAC) u inibituri ta’ DNA methyltransferase (DNMT) ġew proposti bħala bijomarkaturi potenzjali u miri terapewtiċi f’bosta oqsma inklużimard kardjovaskulari, mard tas-sistema immuni, mard tas-sistema nervuża, u neoplażmi. L-evidenza akkumulata f'dawn l-aħħar snin tindika li modifiki epiġenetiċi ġew implikatitixjiħ tal-kliewi. Madankollu, ma saret l-ebda reviżjoni sistematika preċedenti biex tiġġeneralizza sistematikament ir-relazzjoni bejnepiġenetika u mard tal-kliewi relatat mal-età. F'din ir-reviżjoni, aħna nimmiraw li niġbru fil-qosor l-avvanzi reċenti fil-mekkaniżmi epiġenetiċi ta 'mard tal-kliewi relatat mal-età kif ukoll niddiskutu l-applikazzjoni ta' modifikaturi epiġenetiċi bħala bijomarkaturi potenzjali u miri terapewtiċi fil-qasam tal-mard tal-kliewi relatat mal-età. Fil-qosor, it-tipi ewlenin ta 'proċessi epiġenetiċi inklużi l-metilazzjoni tad-DNA, modifiki tal-histone, u modulazzjoni tal-RNA mhux kodifikanti (ncRNA) kollha ġew implikati fil-progressjoni ta' mard tal-kliewi relatat mal-età, u l-immirar terapewtiku ta 'dawn il-proċessi se jwassal għal strateġiji terapewtiċi ġodda. għall-prevenzjoni u/jew it-trattament ta' mard tal-kliewi relatat mal-età.

Kliem ewlieni: epiġenetika; modifika tal-histone; metilazzjoni tad-DNA; regolamentazzjoni tal-RNA li ma tikkodifikax;amard tal-kliewi relatat mal-ge

IKKLIKKJA HAWN BIEX TKIEĦBU CISTANCHE GĦALL-KURAMARD TAL-KLIEI RELATATI MAL-ETÀ

1. Introduzzjoni

Bl-iżvilupp mgħaġġel tal-ekonomija soċjali u t-titjib fil-kura tas-saħħa, l-istennija tal-ħajja tal-popolazzjoni ġenerali kompliet tiżdied, li rriżultat fi proporzjon li qed jiżdied b'mod sinifikanti tal-popolazzjoni anzjana [1]. Skont l-istatistika tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO), huwa stmat li se jkun hemm madwar żewġ biljun ruħ ta’ aktar minn 60 sena madwar id-dinja sal-2050 [2–4]. Fost il-kwistjonijiet kollha kkawżati mit-tixjiħ, it-tixjiħ tal-kliewi qed isir mhux negliġibbli. Għalkemm il-proċess tat-tixjiħ ma jikkawżax direttament mard tal-kliewi, il-kliewi li qed jixjieħu huma aktar suxxettibbli għal diversi fatturi avversi bħal pressjoni tad-demm għolja, dijabete, obeżità, jew disturbi renali primarji, li jistgħu jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta 'patoloġiji renali. It-tixjiħ huwa assoċjat ma 'tnaqqis inevitabbli li jiddependi mill-ħin fil-funzjoni tal-kliewi [5,6]. Il-karatteristiċi patoloġiċi ewlenin tal-kliewi tal-età jinkludu arterjosklerożi, glomerulosklerożi, atrofija tubulari u fibrożi interstizjali [7]. Speċifikament, bosta studji indikaw li t-tixjiħ huwa rikonoxxut bħala kontributur ewlieni għaż-żieda fl-inċidenza ta 'korriment akut tal-kliewi (AKI) u mard kroniku tal-kliewi (CKD) fil-popolazzjoni ġenerali [7-9]. Barra minn hekk, l-inċidenza ta’ mwiet minħabba disfunzjoni tal-kliewi qed tiżdied globalment b’mod parallel mal-popolazzjoni li qed tixjieħ. Madankollu, il-mekkaniżmi sottostanti tat-tixjiħ tal-kliewi għadhom ma ġewx spjegati b'mod ċar, u jibqgħu l-fokus tar-riċerka attwali. Għalhekk, biex jiġu indirizzati b'mod għaqli l-isfidi tat-tixjiħ tal-popolazzjoni jeħtieġ li jiġu identifikati l-kawżi fundamentali ta 'dan il-fenomenu kif ukoll li jiġu solvuti b'mod effettiv il-kwistjonijiet, li se jġibu benefiċċji soċjali enormi.

S'issa, instabu li bosta mekkaniżmi huma assoċjati mill-qrib mat-tnaqqis tal-funzjoni tal-organi assoċjati mal-età inkluż l-instabilità tal-ġenoma, l-attrizzjoni tat-telomeri, alterazzjonijiet epiġenetiċi, telf ta' proteostasi, sensing ta' nutrijent mhux regolat, disfunzjoni mitokondrijali, senescenza ċellulari, u eżawriment taċ-ċelloli staminali kif ukoll komunikazzjoni interċellulari mibdula [6,10], li fosthom il-bidliet epiġenetiċi huma l-karatteristiċi identifikati ġodda tat-tixjiħ fl-aħħar għaxar snin [6,11]. L-epiġenetika tirreferi prinċipalment għall-istudju ta 'proċessi molekulari li jirregolaw l-espressjoni tal-ġeni kif ukoll il-fenotip mingħajr ma jinbidlu s-sekwenza primarja tad-DNA, li prinċipalment tinvolvi l-metilazzjoni tad-DNA, modifiki ta' wara t-traduzzjoni tal-histone, remodeling tal-kromatin, u regolazzjoni minn RNAs mhux kodifikanti (ncRNAs). F'dawn l-aħħar snin, ir-rwol kritiku ta 'alterazzjonijiet epiġenetiċi rċieva attenzjoni dejjem akbar għall-involviment tiegħu f'diversi proċessi ta' mard kif ukoll funzjonijiet fiżjoloġiċi normali. Barra minn hekk, issa huwa ġeneralment aċċettat li l-metilazzjoni tad-DNA u l-modifika tal-histone huma stampati waqt l-iżvilupp embrijoniku u għandhom jinżammu fl-adulti għas-saħħa u l-istabbiltà fenotipika [12]. Sadanittant, evidenza dejjem tikber tissuġġerixxi li t-tixjiħ ċellulari u organiżmu huwa marbut mill-qrib ma 'bidliet profondi f'serje ta' modifiki epiġenetiċi, li jwasslu għal mudelli ta 'espressjoni tal-ġeni mibdula [13,14]. B'mod partikolari, evidenza akkumulata wriet li alterazzjonijiet epiġenetiċi bħall-metilazzjoni tad-DNA [15-18], modifiki tal-histone [19,20], u r-regolamentazzjoni tal-ncRNAs [21-23] huma involuti fil-bidu u l-iżvilupp ta 'proċessi ta' tixjiħ renali [24 ]. Riċentement, modifiki epiġenetiċi aberranti, prinċipalment inklużi l-metilazzjoni tad-DNA [11,17], modifiki tal-histone [20,25,26], u r-regolamentazzjoni tal-ncRNAs [27,28] kienu wkoll dejjem aktar implikati fis-sewqan ta 'disturbi fil-kliewi relatati mal-età. Madankollu, ma saret l-ebda reviżjoni sistematika preċedenti biex tiġġeneralizza b'mod sistematiku r-relazzjoni bejn l-epiġenetika u l-mard tal-kliewi relatat mal-età.

L-epiġenetika hija qasam ta' riċerka li qed jikber malajr u hemm interess profond fl-isfruttament tal-fenomeni epiġenetiċi bħala bijomarkaturi dijanjostiċi jew miri terapewtiċi ta' mard relatat mat-tixjiħ [29]. F'din ir-reviżjoni, aħna niġbru fil-qosor il-fehim attwali tar-rwoli patofiżjoloġiċi tal-epiġenetika, b'mod partikolari niffukaw fuq il-metilazzjoni tad-DNA, modifiki tal-histone, u modulazzjoni tal-ncRNAs, f'mard tal-kliewi relatat mal-età. Fl-istess ħin, aħna niffukaw fuq l-użu promettenti ta 'dawn l-alterazzjonijiet epiġenetiċi bħala għodod potenzjali għad-dijanjosi bikrija, it-trattament, u l-prevenzjoni ta' mard tal-kliewi relatat mal-età. Meħuda flimkien, nissuġġerixxu li l-epiġenetika għandha rwol ewlieni fil-proċess tat-tixjiħ u tista 'tintuża bħala miri terapewtiċi potenzjali għat-trattament ta' mard tal-kliewi relatat mal-età, li tiġġustifika aktar investigazzjoni biex tavvanza l-għarfien rilevanti.

2. Il-Fenotip u l-Mekkaniżmu tat-Tixjiħ Renali

2.1. Mekkaniżmi Molekulari tat-Tixjiħ

It-tixjiħ huwa assoċjat ma’ tnaqqis inevitabbli li jiddependi miż-żmien fil-funzjonijiet ċellulari, tat-tessuti u tal-organi [30], li ġibed l-attenzjoni u l-kurżità wiesgħa tar-riċerkaturi matul l-istorja kollha tal-umanità [6]. Għalkemm it-teorija radikali ħielsa tat-tixjiħ ġiet proposta kmieni kemm fl-1956 minn Denham Harman [31], kien biss fl-1983, meta l-ewwel razez ta’ ħajja twila ġew iżolati minn Caenorhabditis elegans, li bdiet era ġdida fir-riċerka dwar ix-xjuħija [32]. ]. Bħalissa, il-mekkaniżmi proposti li jikkontribwixxu għall-proċess ta 'tixjiħ jinkludu instabbiltà ġenomika, attrizzjoni tat-telomeri, alterazzjonijiet epiġenetiċi, telf ta' proteostasi, sensing ta 'nutrijenti deregolati, disfunzjoni mitokondrijali, senescence ċellulari, u eżawriment taċ-ċelloli staminali kif ukoll komunikazzjoni interċellulari mibdula. Barra minn hekk, il-proċess tat-tixjiħ huwa wkoll influwenzat profondament minn fatturi esterni [33] bħal drawwiet ħżiena ta 'għajxien u fatturi ambjentali avversi, li huma assoċjati wkoll mat-tixjiħ tal-ġisem [34,35]. B'kuntrast, drawwiet ta 'stil ta' ħajja b'saħħithom bħal drawwiet ta 'ikel tajbin u eżerċizzju moderat jistgħu jdewmu b'mod effettiv it-tixjiħ u jtejbu l-kwalità tal-ħajja ta' popolazzjonijiet li qed jixjieħu [34,35]. Minkejja l-bosta teoriji li ġew proposti matul l-aħħar erba’ deċennji biex jispjegaw il-fenomenu tal-proċess tat-tixjiħ, il-mekkaniżmi eżatti li jmexxu l-proċess fundamentali tat-tixjiħ għadhom mhumiex mifhuma bis-sħiħ [36,37]

Għalkemm il-proċess ta 'tixjiħ tal-bniedem huwa assoċjat ma' tnaqqis gradwali fil-funzjoni ta 'varjetà ta' sistemi ta 'organi, teżisti varjazzjoni sostanzjali fost nies bl-istess grupp ta' età minħabba taħlita ta 'fatturi ġenetiċi u epiġenetiċi kif ukoll fatturi ambjentali [24]. Bħala tali, m'hemm l-ebda standard tad-deheb biex jiġi ddeterminat x'jikkostitwixxi tixjiħ b'saħħtu, u lanqas bijomarkatur wieħed ma jista' jipprovdi kejl validu u affidabbli tat-tixjiħ bijoloġiku [38]. Matul l-aħħar għexieren ta 'snin, ġew proposti u evalwati serje ta' bijomarkaturi kandidati ta 'potenzjal għoli tat-tixjiħ, iżda l-ebda wieħed minnhom ma rriżulta li huwa applikabbli b'mod universali [39-41]. B'mod ċar, hija meħtieġa riċerka aktar fil-fond biex jinkiseb fehim sistemiku tal-mekkaniżmi sottostanti tal-proċess tat-tixjiħ biex jipprovdi tbassir preċiż tat-tixjiħ u jidentifika individwi f'riskju għoli li jiżviluppaw mard jew diżabilitajiet assoċjati mal-età.

2.2. Karatteristiċi Patoloġiċi tal-Kliewi tax-Xjuħija

It-tixjiħ huwa assoċjat ma’ tnaqqis inevitabbli li jiddependi mill-ħin fil-funzjoni renali u żieda fis-suxxettibilità għal diversi mard tal-kliewi akut jew kroniku [5,6], li jimponi piż kbir fuq is-sistemi tal-kura tas-saħħa globalment. Sabiex jiġu skoperti metodi effiċjenti biex tittardja t-tixjiħ tal-kliewi, qed isir ferm meħtieġ li jiġu identifikati l-fatturi li jmexxu bidliet assoċjati mal-età fil-kliewi [3,42]. Is-saħħa tal-kliewi tiddependi fuq diversi fatturi inklużi sfond ġenetiku, sess, razza, stress ossidattiv, u infjammazzjoni kronika kif ukoll fatturi epiġenetiċi (eż., metilazzjoni tad-DNA, modifiki tal-histone), li kollha għandhom rwol ewlieni fil-proċess tat-tixjiħ tal-kliewi. 43]. Għalkemm id-dejta ġġenerata kemm minn esperimenti taċ-ċelluli kif ukoll tal-annimali tindika mogħdijiet multipli ta 'importanza potenzjali għat-tixjiħ tal-kliewi (Figura 1), id-dejta li tappoġġja l-involviment tagħhom fil-bnedmin bħalissa hija rari, b'riċerka addizzjonali meħtieġa.

Figura 1. Dijagramma skematika tal-mekkaniżmi ewlenin u l-fenotip tat-tixjiħ tal-kliewi. Biż-żieda fl-età, hemm bidliet sinifikanti kemm fil-funzjoni kif ukoll fl-istruttura tal-kliewi. Mogħdijiet multipli relatati mal-età jikkontribwixxu għal riżultati tal-kliewi mibdula fl-anzjani.

Biż-żieda fl-età, hemm alterazzjonijiet irriversibbli fil-kliewi kemm fil-livelli mikroskopiċi kif ukoll makroskopiċi kif ukoll kliniċi u funzjonali. Ġie rrappurtat li l-piż tal-kliewi jonqos mit-tielet sat-tmien deċennju tal-ħajja, bl-aktar tnaqqis qawwi jseħħ wara l-età ta '50 [44,45], iżda analiżi tal-immaġini tindika li l-volum parenkimali tal-kliewi jibqa' mhux mibdul [46]. Dan jista 'jkun, fil-biċċa l-kbira, attribwit għal ipertrofija kompensatorja ta' nephrons mhux affettwati b'reazzjoni għat-telf ta 'nephrons indott minn glomerulosclerosis u atrofija tubulari [47]. Numru ta 'bidliet strutturali jseħħu fil-kliewi mat-tixjiħ, kif muri fil-Figura 1, prinċipalment inkluż numru mnaqqas ta' nephron, tnaqqis fid-daqs totali tan-nephron, ħxuna tal-membrana tal-kantina glomerulari (GBM), glomerulosclerosis, fibrożi interstizjali, arterjosklerożi u atrofija tubulari, li fl-aħħar iwassal għal tnaqqis fil-plażma renali fellow (RPF) u rata ta 'filtrazzjoni glomerulari (GFR) [3,48]. Barra minn hekk, il-kliewi li qed jixjieħu juru vulnerabbiltà akbar għal kundizzjonijiet avversi bħal stress ossidattiv, medjaturi infjammatorji, u fatturi fibrotiċi [49,50].

B'mod kollettiv, dawn il-bidliet strutturali u funzjonali relatati mal-età fil-kliewi jistgħu inevitabbilment jippredisponu l-kliewi għal diversi disturbi tal-kliewi akuti jew kroniċi.

2.3. Disfunzjoni tal-Kliewi Relatata mal-Età

Għal fehim aħjar tal-proċess ta 'tixjiħ, biex jintervjeni b'mod effettiv fih, li ssir distinzjoni bejn il-proċess ta' tixjiħ naturali u disfunzjoni relatata mal-età hija speċjalment importanti [51]. Dan il-punt huwa pertinenti ħafna għal varjetà ta' mard relatat mal-età iżda huwa speċjalment rilevanti fil-kuntest tal-mard tal-kliewi. Għalkemm it-tixjiħ innifsu ma jikkawżax mard tal-kliewi, bidliet strutturali u funzjonali relatati mal-età jistgħu jippredisponu individwi li qed jixjieħu għal diversi mard tal-kliewi [7]. Pereżempju, taħt kundizzjonijiet avversi bħal korriment ta 'iskemija-riperfużjoni (IRI) u tossini ta' insult in-nefrotossiċità, l-anzjani żdiedu s-suxxettibilità għal AKI [42,52]. Diversi studji wrew li l-inċidenza ta 'CKD fl-anzjani hija 3-13-il darba ogħla minn dik f'individwi iżgħar [53,54]. Barra minn hekk, hemm evidenza li s-senescenza ċellulari hija involuta fil-patoġenesi tal-mard tal-kliewi dijabetiku (DKD), u li l-ipergliċemija tikkontribwixxi wkoll għas-senescenza ċellulari f'DKD [55,56]. Għalkemm is-senexxenza ċellulari tal-kliewi hija l-kawża sottostanti tat-tneħħija jew it-telf taċ-ċelluli glomerulari jew tubulari parenkimali relatat mal-età, is-senescenza ċellulari mhux dejjem għandha rwol negattiv fil-mard renali kollu. Pereżempju, il-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti (ADPKD) huwa dovut għal proliferazzjoni mhux ikkontrollata ta 'ċelluli epiteljali tubulari renali, u l-inibitur CDK, roscovitine, jista' jnaqqas il-progressjoni ta 'ADPKD prinċipalment billi jippromwovi s-senescence ċellulari [57,58]. Bħalissa, għalkemm l-alterazzjonijiet karatteristiċi tal-kliewi li qed jixjieħu ġew deskritti tajjeb, id-distinzjoni bejn ix-xjuħija normali u l-mard tal-kliewi relatat mal-età jistħoqqilha aktar spjegazzjoni. Il-fehim tal-etjoloġiji tat-tixjiħ tal-kliewi u l-mard tal-kliewi relatat mal-età jista’ jippermetti l-iżvilupp razzjonali ta’ interventi profilattiċi kif ukoll strateġiji ġodda ta’ trattament immirat għal disfunzjoni renali. Ir-riżultati tal-istudji attwali jissuġġerixxu li bidliet epiġenetiċi indotti minn etjoloġiji varji (eż., uremija, senescence ċellulari, psikoloġika, stil ta 'ħajja, u patoġeni varji) jistgħu jippreċipitaw l-iżvilupp ta' mard tal-kliewi relatat mal-età (Figura 2) [24]. Sadanittant, huwa dejjem aktar rikonoxxut li l-modifiki epiġenetiċi fl-iżvilupp tal-kliewi tal-embrijuni u tal-adulti huma interkonnessi u d-disregolazzjoni tinfluwenza l-mard tal-kliewi relatat mal-età [12]. Għalhekk, fehim ulterjuri tar-regolamentazzjoni tal-modifika epiġenetika fl-iżvilupp tal-kliewi embrijoniċi u adulti se jtejjeb il-fehim tagħna tal-mekkaniżmi molekulari ta 'mard tal-kliewi relatat mal-età u jiżviluppa trattamenti ġodda kontra dan il-mard.

Meħuda flimkien, mill-istudji attwali, nistgħu nikkonkludu li minkejja li qed isir progress kbir fil-fehim tal-proċess tat-tixjiħ tal-kliewi u t-tnaqqis assoċjat fil-funzjoni tal-kliewi, il-patoġenesi tal-mard tal-kliewi relatat mal-età għadha mhix imwieġba u teħtieġ aktar investigazzjoni.

Figura 2. Il-pajsaġġ epiġenetiku jimmedja l-interazzjoni bejn etjoloġiji u disfunzjonijiet renali relatati mal-età. Kemm etjoloġiji eżoġeni kif ukoll endoġeni jistgħu jwasslu għal bidliet fil-pajsaġġ epiġenetiku li jkollhom impatt fuq it-tixjiħ tal-kliewi u l-fiżjoloġija

3. Epigenetics u Mard tal-Kliewi Relatat mal-Età

Bħalissa, il-mekkaniżmi responsabbli għat-tnaqqis relatat mal-età fil-funzjoni tal-organi ma ġewx mifhuma bis-sħiħ, iżda evidenza dejjem tikber tissuġġerixxi li alterazzjonijiet epiġenetiċi, primarjament inklużi metilazzjoni tad-DNA aberranti, modifiki ta 'wara t-traduzzjoni tal-histone, u regolamentazzjoni minn ncRNAs, għandhom rwol importanti f'diversi Disturbi umani relatati mal-età bħal newrodeġenerattivi [59], mard kardjovaskulari [60], u stenosi spinali deġenerattiva [61] kif ukoll diversi mard tal-kliewi [24,62]. Fis-sezzjonijiet li ġejjin, aħna se nġabru fil-qosor l-għarfien attwali dwar l-implikazzjonijiet tal-epiġenetika fil-mard tal-kliewi relatat mal-età.

3.1. Metilazzjoni tad-DNA f'Mard Renali relatat mal-Età

Għalkemm modifiki kovalenti tal-bażijiet tad-DNA kienu ġew deskritti mill-1948 minn Hotchkiss [63], kien biss fl-1969 li Griffith u Mahler ipproponew li dawn il-modifiki jistgħu jinvolvu l-modulazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni [64]. B'mod partikolari, il-modifika ewlenija fid-DNA ewkarjota hija 5-methylcytosine (5mC) [65], li primarjament isseħħ fil-ħames pożizzjoni taċ-ċirku pyrimidine taċ-ċitosini. Il-metilazzjoni tad-DNA, l-ewwel mekkaniżmu epiġenetiku identifikat, li jseħħ primarjament f'dinukleotidi ta' cytosine-phosphate-guanine (CpG) fir-reġjuni promoturi tal-ġeni [66], hija involuta fir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni permezz tal-inibizzjoni ta' fatturi ta' traskrizzjoni speċifiċi li jorbtu mad-DNA jew ir-reklutaġġ ta' medjaturi tal-kromatina. remodeling (eż., enzimi li jimmodifikaw l-histone) [67-70]. Fil-mammiferi, il-mudelli tal-metilazzjoni tad-DNA huma stabbiliti u miżmuma b'mod regolari minn tliet DNA methyltransferases (DNMT) [70,71] inklużi DNMT1, DNMT3a, u DNMT3b, filwaqt li b'kuntrast, id-demethylation tad-DNA tista' tinkiseb mill-enżimi tat-translokazzjoni għaxar-ħdax (TET). permezz tal-konverżjoni ta' 5mC għal 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73].

Ir-regolazzjoni dinamika tal-metilazzjoni u d-demetilazzjoni tad-DNA hija waħda mill-mekkaniżmi regolatorji epiġenetiċi l-aktar importanti fiċ-ċelloli ewkarjotiċi, li s'issa, ma kienx mifhum bis-sħiħ. Evidenza dejjem akbar wriet li l-metilazzjoni tad-DNA aberranti ta 'siti speċifiċi CpG tista' sservi bħala bijomarkaturi sensittivi biex jidentifikaw individwi f'riskju għal mard relatat mal-età [61,74]. B'mod partikolari, mard tal-kliewi relatat mal-età bħal CKD u ESRD huwa problema ewlenija tas-saħħa pubblika madwar id-dinja minħabba l-morbidità għolja tiegħu fost il-popolazzjonijiet li qed jixjieħu. Diversi studji esploraw sew l-assoċjazzjonijiet bejn il-mudelli tal-metilazzjoni tad-DNA u l-mard tal-kliewi relatat mal-età [75-77]. Pereżempju, studju reċenti investiga l-bidliet fil-ġenoma kollu fil-metilazzjoni tad-DNA f’kampjuni ta’ bijopsija renali miksuba minn 95 donatur tal-kliewi b’saħħithom ta’ bejn is-16 u t-73 sena [11]. Total ta' 92,778 sit ta' metilazzjoni CpG ġew identifikati li huma assoċjati b'mod sinifikanti mal-età tad-donatur permezz tal-analiżi ta' bidliet mal-ġenoma kollu fil-metilazzjoni tad-DNA (aktar minn 800,000 siti CpG) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

Minkejja diversi studji ta’ assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu u studji ta’ assoċjazzjoni mal-epiġenoma kollu identifikaw bidliet sinifikanti fil-metilazzjoni tad-DNA mat-tixjiħ u l-mard tal-kliewi relatat mal-età, bħalissa għad hemm nuqqas ta’ evidenza diretta li tindika li alterazzjonijiet f’xejriet partikolari tal-espressjoni tal-ġeni kif ukoll tal-ġeni. -il-metilazzjoni tad-DNA speċifika tinfluwenza t-tixjiħ tal-kliewi [17,18]. Studju aktar reċenti pprovda evidenza qawwija biex jinkixfu karatteristiċi epiġenetiċi importanti tat-tixjiħ tal-kliewi [17]. Riċentement, Gao u l-kollegi rrappurtaw li injezzjoni kronika ta 'tixjiħ indott minn D-galactose (D-gal) jew kliewi li qed tixjieħ naturali wasslu għal inibizzjoni sinifikanti ta' KLOTHO u espressjoni ta' fattur nukleari ta' fattur ta' kontra x-xjuħija derivat minn erythroid 2-bħal 2 (NRF2) , akkumpanjata minn espressjoni akbar ta 'DNMTs (sottotipi ta' DNMT1, DNMT3a, u DNMT3b) kif ukoll ipermetilazzjoni ta 'promotur tal-ġeni NRF2 u KLOTHO [17]. L-amministrazzjoni ta 'aġent demetilanti tad-DNA, SGI-1027 u OLP, naqqset b'mod effettiv il-metilazzjoni tad-DNA tal-promotur NRF2 u KLOTHO u ttaffi l-bidliet strutturali u funzjonali relatati mat-tixjiħ indotti minn D-gal fil-kliewi tal-ġrieden. Notevolment, l-effetti kontra t-tixjiħ tal-kliewi ta 'SGI-1027 fil-ġrieden li qed jixjieħu indotti minn D-gal ġew aboliti b'mod sinifikanti billi jnaqqas is-sajlenser KLOTHO in vivo. Minn dan l-istudju, nistgħu nikkonkludu li d-disregolazzjoni ta’ DNMT1/3a/3b tikkontribwixxi b’mod sinifikanti għall-proċess tat-tixjiħ tal-kliewi u l-intervent epiġenetiku b’aġenti demetilanti tad-DNA jista’ jnaqqas l-alterazzjonijiet tat-tixjiħ tal-kliewi, li jissuġġerixxi li l-alterazzjoni ta’ mudelli partikolari ta’ espressjoni tal-ġeni u l-metilazzjoni tad-DNA ġenomika tista’ tabilħaqq. jinfluwenzaw il-proċess tat-tixjiħ tal-kliewi. Għalhekk, l-iżvilupp ta’ strateġiji terapewtiċi mmirati biex ireġġgħu lura l-bidliet epiġenetiċi avversi assoċjati mal-età se jikkontribwixxu għall-iżvilupp ta’ interventi terapewtiċi ġodda li jistgħu jdewmu jew itaffu t-tixjiħ tal-kliewi u disturbi tal-kliewi assoċjati mal-età.

Mir-riċerka attwali dwar il-metilazzjoni tad-DNA f'mard tal-kliewi relatat mal-età (Tabella 1), nistgħu nikkonkludu li l-metilazzjoni tad-DNA setgħet eżerċitat funzjonijiet regolatorji kritiċi kemm fit-tixjiħ normali tal-kliewi kif ukoll fil-mard tal-kliewi relatat mal-età. Madankollu, l-istudji preżenti huma 'l bogħod milli biżżejjed biex jiċċaraw il-mekkaniżmi molekulari sottostanti bidliet fil-metilazzjoni tad-DNA f'mard tal-kliewi relatat ma' l-età. Barra minn hekk, ħafna minn dawn l-investigazzjonijiet m'għandhomx validazzjoni sperimentali in vivo. Għalhekk, fil-futur huma meħtieġa studji aktar sistematiċi ffukati fuq alterazzjonijiet tal-metilazzjoni tad-DNA f'mard tal-kliewi relatat mal-età u applikazzjonijiet kliniċi.

Tabella 1. Methylation tad-DNA fimard tal-kliewi relatat mal-età.