Proteina tal-Prion: Il-Molekula Ta' Ħafna Forom U Uċuħ Parti 2

5. Proteina tal-Prion u Puplesiji Iskemiċi

Fit-taqsima preċedenti, osservajna li l-annimali knockout huma aktar vulnerabbli għall-istress ossidattiv. Studji jappoġġaw l-idea li PrPC jaġixxi bħala antiossidant billi jirregola l-attività ta 'glutathione reductase [117,118] u billi jirregola superoxide dismutase (SOD) permezz ta' rbit joniku [119-123].

L-istress ossidattiv huwa fenomenu li fih il-ġisem jipproduċi wisq radikali ħielsa u ossidanti attivi oħra taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi, li jaqbeż il-kapaċità ta 'tneħħija, u b'hekk jikkawża ħsara liċ-ċelloli u t-tessuti. Bosta studji wrew li l-istress ossidattiv huwa relatat mill-qrib ma 'ħafna mard bħall-marda ta' Alzheimer, il-marda ta 'Parkinson, il-marda ta' Alzheimer, eċċ.

Madankollu, studji riċenti wrew li ammont moderat ta 'stress ossidattiv jista' jgħin biex itejjeb il-memorja. Xi xjenzati jemmnu li ammont moderat ta 'stress ossidattiv jista' jistimula n-newroni biex jipproduċu aktar antiossidanti, u b'hekk itejbu l-kapaċità tagħhom li jittolleraw stress ossidattiv, jipproteġu n-newroni minn interferenza minn sinjali żbaljati, u b'hekk itejbu t-tagħlim u l-memorja.

Barra minn hekk, studji wrew li ammont moderat ta 'stress ossidattiv jista' wkoll jippromwovi l-formazzjoni u t-tisħiħ tas-sinapsi, li huwa wkoll fattur ewlieni fil-memorja. Ir-riċerkaturi sabu li xi molekuli ta 'stress ossidattiv ta' benefiċċju jistgħu jistimulaw il-formazzjoni tas-sinapsi u jippromwovu t-tisħiħ tas-sinapsi, u b'hekk itejbu l-funzjonijiet tat-tagħlim u tal-memorja.

Għalhekk, biex tittejjeb il-memorja, m'għandniex nirreżistu l-istress ossidattiv b'mod eċċessiv. Ammont moderat ta 'stress ossidattiv huwa ta' benefiċċju għall-ġisem tal-bniedem, u jista 'jiġi promoss u ttrattat billi jeżerċita u jikkunsma ikel rikk fl-antiossidanti. Fl-istess ħin, jeħtieġ ukoll li nagħtu attenzjoni biex nikkontrollaw il-grad ta 'stress ossidattiv u niżguraw li tkun f'firxa moderata biex tikseb l-aħjar effett ta' titjib tas-saħħa u l-memorja. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn intejbu l-memorja, u Cistanche jista' jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche huwa materjal mediċinali tradizzjonali Ċiniż b'ħafna effetti uniċi, li wieħed minnhom huwa li jtejjeb il-memorja. L-effett ta 'Cistanche ġej mid-diversi ingredjenti attivi li fih, inklużi l-aċidu tanniku, polysaccharides, flavonoid glycosides, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jippromwovu s-saħħa tal-moħħ f'ħafna modi.

Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja

Ġrieden knockout PrP urew protezzjoni mnaqqsa kontra ROS filwaqt li ġrieden infettati bil-prioni wrew livelli ogħla ta 'stress ossidattiv, x'aktarx bħala konsegwenza ta' telf ta 'funzjoni PrPC [124-126].

Taħt kundizzjonijiet ta 'stress ossidattiv, il-livelli ta' mRNA ta 'PrP jiżdiedu, li jimplika li l-istress ossidattiv jirregola l-espressjoni ta' PrPC [127]. Il-puplesija iskemika hija kundizzjoni fejn it-telf tal-fluss tad-demm f'żona tal-moħħ jikkawża kundizzjonijiet iposiċi u ħsara fil-moħħ [128].

Mudelli ta 'annimali PrP-knockout suġġetti toiskemija wrew ħsara iskemika intensiva u ċans imnaqqas ta' riġenerazzjoni filwaqt li l-possibbiltà ta 'sintesi ta' PrPC irriżulta f'espressjoni żejda ta 'PrPC u tnaqqis fil-ħsara iskemika [127].

Studji fuq puplesiji iskemiċi indikaw li l-espressjoni eċċessiva ta 'PrPC tista' tnaqqas id-daqs tal-leżjoni meta mqabbla ma 'ġrieden tat-tip selvaġġ, u jattribwixxu PrPC għal rwol protettiv ħsara iniskemija [129-135].

Wara insult iskemiku, PrPC huwa assoċjat ma 'proċessi newroprotettivi u riġenerattivi billi jinteraġixxi ma' diversi proteini ċitosoliċi u transmembranesignal.

Fost oħrajn, PrPC ġie assoċjat mar-regolazzjoni 'l fuq ta' kinażi regolata minn sinjal extraċellulari (ERK1/2) [133,136,137], attivazzjoni tal-mogħdija ta 'phosphatidylinositol3-kinase/protein kinase B/Akt (PI3K/Akt) [138– 142], il-modulazzjoni tat-tossiċità medjata mir-riċettur N-methylD-aspartate (NMDA) [143], l-attivazzjoni tal-mogħdija tal-protein kinase A (PKA) dipendenti fuq cAMP [144-146] u l-interazzjoni mal-proteina 1(STI1) li tista’ tinduċi mill-istress [142] 146], kollha li jirriżultaw f'sopravivenza tan-newroni, tkabbir tan-newrite u newroprotezzjoni.

PrPC huwa riċettur ta 'Fyn kinase, membru tal-familja Src ta' tyrosine kinases (SFKs) [146]. Permezz tal-attivazzjoni tal-Fyn kinase, PrPC timmedja tossiċità indotta minn oligomers innewrodeġenerattivi [147-150] u tippromwovi t-tkabbir tan-newrite bil-fosforilazzjoni tad-dominju GluN2A tal-molekula ta 'adeżjoni taċ-ċelluli newronali (NCAM) [151].

Fyn kinase u membri oħra tal-familja SFK huma involuti f'ħsara iskemika [152-155]. L-inibizzjoni ta 'SFKs f'mudell ta' iskemija globali u l-inibizzjoni tal-fosforilazzjoni medjata minn Fyn ta 'GluN2A f'mudell ta' HII tat-trabi rriżultat f'żieda fis-sopravivenza newronali [. 156-158] billi l-espressjoni żejda ta 'Fyn fil-mudell ta' HII tat-twelid wasslet għal ħsara fil-moħħ akbar [159].

L-inibizzjoni ta 'SFKs f'mudell tal-ġrieden ta' iskemija wkoll irriżulta f'volum iskemiku mnaqqas u funzjoni ċerebrali mtejba wara provokazzjoni [155].

Peress li dan l-effett ma deherx fil-ġrieden Fyn-knockout, nissuspettaw li ligands minbarra Fyn kinase jistgħu wkoll jaffettwaw l-irkupru ta 'insult iskemija [155]. Frammenti PrPC intwerew ukoll li huma involuti fi puplesija iskemika.

Frammenti N1 u N2 intwerew li jaġixxu b'mod protettiv taħt stress ċellulari [160–162] u jimmodulaw il-kwietezza taċ-ċelloli staminali newrali fin-newroġenesi tal-adulti wara puplesija [163] filwaqt li l-frammenti PrPC C1 u C2 kienu involuti fir-regolazzjoni tal-apoptosi dipendenti p53- u sopravivenza taċ-ċelluli [164]. Il-framment C1 instab li kien arrikkit f'EVs żgħar (EVs) fejn aġixxa b'mod simili għall-proteini tal-wiċċ virali [165,166].

Minħabba dan, jista 'jaffettwa l-iskambju ta' informazzjoni interċellulari bejn sEVs u ċ-ċelloli fil-mira tagħhom kif ukoll jikkontribwixxi għall-assorbiment tagħhom [63].Brenna et al. studjat ix-xebh bejn l-assorbiment ċellulari ta 'sEVs mill-moħħ mill-ġrieden knockout PrP u ġrieden tat-tip selvaġġ wara puplesija [128].

Huma wrew li sEVslacking PrP ġew meħuda b'mod sinifikanti aktar malajr b'effiċjenza akbar u ġew magħżula aktar faċilment f'liżosomi minn sEVs li fihom PrP u framment C1 [128].

FragmentN1 instab ukoll li huwa involut fir-regolazzjoni tal-interazzjonijiet bejn il-mikroglia u ċelluli oħra tal-moħħ. Studju reċenti in vitro fuq nisel newronali mħallat u sistema ta’ kokultura tal-mikroglia wera li l-framment N1 stimula bidla fil-morfoloġija taċ-ċelluli u l-metaboliżmu u indotta sekrezzjoni Cxcl10 [167].

Barra minn hekk, il-framment N1 intwera li jinfluwenza l-mikroglia biex jibdel il-kompożizzjoni tal-membrana għal kontenut ogħla ta 'GM1 fis-siti ta' interazzjoni maċ-ċelloli tal-madwar f'kokultura iżda biss fuq kuntatt dirett bejn iċ-ċelluli [167].

Il-framment N1 ġie propost ukoll biex jipproteġi n-newroni kontra l-attivazzjoni ta' Caspase-3 indotta minn staurosporine f'mudell iskemiku tar-retina tal-firien [60]. Dawn ir-riżultati huma appoġġjati minn studji in vitro fejn l-espressjoni ta 'PrPC kienet protettiva kontra staurosporine jew apoptożi indotta minn anisomycin [144,146]. Il-framment N1 huwa wkoll relatat man-newroprotezzjoni f'mard newrodeġenerattiv, li huwa diskuss f'aktar dettall fit-taqsima li jmiss.

Fil-preżenza ta 'PrPC ankrat, PrP rikombinanti (recPrP) jista' jinduċi sinjalazzjoni ta 'ERK1/2 u Akt fuq ċelloli staminali mesenkimali li jistgħu jappoġġjaw id-divrenzjar newronali [168], jippromwovu t-tkabbir tan-newrite u jiffaċilitaw il-gwida tal-koni tat-tkabbir axonali [169].

Riċentement, ġie rrappurtat li recPrP jippromwovi t-tkabbir tan-newrite u l-migrazzjoni taċ-ċelluli Schwann permezz tal-mogħdija ERK1/2 [170].

L-attivazzjoni kienet tinvolvi riċetturi NMDA, proteina relatata mar-riċetturi tal-lipoproteini ta' densità baxxa-1 (LRP1), SFKs, u riċetturi Trk; deher li seħħ b'mod indipendenti mill-PrPC ankrat [170].

F'dan il-mekkaniżmu, l-SFKs kellhom rwol kritiku fis-sinjalar taċ-ċelluli mibdija minn recPrP billi attivaw ir-riċetturi Trk, li huma 'l fuq minn ERK1/2 [170,171]. Għalkemm recPrP m'għandux glycosylation, jista 'jitqies li huwa analogu xieraq ta' shed PrP.

Il-proteina tal-prion u l-frammenti tal-proteina tal-prion huma marbuta mal-komunikazzjoni u s-sinjalar interċellulari, stress ossidattiv, u newroprotezzjoni u jippreżentaw mira attraenti għat-trattament u r-regolamentazzjoni ta 'dawn il-mekkaniżmi. Madankollu, għandhom isiru aktar studji biex jikkonfermaw l-effetti ta 'dawn il-molekuli fil-mekkaniżmi msemmija.

6. Proteina tal-Prion u Neurodegeneration

In-newrodeġenerazzjoni hija t-telf progressiv tal-istruttura jew il-funzjoni tan-newroni, li fl-aħħar mill-aħħar jista 'jinvolvi l-mewt taċ-ċelluli. Fil-livell molekulari, in-newrodeġenerazzjoni hija konnessa mal-akkumulazzjoni ta' proteini mitwija ħażin.

L-akkumulazzjoni ta 'aggregati ta' proteina tikkawża disfunzjoni tal-mitokondrija, tinduċi stress ossidattiv, u fl-aħħar tikkawża infjammazzjoni kronika. In-newrodeġenerazzjoni sseħħ f'mard bħall-marda tal-prion, PD, u AD Minħabba l-aggregazzjoni ta 'PrPSc [26,172,173], -syn [174-177], u isoforms A [178,179], u proteina tau [180-183], rispettivament.

Il-proteina tal-prion jew il-frammenti tal-proteina tal-prion instabu li jinteraġixxu ma 'aġenti aggreganti f'mard newrodeġenerattiv differenti iżda r-rwoli tagħhom jiddependu fuq il-kundizzjonijiet studjati [24,81,184,185].

Ġie rrappurtat li PrPC jorbot firxa wiesgħa ta 'oligomeri b'ħafna folji assoċjati ma' mard newrodeġenerattiv [148-150].

PrPC jinvolvi riċettur metabotropiku glutamate5 (mGluR5) u jimmedja t-tossiċità indotta mill-oligomer permezz ta 'Fyn kinase [175,186-188].

Fyn kinase attivat jista 'fosforila s-subunitajiet GluN2A u GluN2B ta' NMDAreceptors, li mbagħad jiġu iperattivati ​​u jikkawżaw influss ta 'kalċju u mewt taċ-ċelluli [20,189].

Intwera wkoll li PrPC jista' jattiva t-tossiċità tal-oligomer A medjata minn Fyn kinase b'interazzjoni ma' LRP1 [190]. Studju reċenti f'dan il-qasam issuġġerixxa li, apparti minn LRP1, dan il-proċess jinkludi attivatur ta' 2-makroglobulina u plasminoġen tat-tip tat-tessut [191].

Studji implikaw li t-twaħħil bejn l-aggregati tal-proteini solubbli u PrPC jikkawża newrotossiċità u jinibixxi l-potenzament fit-tul (LTP) [30,192]. Ġew ippubblikati wkoll studji opposti li ma jirrappurtaw l-ebda effett sinifikanti tal-livelli ta 'PrPC fuq A -inducedLTP fi ġrieden PrP-knockout [193], ablazzjoni taċ-ċelluli, jew espressjoni żejda ta' PrP [194].

Ir-raġunijiet għal dawn id-diskrepanzi mhumiex ċari iżda jistgħu jkunu dovuti għall-użu ta 'sistemi ta' mudelli differenti u speċi tossiċi jew mhux tossiċi [195].Oligomeri A jingħaqdu ma 'PrPC f'żewġ siti ta' rbit fi ħdan il-parti N-terminal flessibbli ta 'PrPC, bejn residwi ta' aċidi amminiċi 23– 27 u 92–110 [192,195,196]. Minbarra l-oligomeri A, PrPC ġie rrappurtat li huwa riċettur għall-oligomeri -syn u l-aggregati tau.

Simili għall-oligomeri A, PrPC ankrat jorbot aggregati solubbli żgħar jew fibri iqsar ta '-syn oligomers jew aggregati tau fi ħdan il-parti N-terminal flessibbli [30,175,185,197-199].PrPC intwera wkoll li tieħu fibri rikombinanti -syn.

Sistema mudell nieqsa PrPC wriet assorbiment aktar baxx ta 'fibri -syn u -syn meta mqabbla mal-kontrolli [177,185,197], li rriżultat f'inqas aggregazzjoni -syn, attivazzjoni astrogliali, u telf ta' newroni dopaminerġiċi fil-imħuħ ta 'ġrieden PrP-knockout [185].

Barra minn hekk, PrP-knockoutmice ma wrewx indeboliment LTP indott minn -syn filwaqt li trattament b'anti-PrPantibody ipprevjeni difetti LTP indotti minn -syn f'mudell ta 'PD [175]. Għalkemm l-istudji msemmija jappoġġjaw interazzjoni PrPC u -syn oligomer, La Vitola et al. wera li l-PrPC ma kienx obbligatorju għall-medjazzjoni ta' effetti detrimentali ta' -syn oligomer in vitro jew in vivo [33].

Għalkemm id-diskrepanza ma setgħetx tiġi spjegata fl-istudju, tista 'sseħħ ukoll minħabba l-użu ta' protokoll differenti ta 'preparazzjoni ta' aggregat solubbli jew l-użu ta 'sistemi ta' mudelli differenti.

PrPC ankrat intwera wkoll li jorbot l-aggregati tau u deher li jiffaċilita l-assorbiment tagħhom [30,198,200]. In-nuqqas ta 'PrPC jew trattament minn qabel b'antikorpi li jimblukkaw antiPrP intwera li jnaqqas l-assorbiment ta' aggregati tau rikombinanti u jabolixxi t-tossiċità indotta minn aggregati tau [30,198,200].

Studji dwar il-framment rikombinanti PrP N1 f'mard newrodeġenerattiv wrew li dawn il-molekuli jistgħu jorbtu oligomeri A tossiċi f'reġjuni bejn residwi ta 'aċidi amminiċi 23-31 u 95-105.

Il-framment N1 jinnewtralizza l-oligomeri A tossiċi billi jaħtafhom l-ispazju extraċellulari u jnaqqas it-tossiċità indotta mill-oligomer [61,195,201–204]. L-effetti protettivi tal-framment N1 ġew osservati wkoll in vivo fi ġrieden esposti għal tossiċità akuta indotta minn A [203]. Beland u sħabhom osservaw żidiet fil-qsim ta 'PrPC fl-imħuħ ta' pazjenti AD [205].

Peress li l-framment N1 jorbot b'mod abbundanti oligomeri A, jista 'jiġi indikat li l-qsim jaġixxi b'mod protettiv fl-iżvilupp tal-mard [205] filwaqt li l-inibizzjoni tal-produzzjoni N1 tippromwovi l-progressjoni tal-AD [42].

It-twaqqigħ tal-PrP inaqqas il-livell ta 'PrPC ankrat maċ-ċelluli [78]. Dan jirriżulta f'livell imnaqqas tas-sottostrat għar-replikazzjoni tal-prioni u livell imnaqqas tar-riċettur għat-tossikoligomeri [85,206].

Simili għall-framment N1, shed PrP huwa wkoll maħsub li huwa protettiv fil-mard tal-prioni u mard newrodeġenerattiv ieħor [40,79,81]. Kif imsemmi fit-taqsima preċedenti, recPrP huwa simili għal shed PrP.

Għalkemm hija nieqsa mill-glycans, ir-riċetta tista 'tintuża bħala mudell biex tbassar ir-rwol tal-PrP li jitfa' fil-mard. Instab li RecPrP iżid l-iżvilupp tas-sinapsi u t-tkabbir tan-newrite fil-preżenza ta 'PrPC ankrat [170,207].

Simili għall-framment N1, recPrP inibixxi wkoll il-formazzjoni tal-oligomer A u nnewtralizza t-tossiċità tal-oligomer A f'mudell AD [203]. Studji in vitro li jużaw recPrP u d-derivattivi tiegħu wrew li kemm id-dominji N-terminal kif ukoll C-terminal ta 'PrP huma meħtieġa għal inibizzjoni effiċjenti tat-titwil tal-fibri A [202,208] u jappoġġaw ir-rwol protettiv ta' PrP li jitfa 'fl-inibizzjoni tal-formazzjoni tal-fibri A.

RecPrP intwera wkoll li jorbot l-aggregati tat-tau u s-sinoligomeri u jista 'jinnewtralizza t-tossiċità tagħhom [30]. Għalkemm it-twaqqigħ tal-PrPC jaġixxi b'mod protettiv, it-tixrid imtejjeb tal-PrPC jista 'jwassal għal attività bijoloġika negattiva bħal infjammazzjoni fis-CNS [83,209]. Jarosz-Griffiths et al. [82] reċentement irrapporta dwar ir-rwol protettiv tal-PrPshedding.

L-awturi rrappurtaw li l-knockdown ADAM10 medjat minn siRNA naqqas PrPCshedding u żied l-irbit tal-oligomer A filwaqt li l-acitretin ippromwova t-twaqqigħ tal-PrPC u naqqas it-twaħħil tal-oligomer A fiċ-ċelloli tan-newroblastoma u fiċ-ċelloli staminali pluripotenti indotti mill-bniedem [82].

F'dokument reċenti minn Linsenmeier et al., Riċerkaturi evalwaw ir-rwol ta 'mudelli indifferenti PrP shed [81]. Bl-użu ta 'antikorp poliklonali sPrPG228 li speċifikament irrikonoxxa l-PrP murina li jispiċċa b'G228 [210] huma wrew li fil-ġrieden morda mill-prion, jitfa' PrPcolokalizzat bi PrPSc fi plakek amilojdi. Simili għall-mudell tal-marda tal-prion, shed PrPwas wkoll imqassma għal depożiti A fil-imħuħ ta 'ġrieden 5xFAD fejn instab boundto A oligomeri u jidher fiċ-ċentru ta' ħafna plakek amilojde.

Minħabba l-għarfien f'dan il-qasam s'issa, l-awturi pproponew li l-PrP li jitfa' fiżjoloġikament jista' jaġixxi b'mod protettiv fil-mard tal-prioni u l-AD billi jimblokka l-oligomeri tossiċi u/jew billi jippreċipitahom f'depożiti tossiċi mingħajr [81,211].

RecPrP u N1 jistgħu wkoll jinibixxu l-oligomerizzazzjoni A, jinnewtralizzaw iċ-ċitotossiċità ta 'oligomeri A preeżistenti, jipprevjenu l-irbit ta' oligomeri mal-wiċċ taċ-ċellula PrPC, u jsalvaw l-indeboliment indott minn theA ta 'LTP [212].

Peress li recPrP u N1 it-tnejn fihom bindingsites proposti ta 'oligomeri tal-proteini, iż-żewġ molekuli ġew irrappurtati li jorbtu wkoll -syn oligomersas kif ukoll jimmedjaw il-ko-clustering ta' -syn oligomers u AD-assoċjati amyloid-oligomers [199].

PrPC huwa arrikkit f'vesikuli extraċellulari (EVs) [128,213,214]. Ftit hu magħruf dwar il-funzjonijiet fiżjoloġiċi tal-PrPC fl-EVs. Diversi studji ssuġġerew li PrPC inEVs jipproteġi ċ-ċelloli kontra t-tossiċità A [214-217].

Il-mekkaniżmu wara n-newtralizzazzjoni ta' oligomeri A tossiċi minn EVs mhuwiex magħruf; madankollu, huwa preżunt li huwa simili għall-proċess medjat minn recPrP jew N1-.

Ġie propost li PrPC eżosomali jaqbad oligomeri A fir-reġjun PrP N-terminal (residwi ta 'amino acids 23-31 u 95-105) [203], jinnewtralizza l-oligomeri, jippromwovi l-formazzjoni ta' fibri A u jirregola l-internalizzazzjoni u d-degradazzjoni tal-aggregati. mill-mikroglia [214–217].

Billi recPrP u PrPC ankrat intwerew li jorbtu oligomeri tau u -syn [30], PrPs exosomal huma mistennija li jaġixxu bl-istess mod. Billi jorbtu oligomeri tau jew -syn tossiċi ħielsa fl-ispazju extraċellulari, PrPs exosomal jipprevjenu l-irbit ta 'oligomer tossiċi ma' PrPC ankrat u jinibixxu s-sinjalar tossiku fis-CNS ta 'pazjenti b'mard.

L-eżosomi assoċjati ma 'PrPSc huma infettivi u joħolqu periklu ta' tixrid tal-marda tal-prion [218-222]. Għalkemm għad m'hemm l-ebda studju dirett, PrPC eżosomali jista' wkoll jinduċi infjammazzjoni tas-CNS. Jeħtieġ li jsir aktar xogħol biex jiġu eżaminati attivitajiet bijoloġiċi oħra li PrPC eżosomali jista' jkollu.

For more information:1950477648nn@gmail.com