Piroptosi: Fruntiera Ġdida fil-Mard tal-Kliewi Parti 1

Il-piroptosi hija mudell ta 'mewt taċ-ċelluli programmata li tvarja b'mod sinifikanti mill-apoptożi u l-awtofaġija f'termini ta' morfoloġija u funzjoni taċ-ċelluli. Il-proċess tapiroptożihija kkaratterizzata prinċipalment mill-formazzjoni ta' perforazzjoni tal-membrana medjata mill-familja tal-proteina gastrina, kollass taċ-ċelluli, u r-rilaxx ta' fatturi infjammatorji, inklużi IL-1 u IL-18. Fis-snin riċenti, biż-żieda tariċerka dwar il-piroptosi, l-istudjużi ddedikaw ħin biex jistudjaw il-mekkaniżmu tal-piroptosi f'mard relatat mal-kliewi.Piroptożihuwa probabbilment involut f'mard tal-kliewi permezz ta' żewġ mogħdijiet: il-passaġġ kanoniku medjat mill-caspase-1-u l-passaġġ mhux kanoniku medjat mill-caspase-4/5/11-. Barra minn hekk, xi studjużi identifikaw miri għat-trattament ta’ mard relatat mal-kliewi mil-lat ta’piroptożiu żviluppaw mediċini korrispondenti, li jistgħu jsiru rakkomandazzjoni għal pronjosi, trattament immirat, u dijanjosi klinika ta 'mard tal-kliewi. Dan id-dokument jiffoka fuq l-avvanzi aġġornati fil-qasam tal-piroptożi, speċjalment fuq ir-rwol patoġeniku ewlieni ta 'piroptożifl-iżvilupp u l-progressjoni tal-mard tal-kliewi. Jippreżenta fehim aktar fil-fond tal-patoġenesi tal-mard tal-kliewi u jintroduċi miri terapewtiċi ġodda għall-prevenzjoni u t-trattament kliniku tal-mard tal-kliewi.

1. Introduzzjoni

Il-mard tal-kliewi huwa problema tas-saħħa globali, li jaffettwa aktar minn 750 miljun ruħ madwar id-dinja; huma mard b'inċidenza u mortalità għolja. Mard rappreżentattiv tal-kliewi jinkludi korriment akut tal-kliewi (AKI) u mard kroniku tal-kliewi (CKD). Huwa stmat li AKI twassal għal madwar 1.7 miljun mewt kull sena madwar id-dinja, u l-inċidenza ta 'CKD madwar id-dinja hija bejn wieħed u ieħor 11-13 fil-mija. Il-prevalenza ta' fatturi ta' riskju għall-mard tal-kliewi qed tkompli tiżdied. Madankollu, minħabba l-varjazzjoni kbira bejn il-pajjiżi fl-ekonomija soċjali, il-kultura u l-politika, hemm ħafna differenzi fil-metodi ta 'eżami u l-pjanijiet ta' valutazzjoni, li jwasslu għal effiċjenza kurattiva fqira u piż għoli tal-kura tas-saħħa.

Il-mewt taċ-ċelluli programmata għandha rwol importanti ħafna fiż-żamma tal-omeostasi ċellulari.Piroptożihuwa tip ta 'mewt taċ-ċelluli programmata proinfjammatorja; huwa attivat minn membru tal-familja tal-caspase relatat mal-infjammazzjoni, li jaqsam il-gasdermin biex jesponi t-terminal NT tiegħu, jittrasloka għall-membrana, u jtaqqab il-membrana, jimmodifika l-pressjoni osmotika intraċellulari u finalment iwassal għal kollass taċ-ċelluli.Piroptożiprinċipalment iseħħ f'fagoċiti derivati ​​minn majelojdi, bħal makrofaġi, ċelloli dendritiċi, u granuloċiti newtrofiliċi. Studji riċenti indikaw lipiroptożihuwa osservat ukoll fiċ-ċelloli CD4 flimkien ma 'T, keratinoċiti, ċelloli epiteljali, u newroni.Piroptożihija regolata prinċipalment mill-mogħdija kanonika medjata mill-caspase-1-u l-mogħdija mhux kanonika medjata mill-caspase-4/5/11-.

Studji fil-fond sussegwenti wrew lipiroptożihuwa involut fl-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'ħafna mard, partikolarment mard tal-kliewi. Din ir-reviżjoni tenfasizza l-avvanzi li saru fir-riċerka fir-relazzjoni bejnpiroptożiukliewimardu jiddiskuti l-miri terapewtiċi potenzjali relatati mal-mekkaniżmu tapiroptożifikliewimard.

Skont studji rilevanti, f'dawn l-aħħar snin, ir-riċerka dwar l-użu ta 'ċelloli staminali u rimedju veġetali Ċiniż għat-trattament ta'kliewimardkisbet attenzjoni kbira. Il-mekkaniżmu ewlieni taż-żewġ terapiji huwa li jippromwovi t-tiswija ta 'tessuti tal-kliewi midruba u jipproteġi l-funzjonijiet renali li jifdal.

Ir-rimedju veġetali Ċiniż,cistanche, intuża fil-mediċina tradizzjonali Ċiniża biex jikkura diversikronikakliewimardsa mill-qedem. Huwa rrappurtat li cistanche għandha l-potenzjal li tnaqqas l-infjammazzjoni, tnaqqaskliewifibrożi, u jippromwovu s-sinteżi ta 'komponenti ta' matriċi extraċellulari. Ġie żvelat li dawn l-effetti huma dovuti għall-komponenti bijoattivi tagħha, inklużi ħafna sustanzi fenoliċi, triterpenoids, u coumarins.

Min-naħa l-oħra, it-teknoloġija taċ-ċelloli staminali ikkawżat rivoluzzjoni fil-prattika medika. Ir-riċerka wriet li ċ-ċelloli staminali jistgħu jiddifferenzjaw f'diversi tipi ta 'ċelloli renali u jwettqu attivitajiet terapewtiċi, inkluż il-protezzjoni tat-tessuti renali funzjonali li jifdal, it-tnaqqis tal-fibrożi tat-tessuti, u t-tiswija tat-tessuti tal-kliewi bil-ħsara.

Ikklikkja Fuq Cistanche Tubulosa Suppliment Għall-Mard tal-Kliewi

Staqsi għal aktar:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Fl-aħħar mill-aħħar, il-kombinazzjoni tal-mediċina tradizzjonali Ċiniża max-xjenza moderna tista 'tkun iċ-ċavetta għat-trattament ta' diversikliewimard. Din l-istrateġija gradwalment ġiet aċċettata mill-komunità medika u studji diġà wrew li t-terapija magħquda ta 'cistancheu t-trattament taċ-ċelluli staminali jista 'jnaqqas b'mod konsiderevoli r-rata ta' mortalità ta 'kliewimard. 

Bħala konklużjoni, l-użu ta 'cistanche u trattament ta' ċelloli staminali fit-trattament ta 'kliewimardjuri potenzjal kbir u jeħtieġ aktar riċerka. It-terapija magħquda taż-żewġ trattamenti tista 'tipprovdi għażla ta' trattament imtejba għal dawk li jiffaċċjawkliewimard.

2. Piroptożi

Brennan u Cookson sabu li s-Salmonella typhi setgħet twassal għall-mewt tal-makrofaġi permezz ta' mekkaniżmu dipendenti fuq il-caspase-1-, li kien differenti mill-għarfien preċedenti dwar l-apoptożi. Dan it-tip ta 'mewt taċ-ċelluli huwa magħruf bħalapiroptożi. Piroptożidifferenti minn apoptożi u nekrożi f'termini ta 'morfoloġija u mekkaniżmu (Tabella 1). Matulpiroptożi, il-membrana taċ-ċellula ssir ħsara u tiġi ffurmata perforazzjoni ta '1.1–2.4 nm; minħabba bidliet fil-pressjoni osmotika intraċellulari u extraċellulari, iċ-ċelluli jsiru tumid u maqsuma, l-integrità tal-membrana tintilef, u fatturi infjammatorji huma rilaxxati. Madankollu, matul dan il-proċess, l-istruttura u l-funzjoni tal-mitokondrija jibqgħu intatti.

3. Mogħdija tas-Sinjali Relatata mal-Pyroptosis

L-evidenza akkumulata identifikat żewġ mogħdijiet relatati ma 'piroptożi(Figura 1): il-passaġġ kanoniku medjat mill-caspase-1-li huwa indott minn korpi infjammatorji u l-mogħdija mhux kanonika medjata mill-caspase-4/5/11-li hija attivata minn lipopolysaccharide (LPS).

3.1. Mogħdija tal-piroptosi kanonika.Il-kanonikupiroptożimogħdijahija medjata minn korpi infjammatorji, prinċipalment familja NLR tar-riċetturi ta 'domain-like (NOD) ta' oligomerizzazzjoni li torbot nukleotidi u l-familja tal-proteini PYHIN. Il-korpi infjammatorji jistgħu jiġu attivati ​​minn mudelli molekulari assoċjati mal-patoġenu (PAMPs) jew mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara (DAMPs). L-attivazzjoni ta' caspase-1 minn tali korpi infjammatorji tista' twassal għalpiroptożi.

Il-familja tal-proteini NLR hija magħmula prinċipalment minn dominju ta' oligomerizzazzjoni li torbot in-nukleotidi (NOD/- NACHT), C-terminal li fih repetizzjonijiet b'ħafna lewċina (LRRs), u domain caspase ta' reklutaġġ N-terminal (CARD) jew dominju Pyrin (PYD). ). Id-dominju NOD/NACHT huwa kondiviż mill-familja NLR, u s-sinjal downstream tiegħu huwa attivat minn oligomerizzazzjoni dipendenti fuq ATP. Il-funzjonijiet ewlenin tal-LRRs huma relatati mas-sens tal-ligand u l-awtoregolazzjoni, filwaqt li d-dominji CARD u PYD huma l-medjaturi ewlenin tal-interazzjoni bejn proteini simili fis-sinjali downstream.

Korpi infjammatorji osservati ta 'spiss fil-familja NLR jinkludu NLRP3, NLRP1, NLRP6, u NLRP6; huma jinduċupiroptożipermezz tar-reklutaġġ ta' caspase-1 permezz tal-proteina adapter ta' CARD-PYRIN [19]. Ingħatat ħafna attenzjoni lill-korp infjammatorju NLRP3; bħala sensor intra-ċellulari, jista 'jiġi attivat minn maġġoranza ta' fatturi ta 'riskju endoġeni u stimulanti ambjentali [20]. Bħalissa, huwa magħruf li NLRP3 jista 'jiġi attivat b'żewġ modi: wieħed huwa dipendenti fuq molekuli mikrobjali jew ċitokini endoġeni; l-ieħor huwa indott minn APT, tossini li jiffurmaw il-pori, RNA virali, u partikuli [21]. Studju ieħor wera li l-attivazzjoni ta' NLRP3 tista' twassal għar-rilaxx ta' ċitokini proinfjammatorji medjati minn caspase-1-, bħal IL-1 u IL{-18, u jinduċipiroptożi[20]. Ġie rrappurtat li t-tossina letali tal-anthrax (LT) tista' tattiva l-makrofaġi medjat-1-caspasepiroptożi, billi caspase-1 ġie attivat minn qsim medjat minn LT tal-10 loci ta 'NLPR1 u attivazzjoni ta' korpi infjammatorji [22]. Konsegwentement, l-attivazzjoni tal-korp infjammatorju NLRP1 għandha rwol importanti ħafna fir-rilaxx ta 'fatturi infjammatorji indotti mill-IL, bħal IL-1 u IL-18, upiroptożi[23, 24]. Il-korp infjammatorju NLRP6 normalment jiġi attivat minn metaboliti assoċjati mal-mikrobijota bħal taurine jew Porphyromonas gingivalis. Tista' wkoll tirregola l-caspase-1-medjatapiroptożita 'ċelluli epiteljali intestinali jew fibroblasti ġinġivali umani [25, 26]. Fl-2017, Zhu et al. [27] sabet li NLRP9 seta' jagħraf estensjoni qasira ta' RNA double-stranded permezz tal-RNA helicase Dhx9 u jifforma kumpless infjammatorju mal-proteini adapter ASC u caspase-1, u b'hekk jippromwovi r-rilaxx ta' IL-1 u IL-18 u jinduċupiroptożi.

Il-piroptożiimsemmi hawn fuq jittratta l-interazzjoni bejn il-proteina adapter ASC u caspase-1. Għalhekk, ġie eżaminat jekk il-proteina adapter ASC hijiex meħtieġa matul il-proċess kollu ta’ infjammazzjoni medjata mill-ġisem.piroptożi. Studju preċedenti ta 'makrofaġi wera li meta NAIP1/2 u NAIP5/6, żewġ membri tal-familja NLR apoptosis-inibition protein (NAIP), ġew attivati ​​permezz ta' sistema ta 'sekrezzjoni tat-tip III (T3SS) u flflagellin, jistgħu jiffurmaw l-NLRC{ {6}}kumpless NAIP1/2, jew il-kumpless NLRC4-NAIP5/6, u jirrekluta caspase-1 permezz tal-interazzjoni CARD-CARD biex tiskattapiroptożi[28–30]. ASC ma tipparteċipax f'dan il-proċess. Minflok, NLRC4 jirrekluta direttament caspase-1 biex tiskattapiroptożi. Dan huwa probabbilment minħabba li NLRC4 fih id-dominju CARD [31].

Minbarra l-familja NLR, korpi infjammatorji oħra jipparteċipaw ukoll fl-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'piroptożi. Pereżempju, id-dsDNA ċitoplasmika u l-virus dsDNA vaccinia jistgħu jingħaqdu mad-dominju HIN200 fin-nuqqas ta 'melanoma 2 (AIM2), li jwasslu għall-attivazzjoni tal-PYD ta' AIM2 u l-formazzjoni ta 'kumpless ta' proteini b'AIM2, ASC, u caspase{ {5}} u fl-aħħar mill-aħħar jinduċupiroptożi[32, 33]. Il-mekkaniżmu għar-regolamentazzjoni ta'piroptożiminn pyrin, il-proteina kodifikata minn MEFV, hija simili għal dik ta 'AIM2. Il-proteina tal-pirina umana għandha erba 'dominji funzjonali, id-dominju tal-pirina (PYD), dominju tas-swaba' taż-żingu (kaxxa), dominju ta 'coiled-coil (CC), u dominju B30.2/SPRY. Il-pirin tal-ġurdien għandu tliet oqsma: PYD, bBox, u CC. Bħala riċettur ta 'rikonoxximent tal-mudell, pyrin ma jirrikonoxxix direttament il-fatturi ta' riskju ta 'patoġeni jew hosts. Minflok, l-inattivazzjoni ta 'RhoA GTPase indotta minn patoġeni tista' tattiva l-interazzjoni bejn pyrin u caspase-1 u PYD, li finalment jinduċi caspase-1-immunità medjatapiroptożi[34].

Ir-reklutaġġ dirett jew indirett ta' caspase-1 minn korpi infjammatorji biex jirregolawpiroptożiġie studjat sew. Madankollu, il-mekkaniżmu li permezz tiegħu caspase attivat- 1 jimmedjapiroptożijibqa’ mhux magħruf. Fl-2015, Shao et al. sabet, f'esperiment in vitro, li meta caspase-1 ġiet attivata fil-makrofaġi tal-mudullun tal-ġrieden, setgħet speċifikament taqsam il-frammenti gastrin-N u gastrin-C minn gasdermin (GSDMD) [35]. Ġie kkonfermat ukoll li l-framment GSDMD-N jista 'jikkaġuna mewt taċ-ċelluli estensiva, li hija ħafna eqrebpiroptożi. Testijiet in vitro ssuġġerew li l-formazzjoni ta' GSDMD-NT u l-attivazzjoni ta' caspase-1 probabbilment seħħew fl-istess ħin u li ASC ma kienx meħtieġ għall-attivazzjoni ta' GSDMD. Dan jimplika li l-caspase cleaved-1 jista' mhux biss jaqsam il-GSDMD iżda wkoll jattiva direttament il-GSDMD [36]. Meta GSDMD jinqasam f'massa ta' GSDMD-NT, frammenti bħal dawn jemigraw lejn il-membrana waqt li jaggregaw u jtaqqbu l-membrana, li jwasslu għar-rilaxx ta' fatturi infjammatorji, bħal IL-1 u IL-18. Hekk kif in-numru ta 'toqob jiżdied, il-membrana tinkiser, u l-kontenut ċellulari bħal IL-1 u proteina tal-kaxxa 1 tal-grupp ta' mobilità għolja (HMGB1) jiġi mormi, u jikkawża l-bidliet karatteristiċi ta 'piroptożi[37, 38].

3.2. Mogħdija tas-Sinjali tal-piroptosi mhux kanonika.Minbarra l-kanonikupiroptożimogħdija tas-sinjalar, il-noncanonicalpiroptożimogħdija tas-sinjalar ġiet ukoll studjata sew. Fl-2011,piroptożif'makrofaġi infettati b'E. coli, Citrobacter corynii, jew Vibrio cholera mhijiex dipendenti fuq korpi infjammatorji, iżda fuq caspase-11 [39]. Lipopolysaccharide (LPS) huwa l-komponent ewlieni tal-membrana esterna ta 'batterji gram-negattivi, u LPS extraċellulari jista' jiġi rikonoxxut minn Toll-like receptor 4 (TLR-4) biex jistimula t-traskrizzjoni taċ-ċitokini. Instab li l-LPS fil-makrofaġi jista’ jattiva caspase-11 u, waqt l-attivazzjoni, it-tossina tal-kolera B hija t-trasportatur ċitoplasmika tal-LPS u li LPS jista’ jattiva caspase-11 indipendentement minn TLR4, li jissuġġerixxi li caspase{{ 9}} jirrispondi direttament għal LPS ċitoplasmika [40-42]. Instab ukoll li caspase-11 u omologa għall-caspase umana-4 u caspase-5 jistgħu jorbtu direttament mal-LPS biex jattivaw lilhom infushom, u b'hekk jinduċupiroptożi, għalkemm ir-rwol tal-LPS fl-attivazzjoni tal-caspase-11 u l-omoloġija tal-caspase umana jeħtieġ aktar investigazzjoni [43]. Instab ukoll li GSDMD kien meħtieġ għalpiroptożifil-kaspase-4/5-makrofaġi tal-ġrieden medjati [44]. Bl-istess mod, Aglietti et al. [45] irrappurtaw li frammenti tal-proteina p30 derivati ​​mill-qsim tal-GSDMD wara l-attivazzjoni tal-caspase-11 setgħu jorbtu mal-membrana, li jwasslu għall-morfoloġija karatteristika ta'piroptożiu perforazzjoni tal-membrana. Studju aġġornat sab li l-loċi Asp289/285 ta' caspase- 4/11 kienu kruċjali għall-induzzjoni ta'piroptożi, li għal darb'oħra espanda l-għarfien tagħna dwarpiroptożi[46].

Għalhekk, għandu jitqies jekk caspase-11- ikmedjatxpiroptożikienet relatata ma' caspase-1. Pannexin-1 hija proteina tal-kanal tal-membrana espressa b'mod estensiv fit-tipi kollha ta 'tessuti u ċelluli u tista' tinqasam u tiġi lisata minn caspase-11, tagħmel ħsara lill-kanal għar-rilaxx ta 'molekula żgħira tal-membrana, li jwassal għall-eflfflfflux ta' ATP intraċellulari , li jattiva l-kanali joniċi ligand-gated (P2X7) tar-riċettur purinerġiku P2X, u jimmedja l-piroptożital-makrofagi [47]. Instab ukoll li APT eżoġenu jista 'jattiva P2X7 biex jifforma kanal għal K plus efflfflfflux, li huwa kruċjali għall-attivazzjoni tal-korp infjammatorju NLRP3. Għalhekk, huwa probabbli li l-mogħdija ta' infjammazzjoni mhux kanonika medjata minn caspase-11- tista' tippromwovi K flimkien ma' efflfflfflux permezz ta' pannexin-1, u b'hekk jattiva l-korp infjammatorju NLRP3 u l-caspase-1 u eventwalment iwassal għalpiroptożi, maturazzjoni, u r-rilaxx ta 'fatturi infjammatorji [48, 49].

Diversi studji wrew li caspase-8 għandu rwol importanti fir-rispons infjammatorju indott mill-patoġenu tal-makrofaġi. Fl-2018, instab li caspase attivat-8 jista 'jwassal għal ħsara fil-membrana taċ-ċelluli u K plus out-fellow, li jattiva aktar l-inflammasome NLRP3 u jqajjem oligomerizzazzjoni ta' ASC. Bħala riżultat, IL-1 jiġi rilaxxat, u matul dan il-proċess, GSDMD għandu rwol ċentrali [50]. Fl-istess sena, grupp ieħor sab ukoll li caspase-8 jista' jwassal għall-liżi ta' GSDMD u GSDME fil-makrofaġi tal-marieni, li jwassal għal rilaxx ta' IL-1 upiroptożi. Barra minn hekk, f'mudell tal-ġrieden ta' kolite, ir-rispons infjammatorju nstab ukoll li kien relatat mill-qrib ma' caspase-8-medjatpiroptożi[51]. Għalhekk, huwa propost li caspase-8 huwa swiċċ għalpiroptożi[52]. Madankollu, għadu mhux ċar jekk caspase-8 split-cleaves GSDMD direttament jew jekk humiex meħtieġa xi intermedji. Sal-2020, kien maħsub li caspase-8 jiffunzjona permezz tal-qsim dirett ta 'GSDMD u li l-attività ta' caspase-8 fuq kumplessi differenti tikkorrelata mal-kapaċità tagħha li taqsam direttament GSDMD [53, 54]. Fil-preżent, studji dwar il-korrelazzjoni bejn caspase-8 upiroptożigħadhom qed jitfaċċaw, u ħafna kunċetti xjentifiċi relatati jeħtieġu aktar investigazzjoni.

Figura 1:Kanoniċi caspase-1-dipendenti u nonkanonical caspase-4/5/11-mogħdijiet ta' piroptożi medjati [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. Il-mogħdija ta 'sinjalazzjoni tal-piroptosi kanonika: il-korp infjammatorju NLRP3 huwa attivat minn mudell molekulari assoċjat mal-patoġenu (PAMP) jew mudell molekulari assoċjat mal-ħsara (DAMP), u l-korp infjammatorju AIM2 huwa attivat minn dsDNA. Huma jinduċu l-attivazzjoni ta' caspase downstream-1. Minn naħa waħda, dan jippromwovi r-rilaxx ta' fatturi infjammatorji IL-1 u IL-18; min-naħa l-oħra, dan speċifikament cleaves GSDMD. Il-framment terminali GSDMD-N jaggrega fil-membrana taċ-ċellula biex jikkawża perforazzjoni tal-membrana u jinduċi piroptosi. Mogħdija ta 'sinjalazzjoni ta' piroptożi mhux kanonika: lipopolysaccharide (LPS) jattiva direttament caspase-11 (homoloġija umana caspase-4/5) u mbagħad jaqta 'GSDMD biex jifforma t-terminal GSDMD-N, li jinduċi piroptosi. Pannexin-1 jinqasam u lysed mill-caspase attivata-11 (omologa għall-caspase umana-4/5), li tagħmel ħsara lill-kanal għar-rilaxx ta' molekula żgħira tal-membrana, twassal għal tnixxija ta' ATP intraċellulari, jattiva l-kanali ligand-gated (P2X7) tar-riċettur purinerġiku P2X, jaċċellera K flimkien mal-effflfflux, jimmedja l-passaġġ ta’ sinjalazzjoni NLRP3/caspase-1, u indirettament jippromwovi r-rilaxx ta’ fatturi infjammatorji IL-1 u IL{{{ 36}}.

Barra minn hekk, caspase attivat-3 jista' wkoll lyse GSDME biex jinduċi piroptosi [55]. Fl-2019, il-Kumitat tan-Nomenklatura dwar il-Mewt taċ-Ċelloli (NCCD) immodifika d-definizzjoni ta 'piroptożi u ddefinixxiha bħala mudell ta' mewt taċ-ċelluli dipendenti fuq il-proteina tal-familja gasdermin involuta fil-perforazzjoni tal-membrana. Madankollu, il-piroptosi mhux dejjem tiddependi fuq l-induzzjoni ta 'caspases infjammatorji. Barra minn hekk, it-tip ta 'mewt taċ-ċelluli mhuwiex iddeterminat mit-tip ta' caspase, iżda mis-sottostrati maqsuma minn caspase [5].

4. Assoċjazzjoni bejn Piroptożi u Mard tal-Kliewi

Mard komuni tal-kliewi li jista' jwassal għal mard tal-kliewi fl-aħħar stadju (ESRD) jinkludi korriment akut tal-kliewi, mard tal-kliewi dijabetiku, fibrożi renali, u infjammazzjoni tal-kliewi. Ġie kkonfermat li t-tipi kollha ta 'mard tal-kliewi huma indotti minn ċertu livell ta' reazzjonijiet infjammatorji.Piroptożi, irregolat minn varjetà ta 'korpi infjammatorji, għandu rwol importanti ħafna fil-progressjoni tal-mard tal-kliewi. Barra minn hekk, hemm diversi mekkaniżmi modulatorji ta 'mard tal-kliewi.

4.1. Korriment Akut fil-Kliewi. Korriment akut tal-kliewi (AKI)huwa indott minn fatturi multipli li huma kkaratterizzati minn tnaqqis rapidu fil-funzjoni tal-kliewi u l-akkumulazzjoni ta 'skart metaboliku u tossini; eventwalment, jistgħu jseħħu kumplikazzjonijiet u l-falliment ta 'organi oħra. Il-karatteristiċi patoġeniċi ewlenin ta 'AKI huma korriment taċ-ċelluli epiteljali tubulari renali, infjammazzjoni interstizjali, u disfunzjoni tal-vini tad-demm. Riperfużjoni iskemika, nefrotossini endoġeni u eżoġeni, inkluż il-mezz ta' kuntrast, huma fatturi komuni ta' AKI [56]. Bosta studji indikaw li dawn il-fatturi msemmija li jinduċu AKI huma assoċjati magħhompiroptożi.

Fl-2010, Shigeoka et al. [57] irrapporta li NLRP3 kien espress ħafna fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi tal-ġrieden u l-bnedmin iżda kien imsaħħaħ b'mod sinifikanti fl-IRI tal-kliewi, li jissuġġerixxi r-rwol kruċjali ta 'NLRP3 fl-IRI fil-kliewi. Yang et al. [58] kien l-ewwel grupp li rrapporta danpiroptożikien avveniment ewlieni waqt l-IRI tal-kliewi; l-attivazzjoni żejda tal-mogħdija tas-sinjalazzjoni CHOP-caspase- 11 attivata mill-istress tar-retikulu endoplasmiku għandha rwol kruċjali fil-piroptosi taċ-ċelloli epiteljali tubulari renali wara l-IRI tal-kliewi. Dan x'aktarx se jappoġġja aktar studji tar-relazzjoni bejnpiroptożiu akutakliewikorriment. L-AKI qabel kienet magħrufa bħala insuffiċjenza akuta tal-kliewi, u l-istudju sab li LPS ripurifikat jista’ jattiva l-mogħdija ta’ caspase-1/IL{-1 waqt insuffiċjenza akuta tal-kliewi, li twassal għal piroptosi [59].

Fl-2019, l-espressjoni ta 'caspase-11 intweriet li żdiedet b'mod notevoli f'mudelli ta' ċelluli tubulari ta 'AKI indott minn cis-platinum. L-attivazzjoni ta' caspase-11 taqsam GSDMD f'GSDMD-NT, li mbagħad ġiet traslokata għall-membrana tal-plażma, li tikkawża piroptosi u tippromwovi r-rilaxx ta' IL-18 [60]. Aġenti tal-kuntrast iodizzati jistgħu wkoll iwasslu għal mard tal-kliewi. Huwa probabbli li l-aġenti tal-kuntrast jagħmlu ħsara lill-membrana taċ-ċelloli epiteljali, li jidħlu fiċ-ċelloli biex jattivaw caspase-4/5/11, jaqtgħu GSDMD, u jibdewpiroptożi[61]. Studju aġġornat sab li l-piroptosi medjata mill-mogħdija tas-sinjalar tal-caspase-11/GSDMD mhux biss affettwat ir-rilaxx taċ-ċitokini iżda ddetermina wkoll is-severità tal-AKI wara xokk settiku [62]. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu korrelazzjoni mill-qrib bejn il-patoġenesi tal-AKI u l-mogħdija atipika medjata mill-caspase-4/5/11-fipiroptożi. Barra minn hekk, studju reċenti sab li l-piroptosi medjata minn caspase-3/GSDME hija wkoll relatata mal-okkorrenza u l-iżvilupp tal-AKI. Intervent ġenetiku u studji farmakoloġiċi bi ġrieden defiċjenti ta' GSDME u ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi umani wrew li caspase-3 jista' ttaffipiroptożiu jdewwem l-AKI billi jimblokka l-liżi tal-GSDME [63]. Għalhekk, immiratpiroptożijista' jkun approċċ ġdid għat-trattament tal-AKI.

4.2. Mard Dijabetiku tal-Kliewi. Mard dijabetiku tal-kliewi (DKD)hija kumplikazzjoni mikrovaskulari tad-dijabete. Din hija tip ta 'mard ikkawżat minn metaboliżmu taz-zokkor li ma jiffunzjonax. DKD hija kkaratterizzata minn ċikatriċi glomerulari, proteina tal-awrina, u funzjoni renali mnaqqsa. Il-proprjetà istoloġika ewlenija ta 'DKD hija l-ħxuna tal-membrana tal-kantina glomerulari, dilatazzjoni tal-mesanġjali glomerulari, telf ta' ċelluli Sertoli, fibrożi tal-glomeruli u fibrożi progressiva. Bħalissa, DKD huwa trattat prinċipalment b'ipogliċemija u kontroll aħjar tal-glukożju fid-demm. Madankollu, dan ma jwassalx għal tnaqqis fid-DKD. Għalhekk, huwa importanti li tiġi investigata l-patoġenesi tad-DKD [63].

Fl-2011, il-mogħdija tas-sinjalar NLRP3-ASC-caspase-1 instabet li tippromwovi d-dijabete billi tirregola r-rilaxx ta' IL-1 u fatturi infjammatorji oħra [64]. Instab ukoll li l-ipergliċemija kontinwa tista’ tattiva l-korp infjammatorju NLRP3, tippromwovi r-rilaxx ta’ IL-1 u IL-18, u eventwalment twassal għall-okkorrenza u l-progressjoni ta’ DKD [65]. Knockout tal-ġene NLRP3 fil-ġrieden ittardja d-DKD u ttaffi l-ħsara fil-kliewi permezz tal-inibizzjoni ta 'reazzjonijiet infjammatorji [66]. Serum NLRP3 mRNA huwa wkoll bijomarkatur użat biex jidentifika pazjenti b'DN [67]. Dan huwa indikattiv tar-rwol importanti ta 'NLRP3 fir-regolamentazzjoni tal-okkorrenza u l-progressjoni ta' DKD.

Il-korp infjammatorju NLRP3 huwa wieħed mill-aktar miri komuni għar-regolamentazzjoni ta 'piroptożi. Għalhekk, ikkunsidrajna jekk il-piroptosi pparteċipatx fl-okkorrenza u l-iżvilupp ta 'DKD. Ir-riżultati tal-istudju in vitro wrew li l-espressjoni tapiroptożiproteini relatati, bħall-caspase cleaved-1, GSDMD, u t-terminal N ta 'GSDMD (GSDMD-NT), ġew imtejba matul il-progressjoni ta' DKD, u li kien osservat ukoll rilaxx immarkat ta 'fatturi infjammatorji [68 , 69].

F'dawn l-aħħar snin, il-korrelazzjoni mill-qrib fost RNAs twal mhux kodifikanti (lncRNAs),pyroptosis, u DN irċieva ħafna attenzjoni. Intwera li RNA MALAT1 jista' jinibixxi l-espressjoni ta' miR-23c u jippromwovi l-ipergliċemija indottapiroptożita' ċelluli epiteljali tubulari tal-kliewi billi jinibixxu miR-30c permezz tal-attivazzjoni ta' NLRP3 [70]. Studju reċenti wera li NEAT1/miR-34c/NLRP3-modulatpiroptożiu l-infjammazzjoni sussegwenti tista 'tippromwovi l-progressjoni ta' DKD [71]. Fil-qosor, l-espressjoni ta 'lncRNAs hija korrelatata b'mod pożittiv ma'piroptożiu huwa bijomarkatur potenzjali għal DKD. Fil-preżent, il-maġġoranza tal-istudji li jikkonċernaw id-DKD huma kkonċentrati fuq il-caspase-1-medjat tipikupiroptożimogħdija, li tista’ tipprovdi fehim aħjar u metodu aktar effettiv għall-prevenzjoni u t-trattament tad-DKD.

4.3. Fibrożi tal-kliewi.Ferita, infezzjoni, infjammazzjoni, disturb fiċ-ċirkolazzjoni tad-demm, rispons immuni, u ħafna fatturi patoġeniċi oħra jistgħu jtejbu l-fibroblasti u l-akkumulazzjoni massiva ta 'collagen fl-interstizju renali, li jwasslu għal fibrożi interstizjali renali u eventwalment ESRD.

Żieda fl-espressjoni ta' NLRP3 u caspase-1, kif ukoll ir-rilaxx imsaħħaħ tal-korpi infjammatorji IL-1 u IL{-18, kienet osservata kemm f'kampjuni ta' bijopsija renali ta' ġrieden UUO kif ukoll bnedmin b'UUO. (okklużjoni ureterali unilaterali), filwaqt li l-grad ta 'fibrożi renali kien imtaffi b'mod notevoli fil-ġrieden NLRP 3-/- [72, 73]. Fi studju fit-tul, Miao et al. [74] sabet fl-2018 li fil-ġrieden UUO caspase-11 jista' jattiva caspases-1, itejjeb ir-rilaxx ta' fatturi infjammatorji, u jippromwovi l-progressjoni tal-fibrożi renali; il-piroptosi hija UUO medjata mill-mogħdija tal-caspase-11 atipika. Id-DNA nekrotiku jista' jaggrava l-mard tal-kliewi kkaġunat mill-UUO u l-korriment billi jattiva l-korp infjammatorju AIM2 [75]. Ir-relazzjoni bejnpiroptożiu fibrożi renali ġiet studjata sew. Fl-2012,piroptożiinstab li jipparteċipa fil-fibrożi interstizjali renali f'mudell tal-ġurdien ta 'UUO; din il-parteċipazzjoni probabbilment hija relatata mal-infjammazzjoni, iżda l-mekkaniżmu għadu mhux magħruf [76]. Fl-2016, Xu et al. [77] sabet li t-telf ta 'MAP1S wassal għal akkumulazzjoni ta' proteini tal-ġrieden relatati mal-fibrożi renali u fibrożi renali fi ġrieden anzjani. Barra minn hekk, l-inibizzjoni ta 'MAP1S f'ċelluli tubulari tal-kliewi viċini jistgħu jwasslu għall-iżvilupp jew il-progressjoni ta'piroptożi, li jissuġġerixxi aktar ir-relazzjoni mill-qrib bejnpiroptożiu fibrożi renali. Barra minn hekk, studju reċenti wera li l-UUO medjat minn caspase-3/GSDME huwa relatat mat-tubulari tal-kliewi.piroptożifil-ġrieden. Dan jissuġġerixxi rwol għal ostruzzjoni intrauretrali f'korriment tubulari renali, li jirriżulta f'fibrożi tal-kliewi [78]. Madankollu, ftit studji biss indirizzaw il-korrelazzjoni tagħhom u huwa meħtieġ studju aktar fil-fond fil-futur.

Staqsi għal aktar:david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501