Tbassir ta' Imġieba Dinamika Mitokondrijali f'Mard Newrodeġenerattiv Definit Ġenetikament Parti 1
Jul 19, 2024
Astratt:
Id-dinamika mitokondrijali tinkludi fużjoni, fissjoni u moviment mitokondrijali. Il-fissjoni u l-fużjoni mitokondrijali jidhru kullimkien, filwaqt li l-moviment mitokondrijali huwa speċjalment importanti għat-trasport tal-organelli permezz tal-assoni newronali.
Il-mitokondrija huma parti importanti ħafna taċ-ċellula. Il-mitokondrija huma bħall-"fabbriki tal-enerġija" taċ-ċellula, jieħdu l-enerġija mill-ikel u jikkonvertuha f'adenosine triphosphate (ATP) għaċ-ċellula biex tużaha. Il-mitokondrija huma vitali għal ħafna aspetti tal-ġisem, inkluża s-saħħa tal-qalb u l-muskoli u t-tiswija ta 'ċelluli bil-ħsara.
Madankollu, wieħed mill-oqsma l-aktar ġodda u eċċitanti relatati mal-funzjoni tal-mitokondrija hija r-relazzjoni tagħha mal-memorja. Xi studji wrew li l-funzjoni tal-mitokondrija mhix limitata biex tipprovdi l-enerġija meħtieġa miċ-ċellula. Jistgħu wkoll jaffettwaw il-funzjonijiet konjittivi tagħna, inkluża l-memorja tagħna.
Studju wieħed sab li l-ħsara mitokondrijali tista 'twassal għal sinjalar imfixkel relatat mal-memorja. Ir-riċerkaturi sabu wkoll li billi jżidu n-numru ta 'mitokondrija u jsewwu l-mitokondrija bil-ħsara, jistgħu jtejbu l-funzjoni tal-memorja fil-ġrieden. Dawn is-sejbiet jagħtuna ħjiel tajjeb li hemm relazzjoni mill-qrib bejn il-funzjoni mitokondrijali u l-memorja.
Is-saħħa tal-mitokondrija hija wkoll kruċjali għall-funzjoni tal-memorja fit-tul fil-bnedmin. Xi studji wrew li hekk kif il-bnedmin jixjieħu, il-funzjoni tal-mitokondrija tonqos, u għalhekk, xi kundizzjonijiet konjittivi huma affettwati wkoll. Dan jinkludi mard bħad-dimenzja u l-marda ta’ Alzheimer.
Naturalment, hija meħtieġa aktar riċerka biex jiġi ddeterminat ir-rwol eżatt tal-mitokondrija fil-memorja tal-bniedem. Madankollu, l-istudji li semmejna hawn fuq għadhom jipprovdu lin-nies xi informazzjoni pjuttost importanti. Billi nipproteġu l-mitokondrija tagħna, nistgħu nkunu kapaċi nipproteġu aħjar il-memorja tagħna, li tgħinna nifhmu aħjar kif nipprevjenu u nittrattaw mard relatat mal-funzjoni konjittiva.
Fil-qosor, il-mitokondrija huma parti indispensabbli tal-ġisem tagħna u għandhom rwol vitali biex jipprovdu l-enerġija. Barra minn hekk, l-aħħar riċerka turi li l-funzjoni mitokondrijali tista 'wkoll taffettwa l-memorja tal-bniedem. Għandna nsaħħu l-fehim tagħna tal-funzjoni mitokondrijali u nipproteġuha b'mod xieraq sabiex inkunu nistgħu nnaqqsu r-riskju ta 'mard relatat mal-memorja u ngħixu ħajja aktar b'saħħitha. Wieħed jista 'jara li għandna bżonn ntejbu l-memorja. Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja b'mod sinifikanti minħabba li Cistanche għandu effetti antiossidanti, anti-infjammatorji u anti-aging, li jistgħu jgħinu biex jitnaqqsu r-risponsi ossidattivi u infjammatorji fil-moħħ, u b'hekk jipproteġu s-saħħa tas-sistema nervuża. Barra minn hekk, Cistanche jista 'wkoll jippromwovi t-tkabbir u t-tiswija taċ-ċelloli tan-nervituri, u b'hekk itejjeb il-konnettività u l-funzjoni tan-netwerks newrali. Dawn l-effetti jistgħu jgħinu biex itejbu l-memorja, il-ħila tat-tagħlim, u l-veloċità tal-ħsieb, u jistgħu wkoll jipprevjenu l-okkorrenza ta 'disfunzjoni konjittiva u mard newrodeġenerattiv.
Ikklikkja taf 10 modi biex ittejjeb il-memorja
Hawnhekk, aħna nirrevedu r-rwoli ta 'proċessi dinamiċi mitokondrijali differenti fil-kwantità mitokondrijali u l-kontroll tal-kwalità, filwaqt li nenfasizzaw l-impatt tagħhom fuq is-sistema newroloġika fil-marda ta' Charcot–Marie–Tooth tat-tip 2A, sklerożi laterali amjotrofika, atassja ta' Friedrich, atrofija ottika dominanti, u Alzheimer, Huntington u Parkinson. 'mard.
Minbarra l-mekkaniżmi u l-kunċetti, nesploraw fid-dettall approċċi tekniċi differenti għall-kejl ta’ disfunzjoni dinamika mitokondrijali in vitro, niddeskrivu kif ir-riżultati minn studji tal-kulturi tat-tessuti jistgħu jiġu applikati għal fehim aħjar tad-disdinamiżmu mitokondrijali f’mard newrodeġenerattiv tal-bniedem, u nissuġġerixxu kif din il-pjattaforma sperimentali tista’ tiġi applikata. użati biex jevalwaw kandidatiterapewtiċi f'mard differenti jew pazjenti individwali li jaqsmu l-istess dijanjosi klinika.
Kliem ewlieni: dinamika mitokondrijali; mard newrodeġenerattiv; mitofusin.
1. Introduzzjoni
Il-ħajja aerobika tiddependi fuq il-fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali biex tiġġenera ATP li tħaddem il-biċċa l-kbira tal-proċessi bijoloġiċi.
Ir-relazzjoni simbjotika bejn iċ-ċelloli ospitanti u l-mitokondrija, li l-antenati batteriċi tagħhom invadew organiżmi uniċellulari primittivi madwar 1.5 biljun sena ilu [1,2], kienet ċentrali għall-evoluzzjoni tal-ħajja multiċellulari fid-Dinja.
Din ir-relazzjoni hija inseparabbli, peress li l-organiżmi ospitanti ma jistgħux jgħixu mingħajr il-mitokondrija residenti tagħhom, u l-mitokondrija esportaw ~ 99% tad-DNA tagħhom biex jospitaw ġenomi nukleari.
L-orkestrazzjoni ta 'imġieba xierqa kuntestwali essenzjali għall-omeostasi metabolika, bijoġenesi mitokondrijali, u sostituzzjoni programmata ta' mitokondrija senescent (mitofaġija) jew ċelluli (apoptożi) teħtieġ li l-mitokondrija u ċ-ċelloli ospitanti jikkomunikaw filwaqt li jżommu l-awtonomija ta 'organelli individwali li hija wirt tal-proġenituri batterjali tagħhom.
Id-dinamiżmu mitokondrijali huwa komponent ewlieni ta 'din il-koordinazzjoni taċ-ċelluli-organelli [3]. Id-dinamika mitokondrijali tinkludi fissjoni mitokondrijali, fużjoni u motilità [4,5].
Fil-livell ta 'osservazzjoni, dawn huma proċessi distinti li l-attività tagħhom hija ddeterminata mit-tip ta' ċellula u l-kuntest patofiżjoloġiku. Għalhekk, il-mitokondrija f'fibroblasts quiescent huma parti minn netwerks interkonnessi ħafna fejn il-fużjoni mitokondrijali u r-riflessjoni strutturali kontinwa tal-fissjoni medjata tal-kollettiv; it-trasport subċellulari dirett tal-mitokondrija individwali huwa infrekwenti (~ 2%-4%).
Madankollu, qabel il-mitożi tal-fibroblast u ċ-ċitokinesi, in-netwerk mitokondrijali jgħaddi minn frammentazzjoni medjata mill-fissjoni, li tippermetti li madwar nofs l-organelli individwali li jirriżultaw jiġu diretti lejn kull wieħed mill-prekursuri taċ-ċelluli tat-tifla [6].
B'kuntrast, il-mitokondrija ta 'mijoċiti kardijaċi u skeletriċi huma gruppi apparentement statiċi ta' organelli individwali stazzjonati bejn il-mijofilamenti; il-fużjoni u l-fissjoni mhumiex frekwenti [7,8].
Fin-newroni, id-dinamiżmu mitokondrijali jipproċedi skont il-post subċellulari: il-mitokondrija fis-soma newronali jeżistu bħala gruppi perinukleari stazzjonarji, il-mitokondrija fi ħdan il-proċessi newronali huma jew ankrati fi gruppi żgħar (~70%) jew għaddejjin b'mod attiv minn trasport antegrad jew retrograd (~30%). , u mitokondrija fi ħdan junctions newromuskolari sinaptiċi għandhom tendenza li jkunu organelli individwali stazzjonarji [9,10].
Id-diversità tal-istruttura mitokondrijali u l-applikazzjoni differenzjali tad-dinamika mitokondrijali skont it-tip taċ-ċellula u l-post subċellulari jistgħu jispjegaw għaliex disfunzjoni dinamika mitokondrijali taffettwa l-aktar severament is-sistema newroloġika [1l].
Hawnhekk, aħna nipprovdu ħarsa ġenerali tad-dinamiżmu mitokondrijali u disfunzjoni dinamika peress li huma relatati ma 'mard newrodeġenerattiv ġenetiku u niddeskrivu approċċ għall-evalwazzjoni tagħhom f'sistemi sperimentali prekliniċi in vitro u in vivo.
2. Fużjoni mitokondrijali, Fissjoni, u Motilità
Il-fissjoni, il-fużjoni u l-motilità mitokondrijali huma osservati faċilment bħala proċessi tanġibbli individwali. Il-mekkaniżmi molekulari u l-fatturi kritiċi li jimmedjaw il-mitokondrijali dinamiżmu huma mifhuma fid-dettall kbir u kienu s-suġġett ta 'ħafna reviżjonijiet dettaljati [4,5,12,13].
Importanti, il-fissjoni mitokondrijali, il-fużjoni u t-trasport huma fiżjoloġikament u mekkanikament interrelatati u suġġetti għal kontroll koordinat. Il-fissjoni tal-mitokondrija b'saħħitha hija mezz għar-replikazzjoni tal-organelli, rikapitulazzjoni tar-riproduzzjoni batterjali ancesstrali [14].
Biex iżidu numerikament il-mitokondrija taċ-ċelluli, organelli ġenituri b'saħħithom jidduplikaw il-ġenomi mitokondrijali tagħhom u jgħaddu minn fissjoni replika simmetrika f'żewġ mitokondriji bint, li kull waħda minnhom tista 'ssir membru tal-kollettiv mitokondrijali taċ-ċelluli ospitanti billi: 1.
"Tkabbir" bħala organelle individwali permezz tat-traskrizzjoni u t-traduzzjoni tat-13-il ġeni tad-DNA mitokondrijali li jikkodifikaw il-proteini (mtDNA) u l-inkorporazzjoni ta' mijiet ta' proteini mitokondrijali kkodifikati b'mod nukleari (bijoġenesi mitokondrijali msejħa kollettivament); jew 2.
Tgħaqqad, billi tissieħeb ma' netwerk mitokondrijali interkonness eżistenti. Għalhekk, fissjoni mitokondrijali simmetrika replikattiva twassal kemm bijoġenesi tomitokondrijali kif ukoll fużjoni mitokondrijali (Figura 1).
B'kuntrast, fissjoni asimmetrika ta 'mitokondriju ġenitur midruba/senescent hija l-proċess ta' tneħħija selettiva ta 'komponenti bil-ħsara permezz tas-segregazzjoni u s-separazzjoni tagħhom f'wieħed mill-organelli bint; din it-tifla fl-aħħar titneħħa u l-elementi kostitwenti tagħha jiġu riċiklati [15].
Wara l-fissjoni asimmetrika, il-mitokondrija akbar b'saħħitha tista 'tgħaddi minn maturazzjoni bijoġenika jew fużjoni integrattiva, l-istess bħall-ulied tal-fissjoni replikattiva.
Madankollu, il-mitokondriju bint iżgħar li fih elementi bil-ħsara u li tipikament turi dissipazzjoni ta '∆Ψm (il-gradjent tal-protoni elettrokimiku ta' ġewwa tal-membrana li jmexxi l-funzjoni kumplessa respiratorja) jiġi evitat milli jgħaddi minn fużjoni u minflok huwa mmirat għat-tneħħija permezz tal-mitofaġija (awtofaġija speċifika għall-mitokondrija).
Għalhekk, il-fissjoni mitokondrijali asimmetrika kemm tippermetti kif ukoll trażżan il-fużjoni, il-bijoġenesi u l-mitofaġija mitokondrijali, skont l-istat tas-saħħa tal-mitokondrija bint (Figura 1).
Għaldaqstant, il-fissjoni mitokondrijali hija kontroll tal-kwantità tomitokondrijali essenzjali (permezz ta 'fissjoni replikattiva u bijoġenesi) u kontroll tal-kwalità mitokondrijali (permezz ta' fissjoni asimmetrika u mitofaġija).
Għal din ir-raġuni, jista 'jkun imbassar li l-interruzzjoni jew ir-regolazzjoni ħażina tal-fissjoni mitokondrijali jkollha impatt serjament fuq l-omeostażi mitokondrijali.
B'mod konsistenti ma' dan il-kunċett, disturb metaboliku estremament rari, letali u multisistemiku kien marbut ma' mutazzjonijiet ta' ħsara tal-proteina tal-fissjoni mitokondrijali kritika, DRP1 [16-19], għalkemm mutazzjonijiet dominanti fil-ġene DNM1L jistgħu wkoll jikkawżaw atrofija ottika dominanti (DOA) b'mod relattivament ħafif. fenotip [20].
Il-fużjoni mitokondrijali hija ċentrali għall-maturazzjoni mitokondrijali postreplikattiva u l-integrazzjoni ta 'organelli bint f'netwerks mitokondrijali. Il-fużjoni mitokondrijali hija wkoll mekkaniżmu ta 'parattiv li jżomm is-saħħa tal-mitokondrija individwali.
Dan il-proċess huwa bbażat fuq il-kunċett ta' tiswija b'kumplimentazzjoni inkroċjata [21] (Figura 1). Pereżempju, il-mitokondrija fihom kopji indipendenti multipli tal-ġenomi tal-mtDNA tagħhom, li jakkumulaw maż-żmien.
Jekk il-piż tal-mutazzjoni tal-mtDNA huwa għoli ħafna, tista' tintuża fissjoni asimmetrika biex tissekwestra u telimina l-ġenomi offendenti (ara supra). Madankollu, meta l-mutazzjonijiet tal-mtDNA ma jagħmlux ħsara biżżejjed biex jikkawżaw fissjoni asimmetrika, il-mitokondrija indebolita jistgħu jingħaqdu u jiskambjaw il-ġenomi, u b'hekk jipprovdu mudelli tal-mtDNA mingħajr ħsara għal tiswija reċiproka [22].
L-istess kunċett ta’ tiswija permezz ta’ komplementazzjoni (jew dilwizzjoni) japplika għal proteini u membrani mitokondrijali [23].
Ir-rwol ċentrali li għandu l-fużjoni mitokondrijali fil-manutenzjoni tal-organelli huwa ikkaratterizzat f'ċelluli doppjament defiċjenti fil-proteini tal-fużjoni tal-membrana mitokondrijali ta' barra mitofusin (MFN) 1 u 2, li mhux biss juru frammentazzjoni mitokondrijali minn fissjoni mhux opposta iżda wkoll polarizzazzjoni mitokondrijali (telf ta' ∆airedfusion) tiswija medjata [24,25].
Il-motilità mitokondrijali, u t-trasport speċjalment dirett permezz ta 'proċessi newronali, mhix mifhuma kompletament mill-fissjoni u l-fużjoni mitokondrijali. Proteini Miro fuq membrani esterni mitokondrijali jinteraġixxu b'mod dipendenti fuq il-kalċju mal-proteini Trak1/Miltonadaptor biex jgħaqqdu l-mitokondrija ma' proteini tal-mutur tal-familja tad-dynein (traffikar retrograd) jew kinesin-1(traffikar antegrad) li jittrasportaw il-mitokondrija tul mikrotubuli ċellulari/assonali [26 ,27] (Figura 2 trasport mitokondrijali).
Figura 2. Il-funzjoni u l-motilità mitokondrijali huma definiti minn post subċellulari fin-newroni.
Skematika turi s-soma newronali fuq ix-xellug, l-asson fiċ-ċentru, u d-dendriti b'sinapsi fuq il-lemin. Daħla turi Miro jwaħħal mitokondriju, permezz tal-proteina adapter Trak1, ma 'proteini tal-mutur tad-dynein jew kinesin għat-trasport tul mikrotubuli assonali.
Hawnhekk, varjazzjonijiet lokali fil-kalċju ħieles ċitoplasmiku, kif osservat f'axonalinjury fiżiku, jirregolaw it-trasport u d-destinazzjoni mitokondrijali [27,28].
Determinanti patofiżjoloġiċi oħra li jew jagħżlu mitokondrija għat-trasport jew jidderieġuhom lejn destinazzjonijiet partikolari qed jiġu definiti, inkluża l-proteina Disrupted In Schizophrenia 1 (DISC1) li timmodula t-traffikar mitokondrijali medjat minn kinesin antegrad billi jinteraġixxi ma’ Miro1 marbut ma’ GTP [29] u fatturi mhux identifikati relatati man-numru tas-sinapsi. u l-attività [30].
Li deher ċar huwa li bidla patoloġika fil-bilanċ bejn il-fissjoni u l-fużjoni mitokondrijali, ta 'spiss akkumpanjata minn disturb fit-traffikar mitokondrijali, hija l-marka ta' ħafna sindromi newrodeġenerattivi kliniċi u sperimentali [4,10,31-34].
For more information:1950477648nn@gmail.com
