Fehim mill-ġdid tal-Ostaklu tal-Filtrazzjoni Glomerulari U Mard Relatat

In-nephron hija l-unità bażika tal-kliewibiex twettaq il-funzjoni tagħha, u l-filtrazzjoni glomerularibarriera hija linja importanti ta 'difiża għall-funzjoni fiżjoloġika normali tagħha. Iċ-ċelloli endoteljali glomerulari, il-membrana tal-kantina glomerulari (GBM) u l-podoċiti glomerulari jikkostitwixxu sħaħ organiku tal-barriera tal-filtrazzjoni. Fid-dawl ta 'dan, mard ikkawżat minn ħsara lill-komponenti kostitwenti tiegħu sar wieħed mill-oqsma importanti ta'mard tal-kliewiriċerka, u kunċetti bħall-marda tal-podocyte, mard relatat mal-GBM, u mard relatat mal-collagen tat-tip IV ġew proposti wkoll. Bl-iżvilupp mgħaġġel tat-teknoloġija tal-ittestjar ġenetiku u l-iskoperta ta 'aktar u aktar ġeni li jikkawżaw anormalifiltrazzjoni glomerularifunzjoni tal-barriera, filwaqt li ntejbu l-fehim tagħna tan-natura tal-marda, qed isawwar mill-ġdid ukoll il-filtrazzjoni glomerularibarriera u l-għarfien relatat mal-Mard tiegħu. L-interazzjoni taċ-ċelloli mal-matriċi extraċellulari fil-filtrazzjoni glomerularibarriera tista 'tiġi illustrata aktar mill-effett ta' varjanti ġenetiċi assoċjati fuq il-funzjoni tagħha. Il-kollaġen tat-Tip IV u l-laminin huma komponenti importanti tal-GBM, li huma mnixxija minn ċelluli endoteljali u podoċiti matul l-iżvilupp tal-glomerulus. Għandha struttura maħlula u hija faċilment idrolizzata minn enzimi proteolitiċi, li tirriżulta f'żieda fil-permeabilità u deformazzjoni f'saffi tal-istruttura, li mhux biss titlef il-funzjoni oriġinali ta 'appoġġ tal-barriera, iżda wkoll taffettwa direttament il-podoċiti u ċ-ċelloli endoteljali li jmissu magħha, manifestat bħala proċess tas-sieq Podocyte. fużjoni u leżjonijiet oħra. U l-podoċiti huma ċ-ċelloli sekretorji ewlenin tal-kollaġen u l-laminin tat-tip IV, u d-difetti funzjonali tagħhom jaffettwaw il-formazzjoni u l-funzjoni tal-istruttura normali tal-GBM. Tirqaq, delaminazzjoni u tiċrit. Mutazzjonijiet fil-ġene podocyte INF2 jistgħu wkoll jikkawżaw leżjonijiet simili. Is-sindromu ta 'Alport huwa wieħed mill-mard rappreżentattiv ikkawżat mill-anormalitajiet ta' hawn fuq, u l-analiżi fil-fond tiegħu tgħinna nifhmu mill-ġdid dan it-tip ta 'mard mil-livell tal-filtrazzjoni glomerularibarriera.

Ikklikkja hawn biex Ikseb Kampjun ta' Estratt ta' Cistanche għall-aġġustamentfiltrazzjoni glomerulari

Nifhmu l-kumplessità tal-varjazzjoni ġenetika fifiltrazzjoni glomerularimard relatat mal-barriera Il-fehim tagħna tas-sindromu ta 'Alport jista' jiġi rintraċċat lura għall-1875, mill-ewwel deskrizzjoni sistematika tas-sindromu minn Dr Bidliet, u allura huwa ċar li n-nuqqas ta 'kollaġen tat-tip IV huwa l-kawża tal-marda, sakemm il- mutazzjoni tal-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV hija l-eluċidazzjoni tal-kawża sottostanti tal-marda, li esperjenzat kors ta 'approfondiment kontinwu għal kważi mitt sena. Il-kollaġen tat-Tip IV huwa magħmul minn sitt ktajjen (1 sa 6), u l-ġeni relatati jinsabu fuq il-kromożomi 13, il-kromożomi 2 u l-kromożomi X, rispettivament. Is-sitt ktajjen jikkostitwixxu tliet protomeri eterotrimeriċi differenti, jiġifieri 1 1 2, 3 4 5 u 5 5 6, li minnhom 1 1 2 huwa mqassam fil-membrani tal-kantina kollha tal-ġisem; 3 4 5 huwa mqassam f'GBM, ċisti glomerulari, għajn, u cochlea. 5 5 6 huwa mqassam fil-membrana tal-kantina tal-epidermide tal-ġilda, il-ħajt taċ-ċisti glomerulari, it-tubuli distali u l-membrana tal-kantina tal-kanal tal-ġbir. Il-karatteristiċi ta 'hawn fuq jikkostitwixxu d-diversità ta' fenotipi kliniċi kkawżati minn mutazzjonijiet differenti tal-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV. Il-mudell ġenetiku tas-sindromu ta 'Alport jaffettwa direttament il-karatteristiċi fenotipiċi kliniċi u l-pronjosi tal-pazjenti. Il-mutazzjoni COL4A5 tikkawża s-sindromu ta' Alport x-linked (XLAS). Pazjenti rġiel huma morda aktar sever, u l-probabbiltà ta 'progressjoni għal mard renali fl-aħħar stadju (ESKD) qabel l-età ta' 30 sena hija 70 fil-mija tal-pazjenti nisa kellhom mard relattivament ħafif, u l-probabbiltà ta 'progressjoni għal ESKD qabel l-età ta' 40 kienet 12 fil-mija. . Mutazzjonijiet COL4A3-COL4A4 jikkawżaw is-sindromu ta' Alport awtosomali reċessiv (ARAS) u s-sindromu ta' Alport awtosomali dominanti (ADAS), rispettivament. Pazjenti ARAS għandhom pronjosi ħażina, filwaqt li pazjenti ADAS għandhom pronjosi relattivament tajba. It-tip ta 'varjant tal-ġene tas-sindromu Alport għandu wkoll impatt fuq il-fenotip kliniku u l-pronjosi tal-pazjenti. F'pazjenti rġiel b'XLAS, dawk b'mutazzjonijiet bla sens għandhom probabbiltà ta '90 fil-mija li jiżviluppaw ESKD qabel l-età ta' 30, u l-probabbiltà ta 'mutazzjonijiet splicing hija ta' 70 fil-mija. 50 fil-mija tal-mutanti tas-sens. Għal pazjenti b'mutazzjonijiet trunkanti, l-età tal-bidu ta' ESKD kienet ta' 22 sena, u għal dawk b'mutazzjonijiet li ma trunkawx, kienet ta' 39 sena. Iċ-Ċentru Nazzjonali għall-Mediċina Klinika tal-Mard Renali wettaq sekwenzar tal-ġeni exome sħiħ fuq 570 pazjent bis-sindromu Alport dijanjostikat b'bijopsija renali, u r-riżultati wrew li 58 fil-mija kienu XLAS, 18 fil-mija kienu ARAS, 19 fil-mija kienu ADAS, u 5 fil-mija kellhom Ġeni doppji COL4A. Mutazzjoni (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Barra minn hekk, mutazzjonijiet kimeriċi, flimkien ma 'mutazzjonijiet tal-ġeni laminin (LAMA5), u mutazzjonijiet tal-ġeni relatati mal-podocyte (inklużi ACTN4, INF2, TRPC6, MYO1E, u NPHS1, eċċ.) Instabu f'dan il-grupp ta' pazjenti bis-sindromu Alport. Is-sejbiet ta 'hawn fuq jissuġġerixxu li l-GBM traqqiq u stratifikat, il-varjazzjoni strutturali u l-leżjonijiet konkomitanti tal-podoċiti osservati fis-sindromu Alport jistgħu jkunu kkawżati minn mutazzjonijiet fil-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV (inkluż il-ġene tal-laminin), jew riżultat ta' mutazzjoni ġenetika relatata mal-podoċiti.

Nirrikonoxxu d-diversità tafiltrazzjoni glomerularimard relatat mal-barriera Is-sindromu ta' Pierson huwa disturb ġenetiku awtosomali reċessiv ikkawżat minn mutazzjonijiet fil-ġene laminin beta 2 (LAMB2). Mutazzjonijiet f'LAMB2 jirriżultaw f'maturazzjoni tal-GBM indebolita b'ħsara fuq il-podoċiti u proteinurja massiva. Il-manifestazzjonijiet kliniċi huma l-aktarsindromu nefrotiku, b'anormalitajiet newro-iżvilupp (eż., ipotonja, dgħjufija fil-muskoli) u anormalitajiet okulari. Bijopsija tal-kliewi wriet żieda ta 'stroma mesanġjali taħt mikroskopju tad-dawl, li tista' tkun akkumpanjata minn leżjonijiet bħal glomerulosclerosis segmentali fokali (FSGS), atrofija tubulointerstizjali u fibrożi; It-tħassir ta 'LAMB2 dehret f'każijiet tipiċi permezz ta' skoperta ta 'fluworexxenza; mesangium taħt mikroskopju elettroniku Żieda fl-istroma, fużjoni diffusa tal-proċess tas-sieq ta 'podocytes, u tħaxxin irregolari u traqqiq ta' GBM bi stratifikazzjoni tas-saff dens GBM.

Mard bħal dan jista 'jikkawża dijanjosi klinika mitlufa u dijanjosi ħażina jekk jinstab biss il-ġene tal-kollaġen tat-tip IV. Ta 'min jinnota li mutazzjonijiet tal-ġeni LAMB2/LAMA5 ġew skoperti wkoll f'xi pazjenti bis-sindromu Alport, u xi studji wrew li l-kombinazzjoni ta' mutazzjonijiet tal-ġeni LAMB2/LAMA5 tista 'taċċellera l-progressjoni tas-sindromu Alport. Glomerulosclerosis segmentali fokali (FSGS) FSGS huwa grupp ta 'mard ikkaratterizzat minn sklerożi segmentali fokali tal-glomeruli fuq bijopsija renali. Minbarra l-leżjonijiet podoċiti aktar prominenti, il-manifestazzjonijiet patoloġiċi ħafna drabi jkunu akkumpanjati minn bidliet fil-GBM. Il-manifestazzjonijiet kliniċi huma eteroġenji ħafna u l-etjoloġija mhix magħrufa. Ir-rwol tal-mutazzjonijiet tal-ġeni relatati mal-podoċiti fil-patoġenesi tiegħu ġie appoġġat minn esperimenti fuq l-annimali u studji kliniċi, u l-ittestjar tal-ġeni relatati mal-podoċiti għal dawn il-pazjenti, speċjalment dawk li huma reżistenti għat-terapija bl-ormoni, beda jirċievi attenzjoni. Studju reċenti sab li f'135 każ ta 'adulti sporadiċi reżistenti għall-ormonisindromu nefrotiku(SRNS) pazjenti b'sekwenzjar tal-ġeni mmirati, ġeni relatati mal-podoċiti ammontaw għal 56.3 fil-mija tal-mutazzjonijiet patoġeniċi misjuba, u mutazzjonijiet tal-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV. Kien jammonta għal 43.7 fil-mija, u r-rati ta 'skoperta tat-tnejn kienu maqsuma kważi indaqs.

Studju ieħor sab ukoll li s-sekwenzjar ta 'l-exome sħiħ ta' 193 pazjent adult b'FSGS minn 179 familja identifika varjanti patoġeniċi f'20 familja (rata ta 'dijanjosi ġenetika ta' 11 fil-mija), li minnhom mutazzjonijiet tal-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV ammontaw għal 55 fil-mija. fil-mija, mutazzjonijiet tal-ġeni relatati mal-podoċiti ammontaw għal 40 fil-mija, u ddominaw mutazzjonijiet tal-ġeni tal-kollaġen tat-tip IV. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-formazzjoni ta 'leżjonijiet bħal FSGS tista' tkun ikkawżata mill-ġene tal-kollaġen tat-tip IV, mutazzjonijiet tal-ġeni relatati mal-podoċiti f'kliewianormalitajiet tal-istruttura u tal-funzjoni, u l-eteroġeneità tal-fenotip kliniku tagħha jistgħu jkunu relatati mat-tip u t-tip ta 'mutazzjoni tal-ġene. Filwaqt li jirrikonoxxu dan, it-tisħiħ ulterjuri tar-riċerka bażika u klinika rilevanti huwa ta 'sinifikat kbir biex jittejjeb il-livell ta' dijanjosi u trattament tal-mard, għall-inqas f'dan l-istadju, jista 'jgħin lil pazjenti bħal dawn jevitaw l-effetti sekondarji kkawżati minn terapija immunosoppressiva ta' doża għolja bla bżonn.

If you have any questions, please send us Email at: wallencesuen@wecistanche.com