Proprjetajiet Protettivi Ta' GLP-1 U Ormoni Peptidi Assoċjati f'Disturbi Newrodeġenerattivi Parti 4

20|IR-RIĊEPTORAGONISTI DOPPJALI GLP-1/GIP HUMA PROTETTIVI F’MUDELLI TA’ ANNIMALI TAL-MARDA TA’ PARKINSON

F'paragun dirett bejn analogi GLP-1, analogi GIP, oxyntomodulin, u DA1-JC, sibna li DA1-JC kien l-aħjar biex jipproteġi ċ-ċelloli SH-SY5Y mill-istress tar-rotenone (Jalewa et al., 2016).

Oxyntomodulin hija sustanza endokrinali importanti li tista 'taffettwa s-sekrezzjoni tal-aċidu gastriku u l-motilità gastrointestinali, u tgħinna niddiġerixxu l-ikel. Madankollu, l-aħħar riċerka sabet li oxyntomodulin jista 'wkoll ikollu effett pożittiv fuq il-memorja tagħna.

L-ewwel, oxyntomodulin jista 'jippromwovi l-konnessjoni bejn in-newroni u jtejjeb it-tagħlim u l-memorja. Studji sabu li l-oxyntomodulin jista 'jżid ir-rilaxx ta' newrotrasmettitur importanti msejjaħ acetylcholine, li għandu rwol importanti fil-moħħ. Acetylcholine jista 'jippromwovi l-konnessjoni bejn in-newroni u jsaħħaħ l-eċitabbiltà tan-newroni, u b'hekk itejjeb it-tagħlim u l-memorja.

It-tieni, oxyntomodulin jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija tan-newroni. Studji sabu li oxyntomodulin jista 'jżid il-livell ta' fattur ta 'tkabbir importanti msejjaħ BDNF, li għandu wkoll rwol importanti fil-moħħ. BDNF jista 'jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija tan-newroni u jsaħħaħ il-konnessjoni bejn in-newroni, u b'hekk itejjeb it-tagħlim u l-memorja.

Fl-aħħarnett, oxyntomodulin jista 'wkoll jippromwovi l-irqad u jtejjeb l-effett tal-konsolidazzjoni tal-memorja. Studji sabu li l-irqad huwa importanti ħafna għall-konsolidazzjoni tal-memorja, u l-oxyntomodulin jista 'jaffettwa l-irqad. Oxyntomodulin jista 'jnaqqas il-livell ta' newrotrasmettitur imsejjaħ istamina fil-moħħ, li jista 'eċita lin-nies u jaffettwa l-irqad. Billi jnaqqas il-livell ta 'istamina, oxyntomodulin jista' jippromwovi l-irqad u jtejjeb l-effett tal-konsolidazzjoni tal-memorja.

Għalhekk, oxyntomodulin għandu impatt pożittiv fuq il-memorja tagħna. Billi tippromwovi l-konnessjoni u t-tkabbir bejn in-newroni u ttejjeb il-kwalità tal-irqad, oxyntomodulin jista 'jgħinna ntejbu l-abbiltajiet tagħna ta' tagħlim u memorja. Fl-istess ħin, jeħtieġ ukoll li nagħtu attenzjoni għaż-żamma ta 'dieta u stil ta' ħajja tajbin għas-saħħa biex innaqqsu r-riskju ta 'sekrezzjoni eċċessiva ta' aċidu gastriku, u b'hekk inżommu ġisem u moħħ b'saħħithom. Wieħed jista 'jara li rridu ntejbu l-memorja tagħna, u Cistanche jista' jtejjeb il-memorja tagħna b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche hija mediċina tradizzjonali Ċiniża b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effikaċja ta 'Cistanche ġejja mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inkluż aċidu tanniku, polisakkaridi, glikożidi flavonojdi, eċċ., Li jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'ħafna modi.

Ikklikkja taf supplimenti biex ittejjeb il-memorja

Ir-riżultat jikkonferma studji preċedenti li wrew li l-GIP jista 'jżid b'mod sinerġiku mal-effetti protettivi tal-attivazzjoni tar-riċettur GLP-1. DA1-JC wera effetti protettivi fil-mudell tal-ġurdien MPTP tal-marda ta' Parkinson. L-indebolimenti tal-mutur tnaqqsu u s-sinapsi ġew protetti mill-istress. In-newroni tad-dopamina kienu wkoll protetti mit-tossiċità MPTP.

L-infjammazzjoni kronika fil-moħħ indotta minn livelli MPTP u BDNF fil-moħħ tjiebet (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Madankollu, f'paragun dirett ma' agonisti ta' riċetturi ta' GIP u GLP-1 waħedhom, DA1-JC ma werax effetti mtejba (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Imbagħad ittestjajna DA1-JC fil-mudell 6-OHDA tal-firien tal-marda ta' Parkinson.

DA1-JC tejbet l-attività tal-mutur, madankollu n-newroni tad-dopamina fl-SN kienu protetti mit-tossiċità sa ċertu punt. Il-livelli ta' dopamina fil-gangli bażali nstabu li tjiebu wara 6-kura b'OHDA iżda ma laħqux il-livelli li dehru fil-firien mhux feruti.

Il-livelli ta 'fattur newrotrofiku derivat mill-glial (GDNF), fattur ta' tkabbir protettiv għan-newroni tad-dopamina (Airaksinen & Saarma, 2002), ġew imtejba minn DA1-JC, ukoll. Barra minn hekk, is-sinjalar taċ-ċelluli tat-tieni messaġġier Aktand CREB li huwa assoċjat mal-attività tal-fattur tat-tkabbir kien tjieb. L-awtofaġija ġiet normalizzata wkoll mid-DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

F'paragun dirett, DA3-CH kien aktar effettiv minn liraglutide fil-mudell tal-ġurdien MPTP tal-marda ta' Parkinson. DA3-CH kien superjuri fit-testijiet tal-mutur u fil-protezzjoni tan-newroni tad-dopamina (Yuan et al., 2017). F'esperiment ta' segwitu, liraglutide, DA1-JC, DA4-JC, u DA5-CH tqabblu f'dożi ugwali fil-mudell MPTP.

Importanti, l-agonisti doppji DA4-JC u DA5-CH li juru qsim imtejjeb tal-BBOffrew l-aħjar newroprotezzjoni. Fit-testijiet tal-muturi rotarod u t-testijiet tal-qabda, DA5-CH kien l-aħjar fit-titjib tal-indebolimenti tal-mutur.

In-newroni tad-dopamina fl-SN kienu protetti aħjar minn DA5-CH u DA4-JC milli mill-mediċini l-oħra tal-peptidi. Il-livelli ta' ċitokini proinfjammatorji kienu l-aktar baxxi fl-annimali ttrattati b'DA5-CH, u l-livelli ta' GDNF fil-moħħ żdiedu l-aktar b'DA4-JC. Il-protezzjoni tas-sinapsi kienet l-ogħla bit-trattament DA4-JC u DA{5-CH, filwaqt li DA1-JC u liraglutide ma kinux effettivi ħafna (Figura 2) (Feng et al., 2018).

Fi studju ta' segwitu, f'paragun dirett bejn DA5-CH u exendin-4, DA5 kien aktar effettiv fil-mudell tal-ġurdien MPTP. Meta ttestja dożi differenti, DA5-CH kien effettiv biex jipproteġi l-moħħ f'dożi ferm aktar baxxi meta mqabbla ma 'exendin-4 (Zhang et al., 2020).

Meta tqabbel DA5-CH ma' liraglutide f'dożi ugwali fl-istess mudell ta' annimal tal-marda ta' Parkinson, DA5-CH kien aktar effettiv fit-tnaqqis tal-perossidazzjoni tal-lipidi, inaqqas in-numru ta' newroni apoptotiċi fl-SN, u n-normalizzazzjoni tal-awtofaġija fl- SN u striatum. Importanti, il-mitokondrija ġew protetti mill-mitofaġija billi tnaqqas il-proporzjon Bax/Bcl-2 (Zhang et al., 2020).

Fi studju ta' segwitu, li ttestja DA5-CH paragun indirett ma' exendin-4 fil-mudell 6-OHDA tal-firien tal-marda ta' Parkinson, Da5-CH kien aktar qawwi fin-normalizzazzjoni tal-attività bil-mutur , Żieda fil-livelli ta 'dopamine fl-istriatum, tnaqqas it-telf ta' newroni tad-dopamina fl-SN pars compacta, tnaqqas ir-rispons ta 'infjammazzjoni kronika u livelli ta' ċitokini pro-infjammatorji fil-moħħ, ittejjeb il-mitoġenesi u l-awtofaġija, tinnormalizza l-insulinsaling u tnaqqas l-ammont ta '-synuclein (Zhang et al., 2021).

Billi exendin-4 diġà wera effetti newroprotettivi tajbin fuq pazjenti rikoverati bil-marda ta' Parkinson (Cheong et al., 2020), ir-riżultati huma inkoraġġanti għal kollox u jissuġġerixxu li DA5-CH jista' jkun aktar effettiv fil-klinika.

FIGURA 2 Paragun dirett bejn tliet agonisti doppji u liraglutide fil-mudell tal-ġurdien MPTP tal-marda ta' Parkinson (PD). (a) Prestazzjoni tal-mutur fit-test rotarod.
L-agonisti doppji DA4-JC u DA5-CH li jistgħu jippenetraw l-aħjar fil-BBB kienu l-aktar effettivi. *P <.05 meta mqabbla mal-kontrolli; #P <.05 meta mqabbel mal-grupp MPTP; $P < .05 meta mqabbel mal-grupp liraglutide + MPTP. %P <.05 meta mqabbel mal-grupp DA-JC1+ MPTP, %P <.05 meta mqabbel mal-grupp DA{1-JC + MPTP. (b): It-test tas-saħħa tal-qabda wera l-istess riżultat. *P <.05 meta mqabbla mal-kontrolli; #P <.05 meta mqabbel mal-grupp MPTP; $P < .05 meta mqabbel mal-grupp liraglutide + MPTP. %P < .05 meta mqabbel ma' DA1-JC + MPTPgroup. (c) Protezzjoni tan-newroni tad-dopamina fis-substantia nigra (SN). Il-kwantifikazzjoni tan-newroni TH-pożittivi fl-SN turi li d-dualagonisti DA4-JC u DA5-CH kienu għal darb'oħra l-aktar effettivi. *P <.05 meta mqabbel mal-grupp ta 'kontroll; #P <.05 meta mqabbel mal-grupp MPTP; $P < .05meta mqabbel mal-grupp Liraglutide; $P < .05 meta mqabbel mal-grupp liraglutide; %P <.05 meta mqabbel mal-grupp DA-JC1; %P <.05 meta mqabbel mal-grupp DA-JC1.

Huma murija immaġini rappreżentattivi, strixxa tal-iskala=200 μm. (d) Kwantifikazzjoni Western blot ta 'ċitokini pro-infjammatorji u l-fattur newrotrofiku derivat minn ċelluli gliali (GDNF) fil-moħħ. (a,b) Il-peptidi kollha ttestjati naqqsu ċ-ċitokini pro-infjammatorji. (c) DA4-JC kien l-aħjar fin-normalizzazzjoni tal-espressjoni tal-GDNF fil-moħħ. Adattat minn (Feng et al., 2018).

21|IR-RIĊETTORAGONISTI DOPPJALI GLP-1/GIP HUMA MUDELLI TA’ ANNIMALI PROTETTIV TAL-MARDA TA’ INALZHEIMER

Fi studji prekliniċi, DA3-CH wera effetti newroprotettivi fil-mudell tal-ġurdien APP/PS1 tal-marda ta' Alzheimer. DA3-CH tejbet it-tagħlim u l-memorja tal-ħidmiet tal-labirint tal-ilma u naqqas it-tagħbija tal-plakka tal-amyloid fil-moħħ. L-istress tar-retikulu endoplasmiku u l-livelli tal-bijomarkatur awtofagiku tjiebu wkoll minn DA3-CH (Panagakiet al., 2018).

F'paragun dirett bejn liraglutide u DA4-JC, l-agonist doppju kien superjuri fit-titjib tal-formazzjoni tal-memorja u t-tisħiħ fit-tul tal-plastiċità sinaptika fl-ippokampus tal-ġrieden APP/PS1. Barra minn hekk, DA4-JC kien aktar qawwi fit-tnaqqis tal-livelli tal-plakka amilojde. L-infjammazzjoni kronika kif murija fil-mikrogliaattivazzjoni u l-livelli ta 'ċitokini pro-infjammatorji tnaqqset b'mod aktar qawwi minn DA4-JC (Figura 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH wera wkoll effetti protettivi tajbin fil-mudell tal-ġurdien APP/PS1. DA5-CH tejbet il-memorja tax-xogħol u spazjali u naqqas il-plakka tal-amilojde u l-livelli tal-proteina tau fosforilata fil-moħħ. ippokampus.

Barra minn hekk, DA5-CH innormalizza s-sinjalar tal-insulina u s-sinjalar tat-tieni messaġġier PI3K u AKT (Cao et al., 2018). Il-mudell tal-firien icv streptozotocin (STZ) tad-desensibilizzazzjoni tal-insulina fil-moħħ huwa meqjus bħala mudell tal-marda ta' Alzheimer sporadika (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).

It-titjib tal-livelli ta 'GLP-1 kien effettiv biex jitreġġa' lura d-desensibilizzazzjoni tal-insulina f'dan il-mudell (Knezovic et al., 2018). Meta ttestja DA4-JC fil-mudell ta 'streptozotocin, it-trattament tad-droga tejbet il-formazzjoni tal-memorja u naqqas il-livelli ta' tau fosforilat fil-moħħ. DA4-JNaqqas ukoll ir-rispons għall-infjammazzjoni kronika.

L-apoptosi u l-mitofaġija tnaqqsu b'DA4-JC u s-sinjalar tal-insulina ġie sensittiv mill-ġdid kif muri minn livelli mnaqqsa ta 'livelli ta' fosfor-IRS1Ser1101 u livelli elevati ta 'fosfo-AktSer473 fil-moħħ (Shi et al., 2017). Fi studju separat, DA5-CH wera effetti newroprotettivi tajbin fil-mudell tal-far streptozotocin. Il-fosforilazzjoni tat-Tau fil-moħħ tnaqqset, is-sinjalar tal-insulina ġie normalizzat u l-markaturi tal-infjammazzjoni tnaqqsu.

Fir-reġistrazzjonijiet tal-EEG, l-injezzjoni ta' streptozotocin icv naqqset ir-ritmu theta u t-trattament b'DA5-CH reġġa' lura dan l-indeboliment (Li et al., 2020). Billi liraglutide diġà wera effetti protettivi fi prova klinika ta' Fażi II f'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer, ir-riżultati rrappurtati hawnhekk jissuġġerixxu li DA4-JC u DA5-CH jista' jkollhom effetti superjuri li ma jnaqqsux il-progressjoni tal-marda.

FIGURA 3 Tqabbil tal-effetti tal-agonist doppju DA4-JC ma' dawk ta' liraglutide ħdejn xulxin fil-mudell APP/PS1 tal-marda ta' Alzheimer (AD). (a) Ħinijiet ta' akkwist għat-taħriġ tal-labirint tal-ilma. L-agonist doppju tejjeb il-ħinijiet tat-tagħlim aħjar minn liraglutide. (b) Perċentwal tat-test tas-sonda tal-ħinijiet tal-għawm fil-kwadrant fil-mira. F'dan it-test tar-recall, DA4-JC kien superjuri fil-konsolidazzjoni tal-memorja u l-irtirar mill-liraglutide.

Sampleswimming tracks huma murija hawn taħt. (c) Kwantifikazzjoni tat-tagħbijiet tal-plakka beta-amyloid fin-neokortex. DA4-JC kien aktar effettiv fit-tnaqqis tat-tagħbija ta 'theamyloid meta mqabbel ma' mikrografi ta 'kampjuni ta' liraglutide huma murija: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Bar tal-iskala=50 μm. (d) Kwantifikazzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji fil-moħħ. DA4-JC kien aktar effettiv fit-tnaqqis tar-rispons għall-infjammazzjoni kronika. *P <.05; Il-meded tal-kampjun huma murija. Adattat minn (Maskery et al., 2020).

22|IR-RIĊETTORAGONISTI DOPPJALI GLP-1/GIP HUMA PROTETTIVI F'MUDELLI TA' ANNIMALI TA' PULESSIJA U EPILEPSJA

Aħna ttestjajna l-agonist doppju DA1-JC fil-mudell tar-ratreperfużjoni MCAO u qabbilha mal-GLP-1 analog Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Gruppi kkurati bid-droga wrew punteġġi mnaqqsa ta' disfunzjoni newroloġika, daqs ta' infart ċerebrali, u perċentwali ta' newroni apoptotiċi fil-moħħ.

Barra minn hekk, il-livelli tal-markatur mitofagiku Bax u l-markatur tal-infjammazzjoni iNOS tnaqqsu, filwaqt li l-livelli tal-markatur tal-mitoġenesi Bcl-2 żdiedu b'mod sinifikanti. DA1-JC kien aktar effettiv fil-protezzjoni kontra n-newrodeġenerazzjoni minn Val(8)-GLP-1(glu-PAL), peress li tjiebu miżuri ta' disfunzjoni newroloġika, daqs ta' infart ċerebrali, u espressjoni ta' Bcl-2 , billi l-perċentwal ta 'newroni apoptotiċi u l-livelli ta' Bax u iNOS kienu aktar baxxi fil-grupp DA1-JC (Han et al., 2016).

Fil-mudell tal-firien tal-epileptoġenesi indotta minn pilocarpine, DA3-CH naqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia u l-astroċiti u r-rilaxx assoċjat taċ-ċitokini pro-infjammatorji fil-moħħ.

Barra minn hekk, DA3-CH naqqas il-livelli tal-proteina mitokondrijali pro-apoptotika Bax filwaqt li żied il-livelli tal-proteina anti-apoptotika Bcl-2. DA3-CH ipproteġi n-newroni minn newrotossiċità fiż-żona tal-ippokampus CA1 kif evalwat bil-kwantifikazzjoni tan-numri newronali.

Dawn is-sejbiet f'żewġ mudelli differenti ta' disturbi newrodeġenerattivi juru li l-agonisti dualGLP-1/GIP għandhom proprjetajiet newroprotettivi ġeneriċi li jissuġġerixxu li dawn il-mediċini jistgħu jkunu protettivi fit-trattament ta' dawn il-kundizzjonijiet.

23|KONKLUŻJONI

Hemm evidenza preklinika tajba li r-riċetturi ta' GLP-1 u GIP huma newroprotettivi f'firxa ta' disturbi newrodeġenerattivi.

L-osservazzjoni li jnaqqsu r-rispons ta 'infjammazzjoni kronika, jinnormalizzaw l-insulina u sinjalazzjoni oħra ta' fattur ta 'tkabbir, itejbu l-utilizzazzjoni tal-enerġija, u jipproteġu l-mitokondrija tista' tispjega għaliex dawn il-mediċini għandhom effetti protettivi f'firxa diversa ta 'disturbi newrodeġenerattivi li kollha jaqsmu dawn il-karatteristiċi patoloġiċi.

Agonisti tar-riċetturi GLP-1/GIP doppji jistgħu jkunu aktar effettivi minn agonisti tar-riċetturi singoli u l-abbiltà li jaqsmu l-BBB hija parametru ewlieni li jiddetermina l-qawwa tagħhom.

L-ewwel riżultati minn testijiet kliniċi f'pazjenti bil-marda ta' Alzheimer jew agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 li jittestjaw il-marda ta' Parkinson juru effetti protettivi ċari u prova ta' kunċett li din l-istrateġija ta' riċerka hija vijabbli.

Drogi mtejba li huma ddisinjati biex jittrattaw mard tas-CNS u li jistgħu jaqsmu l-BBB b'rata aħjar minn agonisti tar-riċetturi tal-GLP-1 li ġew żviluppati biex jibqgħu fid-demm għal żmien itwal biex jikkuraw id-dijabete mellitus tat-tip 2 huma wegħda li jkunu aktar effettivi biex jieħdu ħsieb il-marda ta' Alzheimer jew il-marda ta' Parkinson.

Ir-riċetturi doppji li huma ddisinjati biex jaqsmu l-BBB bħalissa huma l-aħjar kandidati disponibbli għal trattamenti ġodda għal tali disturbi newrodeġenerattivi.

23.1|Nomenklatura ta' miri u ligands

Il-miri u l-ligandi ewlenin tal-proteini f'dan l-artikolu huma hyperlinked ma' entrati korrispondenti fil-Gwida IUPHAR/BPS għall-FARMAKOLOĠIJA http://www.guidetopharmacology.org u huma arkivjati b'mod permanenti fil-Gwida Konċiża għall-FARMAKOLOĠIJA 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al.,2019; Alexander, Mathie, et al., 2019;

KONFLITT TA' INTERESS

L-awtur huwa inventur imsemmi fuq privattivi u applikazzjonijiet għal privattivi li jkopru l-użu ta' GLP-1, GIP, u trattamenti doppji ta' agonisti tar-riċetturi GLP{-1/GIP għal disturbi newrodeġenerattivi. Il-privattivi huma proprjetà ta 'Ulster University u Lancaster University, UK. Huwa s-CSO tal-kumpanija Kariya Pharmaceuticals.

DIKJARAZZJONI TA’ DISPONIBBILTÀ TA’ DEJTA

Din hija reviżjoni u d-dejta kollha inkluża f'dan id-dokument ġiet ippubblikata band'oħra.

REFERENZI

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Lixisenatide, analogu ġdid tal-GLP -1, jipproteġi kontra korriment ċerebraliskemija/riperfużjoni fil-firien dijabetiċi. L-Arkivji tal-Farmakoloġija ta' Naunyn-Schmiedeberg, 391(7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Il-familja GDNF: Sinjali, funzjonijiet bijoloġiċi, u valur terapewtiku. Nature Reviews Neuroscience, 3(5), 383–394.

3.Aisen, PS (2002). Il-potenzjal ta 'mediċini anti-infjammatorji għat-trattament tal-marda ta' Alzheimer. Lancet Neurology, 1(5), 279–284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Mediċini antidijabetiċi għar-riskju tal-marda ta 'Alzheimer f'pazjenti b'DM tat-tip 2 li jużaw FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000) ). Infjammazzjoni u marda ta 'Alzheimer. Newrobiology of Aging, 21 (3), 383–421.

6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Effetti newroprotettivi ta' exenatide f'mudell indott minn rotenone tal-marda ta' Parkinson. Il-Ġurnal Amerikan tal-MedicalSciences, 354(3), 319–324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, & kollaboraturi CGTP. (2019). IL-GWIDA KONĊIŻA GĦALL-FARMAKOLOĠIJA 2019/20: Riċetturi akkoppjati mal-proteini G. British Journal ofPharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, & kollaboraturi CGTP.(2019). IL-GWIDA KONĊIŻA GĦALL-FARMAKOLOĠIJA 2019/20: Riċetturi katalitiċi. British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1),S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J.,Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, & kollaboraturi CGTP. (2019).IL-GWIDA KONĊIŻA GĦALL-FARMAKOLOĠIJA 2019/20: Ion channels.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK(2013). GDNF, NGF, u BDNF bħala għażliet terapewtiċi għan-newrodeġenerazzjoni. Farmakoloġija u Terapewtika, 138(2), 155–175.

For more information:1950477648nn@gmail.com