It-Tagħlim minn Qabel Ta' Informazzjoni Rilevanti Mhux Aversiva Huwa Kundizzjoni ta' Konfini għar-Rikonsolidazzjoni tal-Memorja ta' Evitar fl-Hippocampus tal-Firien

Għal aktar informazzjoni:ali.ma@wecistanche.com

Memorji riattivati ​​jistgħu jiġu modifikati waqt ir-rikonsolidazzjoni, u jagħmlu dan il-proċess mira terapewtika potenzjali għal disturb ta 'stress posttrawmatiku (PTSD), mard mentali kkaratterizzat mill-evitar rikorrenti ta' sitwazzjonijiet li jevokaw biżgħat relatati mat-trawma. Madankollu, evitarmemorjarikonsolidazzjoni tiddependi fuq sett ta 'kundizzjonijiet tal-konfini li għadhom definiti b'mod laxk, li jillimitaw il-valur translazzjonali tar-riċerka bażika. B'mod partikolari, l-involviment tal-hippocampus fl-evitar motivat mill-biża 'memorjair-rikonsolidazzjoni għadha kontroversjali. Meta tgħaqqad analiżi tal-imġieba u elettrofiżjoloġika fil-firien Wistar maskili, sibna li t-tagħlim preċedenti ta 'informazzjoni mhux avversiva rilevanti huwa essenzjali biex iġib il-parteċipazzjoni tal-ippokampus fl-evitar.memorjarikonsolidazzjoni, li hija assoċjata ma 'żieda fil-qawwa tal-oxxillazzjoni theta u gamma u akkoppjar ta' frekwenza inkroċjata f'CA1 dorsali waqt riattivazzjoni tar-rispons ta 'evitar. Ir-riżultati tagħna jindikaw li l-hippocampus huwa involut fihmemorjarikonsolidazzjoni biss meta r-riattivazzjoni tirriżulta f'rappreżentazzjonijiet kontradittorji rigward il-konsegwenzi ta 'evitar u tissuġġerixxi li tbejtu robust ta' ritmi theta-gamma tal-hippocampal fil-ħin tal-irkupru huwa markatur speċifiku ta 'rikonsolidazzjoni.

Kliem ewlieni: evitar; biża; gamma-oxxillazzjonijiet; ippokampus; rikonsolidazzjoni; theta-oxxillazzjonijiet

XAndresa Radiske,* Maria Carolina Gonzalez,* Sergio A. Conde-Ocazionez, XAnatildes Feitosa, Cristiano A. Ko¨hler, Lia R. Bevilaqua, and XMartín Cammarota

Laboratorju ta' Riċerka tal-Memorja, Istitut tal-Moħħ, Università Federali ta' Rio Grande do Norte, RN 59056-450 Natal, Brażil

Dikjarazzjoni ta' Sinifikat

Disturb ta 'stress post-trawmatiku (PTSD) huwa kkaratterizzat minn reazzjonijiet ta' evitazzjoni ħażina għal stimuli jew imġieba li jirrappreżentaw xebh ma 'xi aspett ta' l-esperjenza atrawmatika. It-tfixkil tar-rikonsolidazzjoni, il-proċess li bih memorji riattivati ​​jsiru suxxettibbli għal modifiki, huwa approċċ promettenti għat-trattament ta 'pazjenti PTSD. Madankollu, ħafna minn dak li hu magħruf dwar l-evitar motivat mill-biżamemorjair-rikonsolidazzjoni ġejja minn studji bbażati fuq il-kondizzjonament tal-biża’ minflok paradigmi ta’ tagħlim ta’ evitar. Bl-użu ta 'ħidma ta' evitar inibitorja step-down fil-firien, sibna li l-hippocampus huwa involut fihmemorjarikonsolidazzjoni biss meta l-annimali kisbu r-rispons ta 'evitar f'ambjent li qabel kienu tgħallmu bħala sikur u wrew li ż-żieda ta' akkoppjar ta 'theta u gamma-oxxillazzjoni waqt ir-riattivazzjoni hija firma elettrofiżjoloġika ta' dan il-proċess.

Introduzzjoni

L-evitar huwa imġieba difensiva normali maħsuba biex tevita sitwazzjonijiet skomdi jew ta’ biża’. Madankollu, f'pazjenti b'disturb ta 'stress posttrawmatiku (PTSD), l-evitar ta' emozzjonijiet, ħsibijiet u stimuli li jissimbolizzaw jew jixbħu avvenimenti trawmatiċi huwa aggravat u sproporzjonat. Ir-riattivazzjoni tista’ tirrendi memorji temporanjament labile u, biex jippersistu, dawn il-memorji għandhom jgħaddu minn proċess ta’ ristabbilizzazzjoni dipendenti fuq l-espressjoni tal-ġeni u s-sinteżi tal-proteini msejjaħ rikonsolidazzjoni, li matulu jistgħu wkoll jiġu aġġornati jew imtejba (Misanin et al., 1968; Spear, 1973; Lewis, 1979; Przybyslawski u Sara, 1997; Nader et al., 2000, Haubrich u Nader, 2016). Għalhekk, ġie ssuġġerit li interventi terapewtiċi bbażati fuq l-interferenza tar-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta 'evitar motivata mill-biża' jistgħu jgħinu lill-pazjenti PTSD jirritestwalizzaw tifkiriet intrużivi u jlaħħqu mal-ansjetà (Schwabe et al., 2014; Dunbar and Taylor, 2017). Madankollu, forsi minħabba li l-biża’ kondizzjonata ilha assoċjata mat-tisħiħ ta’ reazzjonijiet ta’ evitar motivati ​​mill-biża’ (Mowrer u Lamoreaux, 1946; Miller, 1948), il-biċċa l-kbira tal-istudji dwar ir-rilevanza tar-rikonsolidazzjoni għat-trattament ta’ disturbi relatati mal-istress twettqu bl-użu. paradigmi ta’ tagħlim li jikkundizzjonaw il-biża’ (Johansen et al., 2011; Reichelt and Lee, 2013). Madankollu, hemm differenzi newroanatomiċi u newrokimiċi importanti bejn il-kondizzjonament tal-biża’ u l-ipproċessar tal-memorja tal-evitar motivat mill-biża’ (Wilensky et al., 2000; Tinsley et al., 2004; Alberini, 2005) u diversi rapporti dissoċjaw b’mod ċar l-evitar ikkawżat mill-biża’ mill- espressjoni ta’ biża’ kondizzjonata (Riccio u Silvestri, 1973; Overmier u Brackbill, 1977; Mineka, 1979). Fil-fatt, hemm nuqqas ta 'informazzjoni dwar il-kundizzjonijiet tal-imġieba li jillimitaw ir-rikonsolidazzjoni tal-evitar indotta mill-biża' u l-proprjetajiet fiżjoloġiċi li jiddistingwu dan il-proċess minn fenomeni oħra li jiddependu mir-riattivazzjoni tal-memorja.

Ikklikkja għal dożaġġ ta 'Cistanche tubulosa għall-memorja

B'mod partikolari, ir-rwol tal-hippocampus, li huwa dokumentat tajjeb fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja li tikkondizzjona l-biża' (de Oliveira Alvares et al., 2008; Besnard et al., 2013; Ishikawa et al., 2016), jibqa' elużiv għall-każ ta' evitar. u xi investigazzjonijiet, inklużi tagħna stess, naqsu milli jsibu evidenza li s-sintesi tal-proteini tal-hippocampal de novo hija meħtieġa għar-ristabilizzazzjoni tal-memorja ta 'evitar indotta mill-biża' wara r-riattivazzjoni (Taubenfeld et al., 2001; Cammarota et al., 2004; Power et al. , 2006; Arguello et al., 2013). Spjegazzjoni waħda possibbli għal dawn ir-riżultati negattivi hija li l-memorja ta 'evitar qatt ma tgħaddi minn rikonsolidazzjoni, li hija improbabbli ħafna minħabba li ġie rrappurtat li l-amministrazzjoni sistemika ta' imblokkaturi tas-sintesi tal-proteini wara l-irkupru tal-memorja ta 'evitar ikkawżat mill-biża' tikkawża amnesija (Taubenfeld et al., 2001). Possibbiltà oħra hija li r-riattivazzjoni tinduċi konsolidazzjoni mill-ġdid tal-memorja ta 'evitar iżda l-ippokampus ma għandu l-ebda rwol f'dan il-proċess, li jidher ukoll mhux plawsibbli minħabba li l-ippokampus huwa essenzjali, mhux biss għall-konsolidazzjoni, l-irkupru, u l-estinzjoni tar-rispons ta' evitar indott mill-biża' (Bernabeu et al., 1995; Cammarota et al., 2005; Bonini et al., 2006) iżda wkoll għar-rikonsolidazzjoni tal-memorja tal-estinzjoni tal-evitar (Radiske et al., 2015). Din l-aħħar osservazzjoni tissuġġerixxi t-tielet ipoteżi, li investigajna f'dan l-istudju, li l-ippokampus huwa involut f'konsolidazzjoni mill-ġdid tal-memorja ta 'evitar motivata mill-biża' biss meta r-riattivazzjoni tirriżulta fi tbassir kontradittorju rigward ir-riżultati possibbli tar-rispons ta 'evitar.

Modifiki fl-attività oxxillatorja tal-hippocampal huma marbuta mal-ipproċessar tal-memorja (Lisman, 2005). B'mod partikolari, żieda fl-interazzjonijiet theta-gamma huma assoċjati mal-irkupru tal-memorja (Gruber et al., 2004; Montgomery and Buzsaki, 2007) u dawn l-oxxillazzjonijiet iservu biex jikkalkulaw sinjali ta' inċertezza (Garrido et al., 2015) u biex jiddistingwu bejn korretti u mhux korretti. tweġibiet (Sederberg et al., 2007), li kollha kienu relatati ma’ xi aspett ta’ konsolidazzjoni mill-ġdid tal-memorja fi preparazzjonijiet differenti (Ferna´ndez et al., 2016).

Għalhekk, poġġejna wkoll li l-kompetizzjoni tat-traċċi fil-bidu tar-rikonsolidazzjoni ttejjeb l-akkoppjar theta-gamma fl-ippokampus. Biex nittestjaw dawn is-suppożizzjonijiet, użajna l-paradigma ta 'evitar inibitorju step-down (SD-IA), kompitu ta' tagħlim ta 'prova waħda, dipendenti fuq l-ippokampus adattat biex jistudja bidliet dipendenti fuq il-ħin assoċjati mal-irkupru ta' evitar mitgħallma fil-firien.

Materjali u metodi

Suġġetti. Aħna użajna firien Wistar maskili naive ta' 3-xahar li jiżnu 300 – 350 g għall-esperimenti. L-annimali kienu miżmuma fi gruppi ta 'ħames u miżmuma fuq ċiklu ta' dawl/dlam 12:12 h (dwal mixgħula fis-6:00 AM) fi 23 grad b'aċċess ad libitum għall-ikel u l-ilma. Aħna wettaqna l-esperimenti matul iċ-ċiklu tad-dawl. L-annimali ġew imħarrġa u ttestjati darba biss. Il-proċeduri kollha kienu qed isegwu l-Gwida tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa għall-Kura u l-Użu tal-Annimali tal-Laboratorju u ġew approvati mill-kumitat tal-etika istituzzjonali lokali (Comissa˜o de E´tica no Uso de Animais, CEUA). L-esperimenti saru blinded għall-kundizzjoni tat-trattament tal-annimali.

Impjanti ta' firxa ta' kannula u multielettrodi. Aħna impjantajna annimali bi gwidi tal-istainless steel {{{0}}gauge immirati lejn ir-reġjun CA1 tal-ippokampus dorsali (koordinati stereotassiċi, f'millimetri: anteroposterior, 4.2; anterolaterali, 3.0; dorsoventral, 3. .0). Sitt annimali ġew impjantati kronikament b'{8}}matriċi ta' elettrodi tal-kanali fl-ippokampus dorsali tax-xellug (koordinati stereotassiċi, f'millimetri: anteroposterior, 3.6; anterolaterali, 2.4; dorsoventral, 3.6 mm) u żewġ viti epidurali lokalizzati fl-għadam parietali bħala art. elettrodi. Arrays ta 'elettrodi kienu magħmula minn 50 m maqtugħin ċatt, miksija b'PFA, mikrowajers tat-tungstenu (AM Microsystems) pożizzjonati f'konfigurazzjoni 2 8 bl-ispazjar ta' 250 m bejn elettrodi adjaċenti. L-impjanti saru taħt anestesija ta 'ketamine (80 mg/kg)/xylazine (10 mg/kg) u, immedjatament wara l-operazzjoni, l-annimali rċevew doża waħda taħt il-ġilda ta' meloxicam (0.2 mg/kg) bħala analġeżiku. Wara l-kirurġija, il-firien b'impjanti ta 'elettrodu kienu miżmuma individwalment. Il-proċeduri tal-imġieba bdew 7-10 d wara l-kirurġija.

Disinn sperimentali u analiżi statistika. Qabel it-taħriġ fl-SD-IA (ara hawn taħt), il-firien ġew sottomessi għal waħda minn tliet proċeduri differenti kif ġej. Annimali ta 'kontroll ġew immaniġġjati għal 5 min / d matul 5 d (grupp ta 'kontroll). L-annimali tal-grupp tal-post miftuħ (OF) tħallew jesploraw arena OF griż ċar ta' 60 * 6{{3{0}} * 60 ċm għal 5 min/d għal 5 d. L-annimali tal-grupp tal-kaxxa tat-taħriġ (TB) tpoġġew fuq il-pjattaforma SD-IRA TB u tħallew jesploraw l-apparat liberament għal 5 min/d matul 5 d. Ġurnata waħda jew 28 d wara t-tmiem ta 'dawn il-proċeduri, il-firien ġew imħarrġa fil-kompitu SD-IA. L-apparat SD-IA kien kaxxa tal-Plexiglas ta’ 50 25 25 ċm b’pjattaforma ta’ 5-ċm għolja, 8-wisa’, 25-ċm twila fit-tarf tax-xellug ta’ serje ta’ vireg tal-bronż li kienet tagħmel l-art tal-kaxxa. Għat-taħriġ (sessjoni waħda mwettqa bejn it-8:00 AM u l-11:00 AM), l-annimali tqiegħdu fuq il-pjattaforma li tħares lejn il-kantuniera ta' wara tax-xellug tal-apparat SD-IRA. Meta niżlu u poġġew l-erba 'saqajn tagħhom fuq il-gradilja, huma rċevew xokk tas-saqajn scrambled ta' 0.8 mA (taħriġ qawwi) jew 0.4 mA (taħriġ dgħajjef) matul 2 s u rritornaw immedjatament fil-gaġġa tad-dar tagħhom. Biex tiġi attivata mill-ġdid it-traċċa tal-memorja ta 'evitar, 24 siegħa wara t-taħriġ SD-IA, l-annimali reġgħu tpoġġew fuq il-pjattaforma tat-TB għal 40 s. Matul dawn l-40 s, il-firien esploraw il-pjattaforma evitaw li jinżlu minnha. Iż-żamma ġiet evalwata bl-użu ta 'gruppi indipendenti ta' annimali 3 h, 1 d, jew 14 d wara r-riattivazzjoni tal-memorja SD-IA. Biex tagħmel dan, l-annimali tpoġġew fuq il-pjattaforma SD-IA TB u tkejjel il-latency biex jinżlu minnha. Din is-sessjoni spiċċat meta l-annimal niżel għall-grilja jew wara 500 s. Ma ngħata l-ebda xokk tas-sieq. Minħabba l-limitu ta’ 500 s impost fuq il-latenza tas-sessjoni tat-test tar-ritenzjoni u l-fatt li m’hemm l-ebda test ANOVA multifatturali validat għal varjabbli mhux parametriċi, id-dejta hija espressa bħala medjani (firxiet interkwartili) u analizzata b’test Mann–Whitney U b’żewġ denbu jew Kruskal– Test ta' Wallis segwit minn paraguni post hoc ta' Dunn, meta xieraq. Dejta minn qabel l-espożizzjoni u sessjonijiet ta' taħriġ (l-ebda limitu impost) hija espressa bħala SEM medju u ġiet analizzata bl-użu ta' ANOVA segwit mit-test ta' paraguni multipli ta' Bonferroni. Is-sinifikat ġie stabbilit għal p 0.05. L-analiżi tad-dejta twettqu bl-użu tas-softwer GraphPad Prism 6 (RRID: SCR_002798).

Elettrofiżjoloġija in vivo. Sinjali newrofiżjoloġiċi ġew akkwistati kontinwament bl-użu tas-sistema Cerebus Neural Signal Processor (Black rock Microsystems). Id-dejta ġiet amplifikata, iffiltrata fi frekwenzi ta' qtugħ ta' 0.3 u 150 Hz, ikkampjunata f'1000 Hz, u analizzata offline f'MATLAB (RRID: SCR_001622) bl-użu ta' rutini integrati u miktuba apposta ( Kaxxa tal-Għodda għall-Ipproċessar tas-Sinjal). Is-saff taċ-ċelluli piramidali CA1 ġie identifikat b'koordinati sterjotassiċi u parametri elettrofiżjoloġiċi standard bħall-qawwa theta massima fil-qasma tal-hippocampal u treġġigħ lura tal-fażi tal-attività theta madwar l-istratum radiatum (Brankack et al., 1993; Bragin et al., 1995). Aħna użajna l-metodu tal-perijogramma Welch (5 s Hamming windows, 75 fil-mija jikkoinċidu) għall-kompjuters tal-ispettri tal-qawwa. Il-proporzjon tal-qawwa jindika qawwa għal kull unità ta 'frekwenza normalizzata mill-qawwa matul l-epoka tal-linja bażi (l-ewwel 40 s ta' reġistrazzjoni stabbli fil-gaġġa tar-reġistrazzjoni). Il-potenzjali tal-kamp tal-linja bażi ġew akkwistati fil-gaġġa tar-reġistrazzjoni 1 siegħa qabel ir-riattivazzjoni tal-memorja. Il-qawwa tal-banda ta 'theta, gamma bil-mod, u gamma veloċi kienet definita bħala l-qawwa medja fil-medda ta' frekwenza ta '5-10, 35-55, u 55-100 Hz, rispettivament. Għal analiżi ta 'akkoppjar ta' frekwenza inkroċjata, amplitudnijiet gamma bil-mod u veloċi u l-fażijiet theta tul ir-reġistrazzjoni ġew ikkalkulati mit-trasformazzjoni Hilbert tal-verżjonijiet iffiltrati ta 'kull medda ta' frekwenza. Il-fażijiet Theta ġew imqabbda fi 18-il intervall ta' 20 grad. L-amplitudni medja tal-meded gamma ġiet ikkalkulata għal kull bin tal-fażi theta u normalizzata bis-somma tal-valuri tal-amplitudni fuq il-bins kollha. Is-saħħa tal-modulazzjoni bejn il-meded ta 'frekwenza kienet espressa mill-indiċi tal-modulazzjoni (MI), li jindika d-distanza Kullback-Leiber bejn id-distribuzzjoni uniformi u l-funzjoni ta' probabbiltà derivata mill-amplitudni medja għal kull distribuzzjoni tal-fażi (Tort et al., 2010). Il-mapep tal-modulazzjoni tal-ko nkisbu billi jesprimu l-MI ta’ diversi pari ta’ frekwenza (bandwidths ta’ 4 Hz, passi ta’ 1 Hz għal frekwenzi ta’ fażi; wisa’ ta’ frekwenzi ta’ 10 Hz, passi ta’ 5 Hz għal frekwenzi ta’ amplitudni) fi plott pseudocolor bidimensjonali (Tort et al., 2010) . L-MI medja nkisbet permezz ta' medja tal-valuri MI korrispondenti fir-reġjuni (5-10 Hz) (35-55 Hz) jew (5-10 Hz) (55-100 Hz) tal-mapep ta' komodulazzjoni. L-MI ġew ikkalkulati minn elettrodi singoli bl-użu ta' reġistrazzjonijiet LFP kontigwi ta' 40-s-tul mis-sessjoni ta' riattivazzjoni. Ġew identifikati avvenimenti ta 'amplitudni gamma bil-mod u veloċi u ġiet iddeterminata l-fażi theta assoċjata. Dawn l-avvenimenti ġew definiti bħala intervalli ta 'żmien meta l-qawwa gamma qabżet b'2 SDs il-qawwa medja tal-ħin rispettiva tagħhom bħal f'Colgin et al. (2009). Biex tiġi evitata l-analiżi ta 'avvenimenti gamma artifattwali, aħna ma kkunsidrawx intervalli ta' ħin b'qawwa 6 SDs fil-komputazzjonijiet. Avvenimenti separati b'100 ms ġew magħquda u kkunsidrati bħala avveniment wieħed. Il-fażi Theta fil-punti tal-ħin li jikkorrispondu għall-massimu ta 'kull avveniment gamma ġiet estratta u l-medja ċirkolari ġiet ikkalkulata, u kiseb valur ta' fażi waħda assoċjata mal-okkorrenza ta 'amplitudni gamma għolja. Kameras tal-vidjo diġitali mwaħħla 'l fuq mill-apparat SD-IA u gaġeġ ta' reġistrazzjoni ntużaw għat-traċċar tal-pożizzjoni tal-annimal. Id-dejta tal-vidjo nkisbet f'30 frame/s u ġiet analizzata bl-użu tas-sistema TopScan (CleverSys). Id-dejta hija espressa bħala SEM medju u ġiet analizzata bl-użu tat-test t ta' Student mhux imqabbad jew tat-test t ta' kampjun wieħed b'medja teoretika 1. It-tqegħid tal-elettrodu ġie vverifikat wara l-mewt. Il-firien kienu anestetizzati profondament u mxerrda intrakardjalment l-ewwel b'salina, pH 7.2, u mbagħad b'4 fil-mija paraformaldehyde, pH 7.2. Imħuħ tneħħew, ħallew fi 30 fil-mija sukrożju għal 48 siegħa, u maqtugħin korolment (sezzjonijiet 50 m). Sezzjonijiet rilevanti ġew magħżula u mtebbgħin bi cresyl vjola biex tikkonferma l-post tal-elettrodu. esperimenti, 1 l ta '4 fil-mija methylene blu ġie infuż kif deskritt hawn fuq u l-estensjoni taż-żebgħa 30 min wara ttieħdet bħala indikazzjoni tad-diffużjoni tal-vettura/droga injettata qabel. Id-dejta biss minn annimali b'impjanti tal-kannula korretti (96 fil-mija) ġiet inkluża fl-analiżi statistiċi.

Riżultati

L-espożizzjoni ripetuta ta' qabel it-taħriġ mhux rinforzat għall-apparat tat-taħriġ iqanqal il-parteċipazzjoni tal-ippokampus fil-konsolidazzjoni tal-memorja tal-evitar

Biex jiġi ddeterminat l-effett tat-tagħlim preċedenti fuq il-konsolidazzjoni mill-ġdid tal-memorja tal-evitar motivata mill-biża’, ġew ittrattati firien Wistar maskili (3 xhur; 300 –350 g) (grupp ta’ kontroll) jew jitħallew jesploraw liberament jew arena OF (grupp OF) jew SD-IA TB (grupp TB) għal 5 min darba kuljum għal 5 d. Erbgħa u għoxrin siegħa wara, l-annimali ġew imħarrġa f'SD-IA (0.8 mA/2 s xokk tas-saqajn) u 1 d wara sottomessi għal sessjoni ta' riattivazzjoni tal-memorja mhux rinforzata ta' 40-s-tul. Immedjatament wara dan, il-firien irċevew injezzjonijiet bilaterali ta' vettura (VEH; 0.9 fil-mija salina), l-imblokkatur tat-traskrizzjoni tal-ġeni AMA (45 ng/ġenb), jew l-inibitur tas-sintesi tal-proteini ANI (160 g /side) fir-reġjun CA1 tal-hippocampus dorsali. Annimali ta 'kontroll u OF wrew żamma normali tal-memorja SD-IA waqt sessjoni ta' test imwettqa 24 siegħa wara r-riattivazzjoni irrispettivament mit-trattament. Annimali tat-TB li rċevew VEH wrew ukoll żamma normali, iżda dawk li ngħataw AMA jew ANI kienu amnesiċi (Fig. 1B; grupp ta' kontroll: H 0.8501, p 0.6537; Grupp OF: H 0.1925, p 0.9082; Grupp TB: H 12.23, p 0.0022, VEH vs AMA p 0.05, VEH vs ANI p 0.01 fil-paraguni multipli ta 'Dunn wara t-test Kruskal–Wallis).

L-amministrazzjoni ta' wara r-riattivazzjoni intra-CA1 ta' AMA u ANI ikkawżat ukoll amnesija lil annimali TB mħarrġa f'SD-IA bl-użu ta' xokk dgħajjef tas-saqajn (0.4 mA/2 s; Fig. 1C; grupp ta' kontroll: H {{7} }.2679, p 0.8747; Grupp TB: H 14.96, p 0.0{006, VEH vs AMA p 0.05, VEH vs ANI p 0.001 in paraguni multipli ta’ Dunn wara t-test ta’ Kruskal–Wallis).

Bi qbil mal-kunċett li t-tagħlim minn qabel ta 'informazzjoni nonaversive konfliġġenti hija kundizzjoni meħtieġa għall-involviment tal-ippokampus fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta' evitar, l-amnesija kkawżata minn AMA u ANI damet għal mill-inqas 14 d (Fig. 1D; H 15.43, p { {4}}.0004, VEH vs AMA p 0.001, VEH vs ANI p 0.05 in paraguni multipli ta’ Dunn wara test Kruskal–Wallis) u ma kienx osservat meta AMA u ANI ġew injettati 6 sigħat wara (Fig. 1E; H 2.376, p 0.3049) jew fin-nuqqas ta’ riattivazzjoni tal-memorja (Fig. 1F; H 2.282, p 0.3196) ), meta ttestjajna l-annimali għaż-żamma 3 h minflok 24 h wara r-riattivazzjoni (Fig. 1G; H 1.959, p 0.3754), jew meta ssottomettejna l-annimali għal sessjoni waħda ta’ espożizzjoni għal TB (Fig. 1H; H 1.478, p. 0.4776).

Espożizzjoni ripetuta minn qabel għat-TB naqset latenza ta' tnaqqis fit-taħriġ iżda ma affettwax is-saħħa jew il-persistenza tal-memorja SD-IA (Fig. 2A, xellug: F(2,47) 26.46, p 0.0 0Effett ta' qabel l-espożizzjoni 1; t(47) 2.144, p 0.{05 għall-grupp ta' kontroll vs grupp OF; t(47) 7.1{{30}} 6, p 0.0{01 għal grupp ta' kontroll vs grupp TB; t(47) 4.994, p 0.001 għal grupp OF vs grupp TB f'Bonferroni's test ta' paraguni multipli wara ANOVA f'direzzjoni waħda; Fig. 2A, dritt, jum 1: H 0.4478, p 0.7994; jum 14: H 0.2072, p 0.9016). Barra minn hekk, riattivazzjoni mhux rinforzata ma affettwatx is-saħħa tar-rispons ta 'evitar mitgħallmu irrispettivament mill-intensità tax-xokk tas-saqajn fit-taħriġ (Fig. 2B, C; U 24.50, p 0.9999, grupp bla RA vs grupp RA għal taħriġ qawwi u U 20.00, p 0.5594, grupp bla RA vs grupp RA, għal taħriġ dgħajjef).

L-espressjoni tal-fattur ta’ traskrizzjoni Zif268 hija markatur selettiv ta’ rikonsolidazzjoni tal-hippocampal (Lee et al., 2004), u l-attivazzjoni farmakoloġika tas-sinjalar tar-riċetturi -adrenerġiċi ttejjeb ir-rikonsolidazzjoni tal-memorja tal-biża’ (iżda ara wkoll Muravieva u Alberini, 2010; De˛biec et al., 2{011). F'annimali TB, iżda mhux f'annimali ta' kontroll, infużjoni intra-CA1 ta' oligodeoxynucleotides antisens Zif268 (2 nmol/ġenb) 90 min qabel ir-riattivazzjoni tal-memorja pprovokat amnesija 24 siegħa wara (Fig. 3A; grupp ta 'kontroll: U 49.5{ {55}}, p 0.9999, MSO vs ASO; Grupp TB: U 7.50, p 0.00{07, MSO vs ASO fit-test Mann–Whitney) billi l-amministrazzjoni intraperitoneali tal-agonist tar-riċettur adrenerġiku ISO (5 mg/kg) immedjatament wara r-riattivazzjoni naqqset it-tħassir tal-memorja (Fig. 3B; U 15.{{80}}{{ 89}}, p 0.0{{{1{0}0}}73, VEH vs ISO fit-test Mann–Whitney). Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta 'AMA u ANI wara r-riattivazzjoni tal-memorja SD-IA ma affettwax iż-żamma f'annimali li rċevew l-antagonist NMDAr AP5 (5 g / ġenb) fil-CA1 dorsali wara kull sessjoni ta' qabel l-espożizzjoni (Fig. 4A, xellug: F (4,196) 5.472, p 0.0003 għall-effett tat-trattament; F(1,49) 15.81, p 0.0002 għall-effett tas-sessjoni; F(4,196) 5.248, p 0.0005 għall-interazzjoni; sessjoni 4-AP5: t(245) 4.0038, p. sessjoni 4-VEH;sessjoni 5-AP5:t(245) 4.179, p 0.001 vs sessjoni 5-VEH fit-test ta' paraguni multipli ta' Bonferroni wara ANOVA f'żewġ direzzjonijiet; Fig. 4A, dritt: VEH wara espożizzjoni ripetuta minn qabel: H 12.96, p 0.0015, VEH vs AMAp 0.01, VEH vs ANI p 0.05; AP5 wara espożizzjoni minn qabel ripetuta: H 2.046, p 0.3595 fil-paraguni multipli ta' Dunn wara Kruskal jew bejn it-test ta' l-aħħar jew bejn l-aħħar ħinijiet sessjoni ta 'qabel l-espożizzjoni u s-sessjoni ta' taħriġ żdiedet minn 1 għal 28 d. Madankollu, l-espożizzjoni mill-ġdid għall-SD-IA TB, iżda mhux għal arena OF, 27 d wara l-aħħar sessjoni ta 'preespożizzjoni rrestawra l-effett amnesiku ta' AMA u ANI (Fig. 4C xellug: grupp mmaniġġjat: H 0.07045, p 0.9654; grupp OF:: H 3.214, p 0.2005; grupp espost mill-ġdid: H 19.20, p 0.0001, VEH vs AMAp 0.001, VEH vs ANI p 0.001 fil-paraguni multipli ta’ Dunn wara t-test Kruskal–Wallis)

Rikonsolidazzjoni tal-memorja ta 'evitar iżid l-akkoppjar theta-gamma tal-hippocampal

Ir-rikonsolidazzjoni tal-memorja ġiet ikkaratterizzata b'mod estensiv fil-livelli farmakoloġiċi u molekulari (Alberini, 2005; Tronson and Taylor, 2007; Haubrich and Nader, 2016). Madankollu, analiżi elettrofiżjoloġika ta 'dan il-proċess huma neqsin, li s'issa xekklu d-deskrizzjoni ta' firem elettrofiżjoloġiċi ta 'konsolidazzjoni mill-ġdid definiti.

Fl-ippokampus, oxxillazzjonijiet tal-potenzjal tal-kamp lokali (LFP) fil-medda theta (5–10 Hz) huma assoċjati ma' skoperta ta' kontinġenza (Nokia u Wikgren, 201{0), billi oxxillazzjonijiet bil-mod (35–55 Hz) u veloċi gamma (55–100 Hz) huma involuti fit-trasferiment tal-informazzjoni minn u lejn żoni oħra tal-moħħ (Fries, 20 09). Gamma bil-mod toriġina f'CA3 u tippropaga għal CA1 stratum radiatum permezz tal-kollaterali Schaffer, filwaqt li l-attività gamma mgħaġġla tidher li hija ġġenerata prinċipalment fil-kortiċi entorrinali medjali u tippropaga għall-istratum lacunose-molecular, għalkemm l-oriġini vera u n-natura ta 'din l-attività oxxillatorja tibqa'. biex tiġi eluċidata bis-sħiħ (Csicsvari et al., 2003; Colgin et al., 2009; Zemankovics et al., 2{{1 06}}13; Laszto´ czi u Klausberger, 2014, 2016). Oxxillazzjonijiet gamma bil-mod u veloċi jistgħu wkoll jiġu rreġistrati mis-saff piramidali CA1 (Butler et al., 2016), fejn l-akkoppjar tagħhom ma 'theta jirrifletti l-integrazzjoni ta' informazzjoni ġdida ma 'dik irkuprata minn imħażen tal-memorja fit-tul waqt it-tagħlim (Fell u Axmacher, 2011; Yaffe et al., 2014). Biex niddeterminaw jekk l-attività tal-LFP tal-ippocampal indotta mir-riattivazzjoni hijiex differenti bejn annimali li għadhom kif irkupraw ir-rispons tal-evitar (grupp ta' kontroll) u annimali li rrikonsolidaw ukoll dak ir-rispons (grupp TB), irreġistrajna LFPs fis-saff taċ-ċelluli piramidali CA1 dorsali u analizzajna l-bidliet fis-saff oxxillatorju. mudell waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja SD-IA billi titkejjel il-qawwa relattiva tal-meded theta u gamma. Sibna li l-amplitudni ta 'oxxillazzjonijiet gamma bil-mod żdiedet kemm fil-gruppi ta' kontroll kif ukoll ta 'TB matul ir-riattivazzjoni (Fig. 5C; grupp ta' kontroll: t(5) 2.605, p 0.0480; Grupp TB: t (5) 5.182, p 0.0035 in{{35 }}kampjun t-test b'medja teoretika 1; grupp ta 'kontroll vs grupp TB: t (10) 1.858, p 0.0928 f'test t mhux imqabbad), bi qbil ma' rapporti li jissuġġerixxu li l-gamma bil-mod hija involuta fl-irkupru tal-memorja (Colgin, 2015) . Annimali TB, iżda mhux annimali ta 'kontroll, wrew ukoll żieda fil-qawwa theta u gamma mgħaġġla (Fig. 5C; grupp TB: t(5) 8.754, p 0.0003 għall-faxxa theta; t (5) 3.601, p 0.0155 għall-medda gamma veloċi f'{56}}kampjun t-test b'medja teoretika 1; grupp ta' kontroll vs grupp TB: t(10) 2.524, p 0.0302 għall-medda theta; t(10) 2.527, p 0.0300 għal faxxa gamma mgħaġġla f'test t mhux imqabbad ). Bl-użu tal-MI (Canolty et al., 2006; Tort et al., 2010), sibna li amplitudnijiet gamma bil-mod u veloċi ġew akkoppjati ma 'theta waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja SD-IA u li din il-modulazzjoni kienet aktar b'saħħitha f'annimali TB milli f'annimali ta' kontroll. (Fig. 5F; grupp ta 'kontroll vs grupp TB: t (10) 3.639, p 0.0045 għal theta-slow gamma; t (10) 3.963, p 0.0027 għal theta-fast gamma f't-test mhux imqabbad). Biex tinvestiga jekk din id-differenza fis-saħħa tal-igganċjar tabilħaqq tirriflettix proċessur tal-memorja attiv kienet sempliċement ir-riżultat ta’ identifikazzjoni mtejba tal-fażi minħabba żieda fil-qawwa theta fl-annimali TB (Canolty et al., 2006; Tort et al., 2008), għamilna tweġibiet LFP binned. irreġistrat matul is-sessjoni ta' riattivazzjoni ta' 40-s-long SD-IA f'intervalli 1-s-twil u qawwa theta ugwali bejn il-kontroll u l-annimali TB (Fig. 5G, xellug: grupp ta 'kontroll vs grupp TB: t( 10) 0.1640, p 0.8730 f't-test mhux imqabbad) biex tikkalkula mill-ġdid l-MI billi tqis biss epochs b'valuri ta 'qawwa theta 'l fuq jew taħt il-50 perċentil, rispettivament. Sibna li, anke taħt dawn il-kundizzjonijiet stretti, MI kien ogħla fit-TB milli fl-annimali tal-kontroll (Fig. 5G, lemin: grupp ta 'kontroll vs grupp TB: t(10) 3.006, p 0.0132 għal theta-slow gamma; t(10) 5.409, p 0.0003 għal theta-fast gamma fit-test t mhux imqabbad).

Analiżi tad-distribuzzjoni tal-amplitudni normalizzata gamma fuq il-fażijiet theta wriet li f'annimali TB, iżda mhux f'annimali ta 'kontroll, qawwa massima ta' komponenti gamma bil-mod u veloċi seħħet ħdejn il-quċċata taċ-ċiklu theta waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja (Fig. 5H, xellug). Iddeterminajna wkoll id-distribuzzjoni tal-fażi theta ta 'avvenimenti gamma bil-mod u veloċi, definiti bħala perjodi meta l-qawwa tas-subband tal-frekwenza gamma magħżula qabżet 2 SDs il-qawwa medja, u sabet li fl-annimali tat-TB seħħew avvenimenti gamma bil-mod u veloċi f'fażijiet differenti tal- ċiklu theta, b'episodji gamma bil-mod ikkonċentrati fuq il-porzjon axxendenti tard u avvenimenti gamma mgħaġġla fuq il-fażi bikrija dixxendenti tal-mewġ theta (Fig. 5H, lemin: 347.18 grad 5.33 għal avvenimenti gamma bil-mod u 36.34 grad 13.{{15} }3 għal avvenimenti gamma mgħaġġla, devjazzjoni angolari medja tal-fażi; F(2,10) 7.11, p 0.048 f'Test ta' kampjuni f'pari ta' Hotelling għal mezzi angolari ugwali; distribuzzjoni tal-fażi mhux uniformi p 0.001 f'Rayleigh test; 0 grad definit bħala l-quċċata taċ-ċiklu theta).

Il-modulazzjoni differenzjali ta 'meded gamma bil-mod u mgħaġġla osservati f'annimali TB waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja kienet indipendenti min-numru ta' avvenimenti gamma (Fig. 5I; avvenimenti gamma bil-mod: t(10) 2.194, p 0 .0529, grupp ta 'kontroll vs grupp TB; avvenimenti gamma veloċi: t (10) 1.470, p 0.1724, grupp ta' kontroll vs grupp TB; test t mhux imqabbad).

Diskussjoni

Tagħlim mhux avversiv preċedenti huwa kundizzjoni ta 'konfini għall-konsolidazzjoni tal-memorja ta' evitar

Ir-rikonsolidazzjoni mhix konsegwenza meħtieġa tar-riattivazzjoni tal-memorja, iżda hemm kundizzjonijiet sperimentali li jillimitaw dan il-proċess. Bosta minn dawn il-kundizzjonijiet tal-konfini diġà ġew deskritti, għalkemm kien hemm rapporti konfliġġenti dwar kull wieħed minnhom, li mhux sorprendenti minħabba n-numru ta 'varjabbli ta' mġiba u interazzjonijiet fiżjoloġiċi li jistgħu jaffettwaw ir-riattivazzjoni u l-irkupru tal-memorja (Nader and Hardt, 2009). Madankollu, is-sejba li l-inibizzjoni tas-sintesi tal-proteini tal-hippocampal wara r-riattivazzjoni tal-evitar tal-biża' ma tirriżultax f'amnesija persistenti kienet konsistenti b'mod notevoli matul iż-żmien (Taubenfeld et al., 2001; Cammarota et al., 2004; Power et al., 2006; Arguello; et al., 2013), li jappoġġjaw l-idea li l-hippocampus mhuwiex involut fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta 'evitar motivata mill-biża'. Jikkontradixxu din il-fehma, l-esperimenti tagħna juru li l-ippokampus tabilħaqq jipparteċipa fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta 'evitar, iżda biss meta l-annimali kienu ripetutament esposti minn qabel għall-ambjent ta' taħriġ qabel ma jakkwistaw it-traċċa tal-memorja ta 'evitar. Din l-affermazzjoni hija bbażata fuq riżultati li juru li l-amministrazzjoni intra-CA1 ta 'AMA jew ANI immedjatament wara r-riattivazzjoni kkawża amnesija dipendenti fuq iż-żmien għall-memorja SD-IA f'annimali esposti minn qabel (grupp TB), iżda mhux fil-firien ta' kontroll mhux preesposti (grupp ta 'kontroll) jew firien pre -espost għal arena OF mhux relatata mal-SD-IA TB (grupp OF). Barra minn hekk, l-effett amnesiku ta 'AMA u ANI ma seħħx meta ż-żamma ġiet ivvalutata 3 sigħat wara r-riattivazzjoni u ġiet imita billi timblokka l-espressjoni tal-markatur ta' rikonsolidazzjoni Zif268 fl-ippokampus. Huwa improbabbli li l-inibizzjoni moħbija tista' tagħti kont tar-riżultati tagħna minħabba li ġie rrappurtat ripetutament li l-espożizzjoni minn qabel għall-kuntest tat-taħriġ tiżdied aktar milli tnaqqas il-biżgħat tas-saħħa tal-memorja (Pisano et al., 2012), li mbagħad għandha tagħmel il-memorja reżistenti għar-rikonsolidazzjoni. (Suzuki et al., 2004; Wang et al., 2009). Fi kwalunkwe każ, espożizzjoni minn qabel għall-apparat SD-IA ma bidlitx is-saħħa jew il-persistenza tal-memorja SD-IA, u l-effett ta’ AMA u ANI fuq ir-rikonsolidazzjoni kien indipendenti mis-saħħa tar-rispons ta’ evitar, li flimkien mal-fatt li espożizzjoni minn qabel ripetuta ddawwar it-traċċa suxxettibbli minflok reżistenti għall-manipulazzjonijiet tal-hippocampal, inessu narmi wkoll kull influwenza possibbli ta 'effett simili ta' faċilitazzjoni ta 'qabel l-espożizzjoni simili għal dak deskritt għall-formazzjoni ta' memorja ta 'kondizzjonament tal-biża' kuntestwali (Fanselow, 1990; Barrientos et al., 2002).

L-hippocampus jappoġġja l-iskema assoċjattiva li torganizza għarfien miksub preċedentement u tikkalkula sinjali ta 'nuqqas ta' tqabbil (Vinogradova, 2001; Lisman and Grace, 2005; Schiller et al., 2015). Għalhekk, ġie propost li l-ippokampus huwa speċifikament involut fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja meta r-riattivazzjoni sseħħ b'mod konkomitanti ma 'skoperta ta' novità jew żball ta 'tbassir (Morris et al., 2006; Rossato et al., 2007; Ferna´ndez et al., 2016). Madankollu, fl-esperimenti tagħna, la l-annimali ta 'kontroll u lanqas TB ma għamlu xi żball jew tgħallmu xi informazzjoni ġdida matul is-sessjoni ta' riattivazzjoni, iżda bla dubju kellhom aspettattivi differenti dwar ir-riżultati possibbli ta 'din is-sessjoni. Għall-annimali ta' kontroll, l-unika konsegwenza prevedibbli tat-tnaqqis mill-pjattaforma sikura waqt ir-riattivazzjoni kienet xokk tas-saqajn, filwaqt li, għall-firien TB, il-konsegwenzi ta' din l-azzjoni ma kinux prevedibbli mingħajr ambigwità. Għalhekk, jitħajjar jispekula li dak li jqanqal l-involviment tal-ippokampus fir-rikonsolidazzjoni tal-memorja tal-evitar motivata mill-biża mhix id-diskrepanza bejn il-fatti u t-tbassir jew il-perċezzjoni ta’ novità, iżda pjuttost l-inċertezza dwar l-effetti ta’ wara tal-evitar li ġġib magħha t-tqabbil. bejn jikkompetu għal rappreżentazzjonijiet kontradittorji.

Attività oxxillatorja fl-ippokampus u r-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta 'evitar L-oxxillazzjonijiet theta ta' l-ippocampu huma marbuta mal-irkupru ta 'informazzjoni rilevanti tal-għażla waqt it-teħid tad-deċiżjonijiet (Womelsdorf et al., 2010) u tikkoordina r-riattivazzjoni ta' inputs differenti li jżidu l-eżattezza tal-paraguni (Vinogradova, 2001). Ir-reġistrazzjonijiet elettrofiżjoloġiċi tagħna wrew li l-qawwa ta 'CA1 theta żdiedet f'annimali TB, iżda mhux f'annimali ta' kontroll, waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja, li tissuġġerixxi li l-attività theta tal-hippocampal tista 'tirrifletti l-komputazzjoni ta' informazzjoni konfliġġenti fil-bidu tar-rikonsolidazzjoni. Ġie ssuġġerit li l-frekwenzi gamma bil-mod jippromwovu l-irkupru tal-memorja filwaqt li r-ritmi gamma mgħaġġla jiffaċilitaw l-kodifikazzjoni u l-kodifikazzjoni mill-ġdid tal-informazzjoni kuntestwali kurrenti (Colgin, 2016). Bi qbil ma 'dawn ir-rapporti, sibna li kemm l-annimali ta' kontroll kif ukoll l-annimali TB wrew attività gamma bil-mod miżjuda, filwaqt li l-annimali TB biss ippreżentaw bidliet fil-medda gamma mgħaġġla waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja. Fl-amigdala, qawwa gamma mgħaġġla hija assoċjata ma 'sinjali ta' sikurezza u huwa magħruf li l-espressjoni ta 'stati avversivi u ta' sikurezza tinvolvi interazzjoni sinkronizzata ta 'din l-istruttura ma' l-ippokampus (Stujenske et al., 2014). Imbagħad, spjegazzjoni alternattiva għas-sejbiet tagħna hija li ż-żieda fl-attività gamma mgħaġġla tal-hippocampal osservata f'annimali TB tirrifletti r-riattivazzjoni tar-rappreżentazzjoni mhux avversiva li tgħallmu matul espożizzjoni ripetuta minn qabel għall-apparat tat-taħriġ.

L-interazzjonijiet Theta-gamma huma assoċjati mal-plastiċità sinaptika, l-irkupru tal-memorja u l-komunikazzjoni bejn ir-reġjuni tal-moħħ (Lisman, 2005; Canolty and Knight, 2010; Jutras and Buffalo, 2010; Lesting et al., 2011). Sibna li l-fażi theta timmodula bil-qawwa l-amplitudni ta 'meded gamma bil-mod u veloċi waqt ir-riattivazzjoni tal-memorja fit-TB, iżda mhux f'annimali ta' kontroll, li tissuġġerixxi li s-saħħa ta 'dan l-akkoppjar ta' frekwenza inkroċjata fl-hippocampus hija korrelazzjoni elettrofiżjoloġika ta 'rikonsolidazzjoni tal-memorja. Għalkemm ġew irrappurtati varjazzjonijiet li jiddependu mill-veloċità fl-attività tal-LFP tal-hippocampal (Whishaw u Vanderwolf, 1973; Montgomery et al., 2009; Newman et al., 2013), huwa improbabbli li d-differenzi fl-attività tal-mutur jistgħu jammontaw għar-riżultati tagħna minħabba li t-tnejn jikkontrollaw u l-annimali TB baqgħu fil-pjattaforma TB fi stat ta 'moviment minimu (veloċità medja 1 ċm/s) matul is-sessjoni ta' riattivazzjoni.

Konklużjonijiet u implikazzjonijiet possibbli

L-interventi kliniċi mmirati biex inaqqsu t-tifkira persistenti ta 'esperjenzi trawmatiċi jistgħu jkunu bbażati, mhux biss fuq it-tfixkil tar-rikonsolidazzjoni tal-memorja ta' evitar iżda wkoll fuq it-titjib tal-estinzjoni tal-memorja ta 'evitar (Vervliet et al., 2013; Schwabe et al., 2014). L-estinzjoni hija l-proċess li bih il-probabbiltà ta’ emissjoni ta’ reazzjoni mgħallma tonqos wara riattivazzjoni ripetuta mhux rinforzata u tinvolvi l-formazzjoni ta’ memorja inibitorja li tispiċċa tikkompeti mat-traċċa oriġinali. Ir-rikonsolidazzjoni u l-estinzjoni huma proċessi reċiprokament esklussivi (Merlo et al., 2014) u ġie ssuġġerit li jekk l-irkupru jirriżultax fit-tagħlim tal-estinzjoni jew ir-rikonsolidazzjoni tal-memorja jiddependi fuq il-kundizzjonijiet tal-konfini prevalenti matul is-sessjoni ta 'riattivazzjoni. Madankollu, għalkemm l-estinzjoni u r-rikonsolidazzjoni huma esklussivi minn xulxin, it-traċċa tal-memorja inibitorja indotta mit-tagħlim tal-estinzjoni hija suxxettibbli għal rikonsolidazzjoni (Rossato et al., 2010). Pereżempju, il-memorja tal-estinzjoni SD-IA tgħaddi minn rikonsolidazzjoni dipendenti mis-sintesi tal-proteini fl-ippokampus mal-riattivazzjoni u l-manipulazzjoni tagħha tista' jew tirkupra r-rispons tal-evitar jew ittejjeb it-traċċa tal-memorja tal-estinzjoni (Radiske et al., 2015; Rosas-Vidal et al., 2015). Dawn is-sejbiet, flimkien mar-riżultati ppreżentati f'dan l-istudju, jissuġġerixxu bil-qawwa li l-ippokampus huwa involut f'konsolidazzjoni mill-ġdid tal-memorja meta jinstabu sinjali konfliġġenti matul is-sessjoni ta 'riattivazzjoni u li r-rappreżentazzjoni mnemonika li fil-fatt tikkontrolla l-imġieba tal-annimal f'dik is-sessjoni hija dik li ssir. vulnerabbli għal interferenza farmakoloġika, kif issuġġerit mit-teorija tad-dominanza tat-traċċa (Eisenberg et al., 2003). F'dan il-qafas, nipproponu li terapiji bbażati fuq l-interferenza tar-rikonsolidazzjoni tal-memorja għandhom ikunu ppreferuti biex jittrattaw trawmi u fobiji assoċjati ma' kuntesti familjari, filwaqt li interventi bbażati fuq il-faċilitazzjoni tal-estinzjoni għandhom ikunu l-preskrizzjoni tal-għażla meta l-avvenimenti trawmatiċi joħorġu minn sfondi mhux familjari. . Fl-aħħar, ir-riżultati tagħna jissuġġerixxu wkoll li l-analiżi tal-akkoppjar tal-amplitudni tal-fażi minn sinjali tal-EEG irreġistrati waqt psikoterapiji bbażati fuq ir-rikonsolidazzjoni jistgħu jkunu utli biex tivverifika l-okkorrenza attwali ta 'dan il-proċess u tbassar l-effikaċja tat-trattament.