Periferija U Moħħ, Immunità Innata u Adattiva fil-Marda ta' Parkinson Parti 2

Immunità adattiva fil-marda ta 'Parkinson: ċelluli HLA u T

Il-fagoċitosi ta' -syn se twassal il-proteina għall-MHC kodifikata mis-sistema HLA (Fig. 1). HLA huwa grupp polimorfiku ħafna ta 'ġeni suddiviż f'reġjuni ta' klassi I (MHCI) u klassi II (MHCII), it-tnejn li huma jinsabu fuq il-kromożoma 6. Dawn il-ġeni huma essenzjali biex jgħaqqdu r-risponsi immuni intrinsiċi u adattivi u huma responsabbli għall-għażla taċ-ċelluli T, it-teħid tal-kampjuni tal-antiġeni. , attivazzjoni, u induzzjoni ta 'risponsi immuni adattivi. Li jgħaqqdu l-ġenetika mar-riskju tal-PD, il-GWAS implikaw polimorfiżmi nukleotidi singoli (SNPs) f'HLA-DR li huma assoċjati ma 'PD idjopatiku ta' bidu tard, li jindika rwol għas-sistema immuni fis-suxxettibilità tal-PD [75]. SNPs fl-HLA-DR huma assoċjati ma 'disturbi awtoimmuni oħra bħal artrite rewmatojde, sklerożi multipla, u mard infjammatorju tal-musrana (IBD).

Mill-GWAS inizjali, dawn ir-riżultati ġew replikati li jimplikaw alleli MHCII multipli inklużi HLA-DRB5 * 01 u HLADRB1 * 15:01 [188]. Dawn l-SNPs jirrisjedu f'reġjun mhux kodifikanti ta 'HLA [75, 188] li jissuġġerixxi li x'aktarx jaffettwaw l-espressjoni ta' MHCII, li ġiet ikkonfermata li hija ogħla f'PBMCs iżolati minn pazjenti PD li jġorru SNP [94].

Is-sistema immuni adattiva tista' tagħraf u tattakka patoġeni aktar kumplessi u speċifiċi bħal batterji, viruses u fungi. Huwa magħmul l-aktar minn ċelluli T u ċelluli B, li jistgħu jagħrfu patoġenu speċifiku u jirrilaxxaw antikorpi jew jipproduċu ċelluli tal-memorja biex joqtlu l-istess patoġenu aktar malajr u b'mod effettiv il-ħin li jmiss li jiltaqgħu miegħu. Minn dan il-lat, is-sistema immuni adattiva u s-sistema immuni huma żewġ komponenti importanti tas-sistema immuni umana, u huma relatati mill-qrib u jaffettwaw lil xulxin. Għalhekk, fil-ħajja tagħna ta 'kuljum, irridu nagħtu attenzjoni biex intejbu l-immunità tagħna. Sibna li Cistanche jista 'jtejjeb l-immunità. Cistanche hija rikka f'diversi sustanzi antiossidanti, bħal vitamina Ċ, vitamina Ċ, karotenojdi, eċċ Dawn l-ingredjenti jistgħu jneħħu r-radikali ħielsa u jtaffu l-istress ossidattiv, u jtejbu r-reżistenza tas-sistema immuni.

Ikklikkja benefiċċji għas-saħħa ta 'cistanche

Fis-CNS, proteini MHCII huma espressi fuq ċelluli li jippreżentaw l-antiġen (APCs) bħal mikroglia residenti CNS u makrofaġi assoċjati mal-fruntieri, u f'monoċiti li jinfiltraw b'mod periferali u makrofaġi derivati ​​minn monoċiti. Fl-imħuħ PD postmortem, ċelluli HLA-DR plus huma skoperti qrib newroni b'patoloġija -syn [35] fl-SN [123] kif ukoll ċelluli CD4 plus u CD8 plus T madwar in-newroni flimkien ma 'newroni [16].

Barra minn hekk, l-espressjoni HLA-DR fis-CNS tikkorrelata mas-severità tal-marda [89], li tissuġġerixxi li l-preżentazzjoni tal-antiġeni u l-mekkaniżmi immuni adattivi huma kritiċi għan-newrodeġenerazzjoni. In -syn mudelli ta 'annimali bbażati fuq vector virali ta' PD, MHCII reattiv flimkien ma 'mikroglia [9, 77, 150], kif ukoll monoċiti/makrofaġi infiltranti [78, 79] u ċelluli T, ġew irrappurtati [78, 148, 150. , 186]. Id-defiċjenza ġenetika ta 'MHCII [77], il-koattivatur tat-traskrizzjoni MHCII CIITA [186], u CD4 (Harms et al., mhux ippubblikat) huma newroprotettivi li jindikaw rwol kritiku tal-preżentazzjoni tal-antiġen tas-CNS għaċ-ċelluli T CD4 fin-newrodeġenerazzjoni.

Filwaqt li mhix implikata fi studji ġenetiċi, ir-riċerka fit-tessuti postmortem wriet ukoll espressjoni ta 'MHCI fuq newroni fl-SN u l-locus coeruleus ta' pazjenti PD u hija qrib CD8 flimkien ma 'ċelluli T [25]. Interessanti, dawn in-newroni jirrispondu għall-IFN u jirregolaw MHCI funzjonali fuq il-wiċċ taċ-ċellula, li jippreżentaw b'mod attiv antiġeni għaċ-ċelloli T CD8, li jimplikaw mekkaniżmu ġdid ta 'vulnerabbiltà newronali selettivament fil-PD [25].
Kif issemma, fl-imħuħ PD postmortem, CD4 plus u CD8 plus T cells ġew skoperti fl-SN [16, 162] ħdejn il-vini u l-madwar newromelanin flimkien ma 'newroni [16] li jissuġġerixxu rwol għaċ-ċelluli T fil-patoġenesi tal-PD. L-interazzjoni bejn l-MHCII plus -APC x'aktarx hija importanti u responsabbli għal espressjoni elevata taċ-ċitokini derivati ​​taċ-ċelluli T, speċifikament IFN- u TNF, fil-moħħ, fid-demm u fis-CSF osservati f'PD [13, 187].

B'appoġġ għaċ-ċelluli T li jmexxu l-infjammazzjoni fil-PD, bosta studji tul is-snin irrappurtaw bidliet fis-sottogruppi taċ-ċelluli T, l-aktar tnaqqis notevoli f'ċelluli T helper naïve, CD4 (Th), ċelluli T ċitotossiċi (CD8) u T regolatorji (Treg) ċelluli filwaqt li oħrajn ma rrappurtaw l-ebda tibdil jew żidiet fin-numri ġenerali (reveduti fi [59]). Dan it-tnaqqis Th fil-PD reċentement ġie assoċjat ma 'tnaqqis fil-popolazzjonijiet ta' ċelluli T Th2, Th17 u regolatorji; barra minn hekk, iċ-ċelluli CD4-Th minn pazjenti PD juru rispons immuni Th1-preġudikat b'żieda fil-produzzjoni ta' IFN- u TNF [108]. Madankollu, studju reċenti ieħor minn Sommer et al. wera żidiet fiċ-ċelloli Th17 fil-PD meta mqabbla mal-kontrolli u studji ta' segwitu li jużaw dawn iċ-ċelloli Th17 li jesprimu IL-17A minn pazjenti PD kellhom effetti tossiċi diretti fuq newroni derivati ​​mill-iPSC li jesprimu IL-17R, li jissuġġerixxi Th17 ċelluli jistgħu jkunu regolaturi tas-sopravivenza newronali dopaminerġika f'mudell sperimentali ta 'PD [162]. B'mod ġenerali, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu żbilanċ fiċ-ċelloli Th lejn il-fenotipi pro-infjammatorji, li jistgħu jikkontribwixxu għan-newrodeġenerazzjoni.

Ir-riċerka attwali timplika li jista 'mhux neċessarjament ikun in-numri ta' subsettijiet partikolari ta 'ċelluli T, iżda r-rispons effettur (Tef) li jmexxi l-infjammazzjoni fil-PD. Studji umani ma sabux bidla fin-numri Treg, iżda tnaqqis fil-kapaċità ta 'Treg li jrażżan l-attività taċ-ċelloli Tef [153] in vitro, li jindika kapaċità mnaqqsa li tirregola r-risponsi infjammatorji fil-PD. Barra minn hekk, urejna li ċ-ċelloli T in vivo jirreaġixxu b'mod differenti għal injezzjonijiet periferali ta 'syn monomeriku u modifikat (fibrillari jew nitrati), u dawn iċ-ċelloli T li jirrispondu għall-konformer jaħdmu biex jimmodulaw il-mikroglia fil-moħħ [130].

Barra minn hekk, irrappurtajna wkoll li f'mudell PD tal-ġurdien -syn AAV2/5, iċ-ċelloli Treg jidhru essenzjali biex jimmodifikaw il-fenotipi tal-mard peress li t-tilqim immodifika popolazzjonijiet Treg fil-periferija [33], żiedu n-numru ta 'ċelloli Treg fil-moħħ u naqqsu - patoloġija syn [148], li tindika l-modulazzjoni taċ-ċelluli T bħala strateġija protettiva potenzjali.

B'appoġġ għaċ-ċelluli T li jmexxu l-infjammazzjoni, studju ewlieni minn Sulzer u kollegi wera li PBMCs miksuba minn pazjenti PD kienu risponsivi għal frammenti ta '-syn peptide [166] li jappoġġjaw l-antiġeniċità ta' -syn, sejba li minn dak iż-żmien ġiet replikata [115]. L-approċċ tagħhom wera li epitopi derivati ​​minn -syn, partikolarment epitopi fir-reġjun pSer129 (assoċjati ma 'korpi Lewy) huma rikonoxxuti primarjament minn ċelluli CD4 plus T, u wkoll minn CD8 plus, għalkemm inqas frekwenti [166].

Interessanti, framment wieħed partikolari ta 'peptide li jattiva ċ-ċellula T intwera li jorbot b'affinità għolja ma' l-alleli HLA DRB5 * 01 u DRB1 * 15:01, li jissolidifika aktar ir-rwol ta 'preżentazzjoni ta' antiġen immexxi minn -syn u attivazzjoni immuni adattiva sussegwenti [166]. Fi studju ta’ segwitu, l-awturi wrew li r-reattività -syn fiċ-ċelluli T isseħħ qabel id-dijanjosi tal-marda u hija speċjalment għolja kmieni fil-marda u tonqos aktar tard, u enfasizza għal darb’oħra r-rilevanza tal-istadju tal-marda fir-rispons immuni. 113]. Interessanti, iċ-ċelluli T reattivi -syn rilaxxaw IFN- u IL-4, assoċjati ma 'reazzjonijiet Th1 u Th2, rispettivament. Madankollu, ħarġu wkoll IL-10, ċitokina anti-infjammatorja, minkejja li ma jesprimux markaturi taċ-ċelloli Treg [113], li jappoġġja l-eżawriment eventwali tal-kapaċità anti-infjammatorja hekk kif il-marda timxi 'l quddiem. Studji futuri huma essenzjali biex jiddeterminaw il-progressjoni dinamika tar-rispons taċ-ċelluli T, u jekk l-istrateġiji immunoterapewtiċi ta 'mira taċ-ċelluli T humiex jimmodifikaw il-mard fil-PD.

Risposti umorali: Ċelloli B u awtoantikorpi

Filwaqt li ċ-ċelluli B jikkontribwixxu għall-mard tas-CNS permezz tal-azzjonijiet tagħhom fil-periferija, ir-riċerka dwar ir-rwol taċ-ċelluli B fil-PD sal-lum kienet limitata [146]. F'kundizzjonijiet ta' stat fiss, iċ-ċelluli B jeżistu fil-parenkima tas-CNS f'numri baxxi (~0.1 ċellula/ċm2) u l-ispazju perivaskulari [5], u dan is-subsett ta' ċelluli B jista' jiżdied fin-numru u/jew funzjoni effetur [105, 119]. Din il-preżenza taċ-ċelluli B fi spazji assoċjati mas-CNS tindika rwol għaċ-ċelluli B fis-sorveljanza immuni u memorja speċifika għall-antiġeni u timplika wkoll mekkaniżmi tal-mard li x'aktarx huma affettwati mill-età u mard newrodeġenerattiv [146].

Fil-PD, ċelluli B ma ġewx skoperti fl-imħuħ postmortem, madankollu, depożiti ta 'IgG ġew skoperti fuq newroni dopaminerġiċi fil-korpi SN u Lewy fis-CNS [131]. B'appoġġ għall-fenotipi relatati mal-età fil-PD, intwera li l-awtoantikorpi jonqsu fil-PD, li jindika rwol protettiv għaċ-ċelluli B billi jipprovdi l-mezzi ta 'tneħħija extraċellulari ta' -syn patoloġiku [10, 19]. Studji oħra sabu antikorpi -syn elevati f'forom ta' PD li jintirtu [134], jew f'PD sporadiku fid-demm [159] u CSF [3, 86]. Dawn ir-riżultati kontradittorji ġew riveduti reċentement f'meta-analiżi, fejn l-awturi jikkonkludu li d-differenzi fil-koorti, il-kontrolli u l-approċċi tekniċi jistgħu jammontaw għad-diskrepanzi [158]. Għalkemm għadu mhux ċar jekk dawn l-antikorpi anti- -syn derivati ​​mill-pazjent humiex newroprotettivi jew le, peress li testijiet in vitro jissuġġerixxu li l-antikorpi jgħinu fit-tneħħija ta' -syn [8], u dan huwa wkoll appoġġjat minn studji in vivo [47 ], li wassal għall-provi kliniċi li għaddejjin bħalissa bl-użu ta 'immunizzazzjoni passiva u attiva.

Bijomarkaturi immuni solubbli-tbassir tar-riżultat tal-mard?

Minħabba l-aċċessibbiltà tal-bijofluwidi periferali, ġie propost li bijomarkaturi relatati mal-immunità jistgħu jippermettu dijanjosi bikrija tal-mard u valutazzjoni personalizzata tal-progressjoni tal-marda. Laboratorji multipli rrappurtaw alterazzjonijiet fil-mudelli taċ-ċitokini u l-kimokini fil-bijofluwidi tal-pazjenti PD (Tabella 2). Żewġ meta-analiżi reċenti rrappurtaw żieda f’bosta ċitokini pro- u anti-infjammatorji u molekuli oħra relatati mal-immunità kemm fis-CSF kif ukoll fis-serum ta’ pazjenti b’PD, li jissuġġerixxu regolamentazzjoni kumplessa ta’ avvenimenti immuni li jseħħu b’mod parallel fil-moħħ u fil-periferija [102, 141].

li jseħħu b'mod parallel fil-moħħ u l-periferija [102, 141]. Tikkorobora l-infjammazzjoni fil-PD u r-rwol detrimentali tagħha, żieda fil-proteina C-reattiva (CRP), proteina tal-fażi akuta, tista 'tbassar tnaqqis konjittiv [125] u pronjosi tal-PD [154] u korrelatata ma' sintomi severi tal-mutur f'pazjenti b'PD [154] 151]. Barra minn hekk, il-"profil pro-infjammatorju" misjub fis-serum ta 'pazjenti b'PD dijanjostikati ġodda (Tabella 2) kien assoċjat ma' punteġġi aktar baxxi tal-mutur u tnaqqis aktar mgħaġġel tal-mutur [187]. Għaldaqstant, l-użu ta 'anti-TNF huwa relatat ma' inċidenza aktar baxxa ta 'PD [138] u wera wkoll effett newroprotettiv f'mudelli ta' PD [122]. Studju ieħor f'pazjenti bi PD bikrija wera livelli miżjuda ta' IL-1, IL{-2, u IL{-6 fid-demm (vs. kontrolli) [101]. IL-2 huwa elevat ukoll fil-moħħ ta 'pazjenti PD [145], li huwa speċjalment rilevanti, minħabba r-rwol essenzjali tiegħu fis-sopravivenza u l-attivazzjoni taċ-ċelluli T.

Iż-żieda fil-livelli ta' IL-1 f'pazjenti b'PD tappoġġja l-involviment ta' inflammasome issuġġerit ukoll miż-żieda ta' NLRP3 fid-demm [29] u l-moħħ ta' pazjenti b'PD [112]. Livelli miżjuda ta' proteina NLRP3, caspase-1, u IL-1 dehru f'PBMCs minn pazjenti PD fejn, għal darb'oħra, il-livelli fil-plażma ta' IL-1 żdiedu u kienu korrelati mas-severità tal-mutur. Il-livelli ta' -syn fis-serum kienu wkoll ogħla b'mod sinifikanti f'pazjenti b'PD u kkorrelati kemm mal-punteġġi tas-severità tal-mutur kif ukoll mal-espressjoni ta' IL-1 [49]. B'kuntrast, studju reċenti rrapporta livelli aktar baxxi ta' -syn u caspase-1 fis-serum PD vs kontrolli [185]. Minkejja r-riżultati kontradittorji, iż-żewġ studji wrew korrelazzjoni bejn -syn u caspase-1 li jappoġġjaw ir-relazzjoni ta '-syn fil-kaskata inflammasome, li teħtieġ aktar riċerka.

Jappoġġaw rwol ta 'ħsara fir-reklutaġġ ta' ċelluli immuni, bosta studji jissuġġerixxu li l-kimokini huma speċjalment rilevanti għall-progressjoni tal-PD u f'forom ta 'PD aktar aggressivi. Għaldaqstant, fi studju lonġitudinali, CCL3 (MIP1) u CCL2 kienu l-bijomarkaturi tas-serum li jikkontribwixxu l-aktar għall-mudelli ta 'tbassir tas-severità tal-mutur [2]. U tabilħaqq, fis-CSF ta 'pazjenti PD, ġiet osservata żieda fiċ-ċelluli T attivati ​​u monoċiti mhux klassiċi, flimkien ma' livelli elevati ta 'ċitokini pro-infjammatorji u CCL2 [157].

Barra minn hekk, kemokines IL-8, CCL2, u CCL4 huma speċjalment rilevanti f'sottotipi aggressivi ta' PD bħal f'pazjenti PD-LRRK2 b'PD diffuż/malinn [17], u f'GBA-PD, fejn IL-8 kienet korrelatata ma 'defiċits konjittivi ogħla [27]. L-attivazzjoni tal-monoċiti tidher li hija partikolarment rilevanti fil-komponent konjittiv tal-PD. Għaldaqstant, pazjenti PD b'riskju ogħla li jiżviluppaw sintomi konjittivi, urew bidliet aktar sinifikanti fil-popolazzjoni monoċitika [185]. Barra minn hekk, wrejna li CD163 solubbli, li huwa prodott esklussivament minn monoċiti / makrofaġi waqt l-attivazzjoni, jiżdied f'PD CSF u jikkorrelata direttament ma '-syn u indirettament ma' punteġġi konjittivi [127]. Għalhekk, attivazzjoni monoċitika ogħla kienet assoċjata ma 'konjizzjoni agħar. Barra minn hekk, fil-PD bid-dimenzja, il-livelli ta 'attivazzjoni immuni, evalwati minn PK11195 PET kienu korrelatati b'mod sinifikanti ma' punteġġi konjittivi mnaqqsa [46]. Għalhekk, il-komponent immuni jidher aktar faċilment manifestat f'każijiet fejn il-kors tal-progressjoni tal-PD huwa aggressiv u assoċjat ma 'indeboliment konjittiv agħar.

Nerv vagu, imsaren, u infjammazzjoni periferali

L-ipoteżi Braak tissuġġerixxi li -syn-patoloġija u PD jistgħu jibdew fil-periferija fi ħdan il-passaġġ gastrointestinali, u permezz tan-nerv vagu u n-nukleu tal-mutur dorsali (DMN) jimxu lejn il-moħħ; konsegwentement, il-patoloġija tidher fis-sistema nervuża periferali (PNS) u s-CNS. Tabilħaqq, denervazzjoni periferali assoċjata man-nerv vagus intweriet f'PD (revedut f'[15]). Dan se jkollu riperkussjoni diretta fuq is-sistema immuni, speċifikament permezz tal-hekk imsejjaħ rifless infjammatorju: komunikazzjoni bidirezzjonali anti-infjammatorja tal-moħħ-periferija li tirrelata fuq id-DMV u s-sinjalar tal-acetylcholine. Dan jinvolvi l-milsa, l-imsaren, iċ-ċelluli T, il-makrofaġi, u diversi nuklei newronali (reveduti fi [30]). Borghammer et al. reċentement ippropona ipoteżi ġdida ta 'żewġ sottotipi ta' PD ibbażata fuq jekk il-pazjenti wrewx l-ewwel sinjali ta 'newrodeġenerazzjoni: fil-PNS, body-first-PD, jew is-CNS: brain-first-PD [85].

Għaldaqstant, f'mudelli bbażati fuq annimali gerriema -syn, il-patoloġija -syn tista' tinfirex b'mod bidirezzjonali bejn l-imsaren-moħħ [174, 175]. Filwaqt li l-korp propost l-ewwel juri sinjali RBD, progressjoni mgħaġġla, u aktar indeboliment konjittiv, il-moħħ l-ewwel huma RBD negattivi u juri progressjoni tal-marda aktar ħafifa. Fid-dawl tat-teorija ta 'Borghammer, l-ewwel ċellula majelojde li tiltaqa' ma '-syn aggregat tkun monoċiti periferali u makrofaġi fit-tip PD tal-ewwel ġisem, vs mikroglia fis-sottotip tal-moħħ l-ewwel PD. Barra minn hekk, it-telf ta 'kontroll immuni eżerċitat mid-DMN se jseħħ kmieni fil-korp-ewwel-PD, li jista' jikkontribwixxi għall-progressjoni aktar mgħaġġla u aktar severa ta 'dan is-sottotip. Għaldaqstant, pazjenti RBD (puttive body-first-PD) juru tnaqqis fiċ-ċitokin anti-infjammatorju IL-10, aktar milli profil pro-infjammatorju, li jista 'jkun relatat mal-affezzjoni DMN [100].

Bħala konsegwenza diretta tas-sejbiet tad-deġenerazzjoni tal-PNS fil-PD, studji dwar l-assi tal-musrana-moħħ u l-influwenza tal-mikrobijota fin-newrodeġenerazzjoni kienu ta 'interess. Interessanti, fil-mudell tal-gerriema rAAV- -syn, l-espressjoni żejda ta '-syn fl-SN wasslet għal bidliet fis-sistema nervuża enterika u mikrobijota mibdula [129], filwaqt li fil-mudell transġeniku -syn PD, il-mikrobijota influwenzat il-proċess ta' newrodeġenerazzjoni [129] 147]. Tabilħaqq, il-bidliet fil-mikrobijota kienu relatati mal-PD [167], iżda wkoll mal-RBD, li jissuġġerixxu li dan jista 'jkun fattur ta' rilevanza bikrija ħafna [81]. L-influwenza tal-mikrobijota fuq it-tiswir tas-sistema immuni ilha magħrufa, iżda dan huwa kunċett eċċitanti ġdid fil-qasam tal-PD (revedut f'[88]). Ir-rilevanza tal-passaġġ gastrointestinali ġiet investigata wkoll fi studji epidemjoloġiċi li jissuġġerixxu li r-riskju u l-inċidenza tal-PD huma aktar baxxi f'dawk il-persuni li għaddew minn vagotomija jew appendicektomija aktar kmieni fil-ħajja [168, 169]. F'dan il-kuntest, avvenimenti infjammatorji fit-tubu diġestiv (bħal fl-appendiċi) jidhru ta 'rilevanza għolja, partikolarment minħabba l-arrikkiment ta' -syn tal-plexus myenteric ta 'l-appendiċi u l-preżenza ta' makrofaġi b'-syn ingulfed fiż-żona [66 ]. Dan huwa appoġġjat ukoll mir-relazzjoni tal-PD mal-IBD [18]. Infjammazzjoni u dysbiosis se jirriżultaw f'ħajt tal-imsaren leaky li jista 'jikkawża attivazzjoni immuni li tippromwovi n-newrodeġenerazzjoni (Fig. 1).

Studju reċenti sab livelli miżjuda ta 'endotossina fid-demm tal-pazjenti PD, speċjalment dawk b'riskju ogħla għad-dimenzja, li jissuġġerixxi rwol attiv ta' infezzjoni batterjali fir-riżultat tal-marda [185]. Dan huwa bi qbil mal-effett newrotossiku sinerġistiku ta 'LPS kroniku (periferali) u -syn muri mill-laboratorju ta' Hong [56, 193]. Interessanti, studju fil-ġrieden WT wera li l-injezzjoni ta 'LPS intraperitoneali, qabel l-amministrazzjoni ġol-vini periferali -syn, wasslet għall-internalizzazzjoni ta' -syn minn monoċiti infjammatorji li mbagħad jistgħu jinfiltraw fil-moħħ, li jissuġġerixxi li l-monoċiti attivati ​​periferali jistgħu jaġixxu bħala żiemel Trojan fil-PD , jippromwovi d-dħul ta 'periferali (modifikat) -syn fis-CNS [137]. B'kollox dan ikkontribwixxa għall-ipoteżi ta' double-hit tal-PD u jkompli jikkorrobora n-natura kumplessa u multisistemika tal-PD (ara [92]).

Fatturi oħra relatati ma' -synuclein u r-rispons immuni fil-marda ta' Parkinson

Id-disfunzjoni lisosomali tidher li tinsab fiċ-ċentru tal-patoloġija -syn, proċess ta 'rilevanza speċjali fil-glia (ara r-reviżjoni [52]); f'dak ir-rigward, dalwaqt niddiskutu żewġ proteini ġenetikament relatati mal-PD: LRRK2 u glucocerebrosidase (Gcase). LRRK2 huwa espress fiċ-ċelloli immuni, iżda konsiderevolment ogħla fil-monoċiti u l-mikroglia milli fiċ-ċelloli T [58], li jissuġġerixxi li LRRK2 huwa attur ewlieni fl-immunità intrinsika. Studji ġenomiċi jimplikaw mutazzjonijiet LRRK2 mhux biss fil-PD iżda wkoll f'disturbi infjammatorji oħra, speċifikament IBD, li jappoġġaw aktar ir-rwol funzjonali ta 'LRRK2 fiċ-ċelloli immuni [179]. Fi ħdan iċ-ċellula, LRRK2 ġie implikat fil-fagoċitosi permezz tal-mogħdija ta 'degradazzjoni awtofaġika/lisosomali [155], u mutazzjoni LRKK2 twassal għal akkumulazzjoni anormali ta' awtofaġija u -syn medjata minn chaperone [82]. Il-proteini Rab ġew identifikati bħala sottostrati għall-attività tal-kinase LRRK2 [114, 143], li jimplikaw rwol għal LRRK2 fit-traffikar tal-membrana u r-regolamentazzjoni tal-funzjonijiet taċ-ċelluli immuni bħall-fagoċitożi, l-eżoċitożi u l-preżentazzjoni tal-antiġeni. LRRK2 huwa implikat ukoll fil-modulazzjoni ta 'markaturi tal-wiċċ taċ-ċelluli fil-monoċiti u l-mikroglia [172] u r-regolamentazzjoni tal-produzzjoni taċ-ċitokini [124], u mutazzjonijiet patoġeniċi huma assoċjati ma' newroinfjammazzjoni u newrodeġenerazzjoni mtejba fuq infjammazzjoni sistemika [106].

Kif imsemmi, iċ-ċelloli immuni se jirrispondu għal -syn li jippromwovi l-infjammazzjoni u t-tneħħija/degradazzjoni tal-proteini. Dawn iż-żewġ proċessi jistgħu jkunu medjati minn LRRK2, minħabba mogħdijiet komuni tar-riċetturi (kemm -syn kif ukoll LRRK2), jew minn direzzjoni medjata minn LRRK2- għad-degradazzjoni tal-awtofaġija [37]. Mutazzjonijiet patoġeniċi ta 'LRRK2 jidhru li jikkompromettu l-abbiltà tal-mikroglia li jinternalizzaw u jiddegradaw -syn [99]. Barra minn hekk, l-espressjoni u l-fosforilazzjoni ta 'LRRK2 jiżdiedu fil-mikroglia u l-monoċiti fuq stimulazzjoni TLR2 jew TLR4 [124, 155], iż-żewġ interatturi -syn. Għalkemm ir-rispons ta 'LRRK2 kien kemmxejn differenti fil-linji taċ-ċelluli monoċiti vs. mikroglia, it-tnejn urew defiċits awtofaġiċi fuq knock-down LRRK2 [155], li implikaw aktar LRRK2 fir-regolamentazzjoni tad-degradazzjoni lisosomali fiċ-ċelloli majelojdi. Fi studju uman, kemm it-trasportaturi tal-pazjenti asintomatiċi kif ukoll dawk PD tal-mutazzjoni LRRK2 G2019S wrew livelli miżjuda ta 'ċitokini infjammatorji periferali [43], li jissuġġerixxu kontribut patoloġiku ta' mutazzjonijiet LRRK2 fir-rispons immuni periferali medjatur. B'kollox, dan jissuġġerixxi li d-disregolazzjoni ta' dawn u mogħdijiet ta' sinjalazzjoni assoċjati ma' LRRK2-oħra jistgħu jirrelataw ma' akkumulazzjoni ta' -syn u newroinfjammazzjoni konsegwenti. Għal qari addizzjonali rilevanti dwar ir-rwol ta 'LRRK2 fil-modulazzjoni tas-sistema immuni, nirreferu lill-qarrej għal [22, 179].

Mutazzjonijiet fil-ġene GBA1, li jikkodifikaw l-enzima lisosomali Gcase huma responsabbli biex jikkawżaw id-disturb tal-ħażna tal-lipidi awtosomali, il-marda Gaucher (GD), ikkaratterizzata mid-depożizzjoni ta 'glucocerebrosides f'monocytes-macrophages. Mutazzjonijiet GBA1 huma l-aktar fatturi ta 'riskju ġenetiku importanti għall-PD [161]. Analiżi ta 'wara l-mewt tat-tessut tal-moħħ minn pazjenti b'GBA-PD uriet livelli miżjuda ta' -syn fl-SN u korrelazzjoni sinifikanti bejn it-tnaqqis fil-livelli tal-proteina Gcase u żieda fil-p129/total -syn [69]. Tabilħaqq, ġiet irrappurtata konnessjoni bijokimika bejn GBA u -syn, b'mutazzjonijiet GBA li jwasslu għall-akkumulazzjoni ta '-syn fiċ-ċelloli umani [36] u patoloġija -synuclein f'mudelli tal-ġrieden, assoċjati ma' falliment tal-awtofaġija [152]. Barra minn hekk, il-patoloġija -syn nnifisha tista 'twassal għal disfunzjoni liżosomali [121]. Għalhekk, l-effett addittiv ta 'mutazzjonijiet GBA fuq insuffiċjenza lisosomali u akkumulazzjoni tal-lipidi jista' jispjega r-riskju ogħla ta 'PD osservat. B'mod notevoli, it-trasportaturi GBA mingħajr PD manifestat juru attivazzjoni immuni minn PK1195 PET f'SN [126], li jappoġġjaw rwol bikri fis-sistema immuni.

Interessanti LRRK2 u GCase jidhru li jikkonverġu peress li l-mutazzjoni LRRK2 wasslet għal tnaqqis fil-GCase f'ċelloli derivati ​​mill-pazjent, u l-inibizzjoni tal-attività tal-kinase LRRK2 żiedet l-attività GCase fin-newroni b'mutazzjonijiet jew LRRK2 jew GBA1.[191]. Għaldaqstant, l-attivazzjoni ta 'GCase tista' ssalva s-saħħa newronali f'mudelli iPSC ta 'GBA ġenetiku u LRRK2 PD [20]. Gcase kien ukoll protettiv f'mudell ta 'sinukleinopatija periferali bbażat fuq injezzjonijiet ta' -syn PFF fl-imsaren, li jappoġġja l-importanza tal-integrità tal-funzjoni lisosomali fil-patoloġija periferali fil-PD [28]. Għaldaqstant, l-attività Gcase instabet imnaqqsa fil-monoċiti minn pazjenti idjopatiċi PD [6] li tappoġġja aktar disfunzjoni lisosomali fiċ-ċelloli majelojdi periferali. F'makrofaġi derivati ​​minn monoċiti minn pazjenti b'GD tat-tip 1, l-attivazzjoni tal-infjammasomi wriet li kienet ir-riżultat ta 'awtofaġija lisosomali indebolita [1]. F'dawn iċ-ċelloli, iż-żieda fil-p62 wasslet għall-attivazzjoni tal-mogħdija p65-NFκB, li per se ppromwoviet l-espressjoni ta' ċitokini infjammatorji u żiedet is-sekrezzjoni ta' IL{-1 [1], li tipprovdi rabta bejn l-infjammazzjoni, ħażna liżosomi, u indeboliment awtofaġija, tliet proċessi ewlenin b'implikazzjonijiet rilevanti possibbli għat-tneħħija ta '-syn u l-patoġenesi tal-PD. Huwa meħtieġ aktar xogħol biex tiġi elucidata r-rilevanza ta' tali mutazzjonijiet fiċ-ċelloli immuni fil-proċess newrodeġenerattiv -syn. Għal aktar qari ara: [126, 163].

Konklużjonijiet

Huwa dejjem aktar ċar li s-sistema immunitarja hija komponent rilevanti tal-patoġenesi tal-marda fil-PD, peress li hemm evidenza qawwija għal mekkaniżmi immuni intrinsiċi u adattivi kemm fil-mudelli tal-annimali bbażati fuq il-mard uman kif ukoll fuq is-syn. Hekk kif ir-riċerka timxi 'l quddiem u l-metodoloġiji għall-iskoperta jevolvu, huwa evidenti li dawn il-bidliet fil-komponent immuni fil-PD iseħħu kmieni u jinbidlu b'mod dinamiku mal-progressjoni tal-marda. Għalkemm qabel kien maħsub li jinvolvi mekkaniżmi immuni speċifiċi għas-CNS, ir-riċerka issa wriet li kemm il-moħħ, kif ukoll iċ-ċelloli immuni periferali, huma involuti f'dan l-avveniment infjammatorju li jipprovdu evidenza qawwija għal crosstalk tas-sistema immuni intrinsika u adattiva fis-CNS u l-periferija.

Fil-qalba tal-patoġenesi tal-mard, -syn wera li huwa attur ewlieni peress li mhux biss jikkontribwixxi għall-patoloġija distintiva osservata fit-tessut postmortem tal-PD iżda huwa wkoll ewlieni fl-attivazzjoni u s-sewqan tal-infjammazzjoni u n-newrodeġenerazzjoni fil-PD tal-bniedem. Dawn il-mogħdijiet ċentrali ta 'attivazzjoni immuni intrinsika u adattiva mmexxija minn -syn reċentement ġew dissekjati f'mudelli ta' annimali bbażati fuq -syn, li kienu strumentali fl-immudellar tal-mard uman. L-użu ta 'dawn il-mudelli ta' annimali b'mod parallel ma 'studji bbażati fuq il-bniedem ippermettilna nidentifikaw mogħdijiet ġodda li potenzjalment imexxu n-newrodeġenerazzjoni fil-PNS u s-CNS li jinvolvu mhux biss is-sistema immuni, iżda wkoll jimplikaw il-mikrobijoma tal-musrana, il-predispożizzjoni ġenetika u l-isfidi immuni ambjentali. Aħna nemmnu li l-analiżi ta 'bidliet lonġitudinali fil-profil infjammatorju fil-pazjenti, flimkien ma' profili immuni periferali, ittestjar tal-mikrobijoma tal-musrana, -syn demm u analiżi tas-CSF, u immaġni tal-PET jistgħu jipprovdu opportunità unika għall-iskoperta jew skoperta ta 'immunità unika bbażata fuq. bijomarkaturi biex ibassru r-riżultati u l-progressjoni tal-mard. Sejbien bikri u fehim ċar tal-involviment progressiv tas-sistema immuni fil-PD jistgħu jwasslu għal terapewtiċi ġodda li mhux biss jimmiraw komponenti speċifiċi għas-CNS iżda jimmiraw ukoll lejn il-periferija, li joffru newroprotezzjoni u jwaqqfu l-progressjoni tal-marda.

Rikonoxximenti

Aħna grati lill-Prof Dr. Malú Tansey għall-mentoring tagħha, u diskussjonijiet xjentifiċi ppremjati u intuwittivi dwar il-fokus ta 'din ir-reviżjoni.

Finanzjament

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess. L-appoġġ ta 'finanzjament għar-riċerka koperta f'dan l-artikolu ġie pprovdut mill-Fondazzjoni Michael J. Fox, il-Fondazzjoni Daniża Parkinson, u ċ-Ċentru NEURODIN tal-IDEAS tal-Università ta' Aarhus Forskningsfond AU. SAF huwa ffinanzjat minn Ph.D. fellowship mill-Ph.D. Skola fil-Fakultà tas-Saħħa, Università ta 'Aarhus.

Aċċess Miftuħ

Dan l-artikolu huwa liċenzjat taħt Creative Commons Attribution 4.0 Liċenzja Internazzjonali, li tippermetti l-użu, il-qsim, l-adattament, id-distribuzzjoni, u r-riproduzzjoni fi kwalunkwe mezz jew format, sakemm tagħti kreditu xieraq lill-awtur(i) oriġinali ) u s-sors, ipprovdi link għal-liċenzja Creative Commons, u indika jekk sarux bidliet. L-immaġini jew materjal ieħor ta’ partijiet terzi f’dan l-artikolu huma inklużi fil-liċenzja Creative Commons tal-artikolu sakemm ma jkunx indikat mod ieħor f’linja ta’ kreditu għall-materjal. Jekk il-materjal mhuwiex inkluż fil-liċenzja Creative Commons tal-artiklu u l-użu maħsub tiegħek mhuwiex permess minn regolament statutorju jew jaqbeż l-użu permess, ikollok bżonn tikseb permess direttament mid-detentur tad-drittijiet tal-awtur.

Referenzi

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Il-ħażna lisosomali u l-awtofaġija indebolita jwasslu għal attivazzjoni ta 'inflammasome fil-makrofaġi Gaucher. Ċellula tax-Xjuħija 15:77–88. https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. Ahmadi Rastegar D, Ho N, Halliday GM, Dzamko N (2019) Tbassir tal-progressjoni ta 'Parkinson bl-użu ta' tagħlim tal-magni u ċitokini tas-serum. NPJ Parkinsons Dis 5:14. https://doi. org/10.1038/s41531-019-0086-4

3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) Kejl ta 'awto-antikorpi għal alpha-synuclein fis-serum u l-fluwidu spinali ċerebrali ta' pazjenti bil-marda ta 'Parkinson. J Neurochem 145:489–503. https://doi. org/10.1111/jnc.14330

4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) Sejbien immunoistokimiku ta 'patoloġija ta' sinukleina fil-ġilda f'disturb tal-imġieba tal-irqad tal-moviment rapidu tal-għajnejn idjopatiku u Parkinsoniżmu. Mov Disorder. https://doi. org/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) B limfoċiti fil-moħħ normali: jikkuntrasta ma 'infiltrati u limfomi assoċjati mal-HIV. Moħħ 126:1058–1067. https://doi.org/10.1093/ brain/awg118

6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) Attività mnaqqsa ta 'glucocerebrosidase f'monoċiti minn pazjenti bil-marda ta' Parkinson. Sci Rep 8:15446. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) Monitoraġġ ta 'vini u tessuti minn popolazzjoni ta' monoċiti b'imġieba ta 'għassa. Sci (New York, NY) 317:666–670. https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY, et al. J Neurosci 32:13454–13469. https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI.1292-12.2012

9. Barkholt P, Sanchez-Guajardo V, Kirik D, Romero-Ramos M (2012) Polarizzazzjoni fit-tul tal-mikroglia fuq espressjoni eċċessiva ta 'alpha-synuclein f'primati mhux umani. Newroxjenza. https://doi. org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10. Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) Il-livelli ta 'awtoantikorpi alfa-synuclein li jseħħu b'mod naturali huma aktar baxxi f'pazjenti bil-marda ta' Parkinson. Newroloġija 80:169–175. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) Is-sinjali newronali "On" u "Off" jikkontrollaw il-mikroglia. Xejriet Neurosci 30:596–602. https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) Difetti dipendenti fuq l-età ta 'assorbiment ta' oligomer alfa-synuclein fil-mikroglia u monoċiti. Acta Neupathol 131:379–391. https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interleukin-1 beta u interleukin-6 huma elevati fil-fluwidu ċerebrospinali tal-Alzheimer u de novo Parkinson's pazjenti bil-mard. Neurosci Lett 202:17–20

14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) Disturbi fl-irqad bħala riskju potenzjali u fattur ta' progressjoni għall-marda ta' Parkinson. J Parkinsons Dis 9:603–614. https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. Borghammer P, Van Den Berge N (2019) L-ewwel moħħ kontra l-marda ta 'Parkinson gutfrst: ipoteżi. J Parkinsons Dis 9:S281– S295. https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) L-infiltrazzjoni ta 'CD4 flimkien ma' limfoċiti fil-moħħ tikkontribwixxi għal newrodeġenerazzjoni f'mudell tal-ġurdien tal-marda ta 'Parkinson. J Clin Invest 119:182–192. https://doi. org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Marra N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Profil infjammatorju jiddiskrimina sottotipi kliniċi fil-marda ta 'Parkinson assoċjata LRRK{{3}. Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. Brudek T (2019) Mard infjammatorju tal-musrana u l-marda ta 'Parkinson. J Parkinsons Dis 9:S331–S344. https://doi.org/10.3233/ JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) Tnaqqis ta 'antikorpi awtoimmuni fil-marda ta' Parkinson u atrofija tas-sistema multipla; pass lejn strateġiji immunoterapewtiċi. Mol Neurodegener 12:44. https://doi. org/10.1186/s13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) Modulatur tal-glukocerebrosidase tat-tip selvaġġ itejjeb il-fenotipi patoġeniċi f'mudelli newronali dopaminerġiċi tal-marda ta 'Parkinson. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitr assumed.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A, et al (2018) Alpha-synuclein fibrils jirreklutaw TBK1 u OPTN għal siti ta 'ħsara liżosomali u jinduċu awtofaġija fiċ-ċelloli mikrogliali. J Cell Sci. https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D, Baekelandt V, Lobbestael E (2020) Ipotesi ta 'hit multipli fil-marda ta' Parkinson: LRRK2 u infjammazzjoni. Front Neurosci 14:376. https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012) Is-subunità tal-katina gamma tar-riċetturi Fc hija meħtieġa għal sinjalazzjoni proinfjammatorja indotta minn alfa-synuclein fil-mikroglia. J Neuroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010) Ir-riċetturi Fcgamma huma meħtieġa għal sinjalazzjoni NF-kappaB, attivazzjoni mikrogliali, u newrodeġenerazzjoni dopaminerġika f'mudell ta 'ġurdien AAV-synuclein tal-marda ta' Parkinson. Mol Neurodegener 5:42. https:// doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) L-espressjoni MHC-I tirrendi newroni katekolaminerġiċi suxxettibbli għal deġenerazzjoni medjata minn ċelluli T. Nat Commun 5:3633.

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) Distribuzzjoni in vivo ta 'alpha-synuclein f'diversi tessuti u bijofluwidi fil-marda ta' Parkinson. Newroloġija 95: e1267–e1284. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000 010404

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013) Differenzi kliniċi u bijokimiċi f'pazjenti li għandhom il-marda ta 'Parkinson b' vs mingħajr mutazzjonijiet GBA. JAMA Neurol 70:852–858. https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020) Il-fibri alpha-synuclein miżrugħa bl-imsaren jippromwovu disfunzjoni tal-musrana u patoloġija tal-moħħ speċifikament fi ġrieden età. Nat Neurosci 23:327–336. https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. Chatterjee K, Roy A, Banerjee R, Choudhury S, Mondal B, Halder S, et al (2020) Inflammasome and alpha-synuclein in Parkinson's disease: a cross-sectional study. J Neuroimmunol 338:577089. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. Chavan SS, Tracey KJ (2017) Neuroxjenza essenzjali fl-immunoloġija. J Immunol 198:3389–3397. https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. Chen Z, Li G, Liu J (2020) Disfunzjoni awtonoma fil-marda ta 'Parkinson: Implikazzjonijiet għall-patofiżjoloġija, id-dijanjosi u t-trattament. Neurobiol Dis 134:104700. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB jimmedja l-effett inibitorju ta 'alpha-synuclein aggregat fuq fagoċitosi mikrogliali. Neurobiol Dis 83:90–99. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) it-tilqim ta 'alpha-Synuclein jimmodula l-attivazzjoni regolatorja taċ-ċelluli T u l-mikroglia fin-nuqqas ta' patoloġija tal-moħħ. J Neuroinflammation 13:74. https ://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G, Plotegher N, Pozzobon T, Brucale M, Tessari I, Bubacco L, et al (2013) Triggering of the inflammasome by aggregated alpha-synuclein, an inflammatory response in synucleinopathies. PLoS ONE 8:e55375. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Microglial infjammazzjoni fil-Parkinsonian substantia nigra: relazzjoni mad-depożizzjoni ta 'alpha-synuclein. J Neuroinflammation 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al. Ann Neurol 69:940–953. https://doi. org/10.1002/ana.22400

37. Daher JP (2017) Interazzjoni ta 'LRRK2 u alpha-synuclein fil-marda ta' Parkinson. Adv Neurobiol 14:209–226. https://doi. org/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) Attivazzjoni ta 'MyD88-sinjalazzjoni TLR1/2 dipendenti minn alpha-synuclein misfolded, proteina marbuta ma' disturbi newrodeġenerattivi. Sci Signal 8:ra45. https://doi. org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al. fibri alpha-synuclein. Acta Neupathol Commun 7:80. https://doi. org/10.1186/s40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Microglial phenotypes and toll-like receptor 2 in the substantia nigra and hippocampus of incidental Lewy body disease cases and Parkinson's disease patients. Acta Neupathol Commun 2:90. https://doi. org/10.1186/s40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) Toll-like receptor expression in the blood and brain of patients and a mouse model of Parkinson's disease. Int J Neuropsychopharmacol. https://doi.org/10.1093/ ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) L-inklużjonijiet ta 'alpha-synuclein simili għal ġisem Lewy jikkawżaw mikrogliożi reattiva qabel deġenerazzjoni nigral. J Neuroinflammation 15:129. https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016) Żieda fl-infjammazzjoni periferali f'trasportaturi ta 'mutazzjoni ta' kinase 2 ripetuti b'ħafna lewċina bla sintomi. Mov Disord 31:889–897. https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) L-injezzjoni intrastriatali ta 'fibri alpha-synuclein preformati tbiddel il-profili taċ-ċelluli immuni ċentrali u periferali fi ġrieden mhux transġeniċi. J Neuroinflammation 16:250. https://doi. org/10.1186/s12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) Iċ-ċelloli NK ċari alpha-synuclein u t-tnaqqis taċ-ċelloli NK jaggrava l-patoloġija tas-synuclein f'mudell tal-ġurdien ta' alfa-sinukleinopatija. Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771. https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​Edison P, Ahmed I, Fan Z, Hinz R, Gelosa G, Ray Chaudhuri K, et al (2013) Microglia, amyloid, and glucose metabolism fil-marda ta 'Parkinson bi u mingħajr dimenzja. Neuropsychopharmacology 38: 938–949. https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Effetti differenzjali ta 'immunoterapija b'antikorpi li jimmiraw oligomeri u fibrils alfa-synuclein f'mudell transġeniku ta' sinukleinopatija. Neurobiol Dis 104: 85–96. https ://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K ġrieden transġeniċi umani alfa-synuclein jiżviluppaw patoloġija bħal Lewy u tau assoċjata ma 'indeboliment tal-mutur detrimentali dipendenti mill-età. J Biol Chem 286:35104–35118. https://doi. org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020) Attivazzjoni sistemika ta 'NLRP3 inflammasome u livelli ta' alfa-synuclein fil-plażma huma korrelatati mas-severità tal-mutur u l-progressjoni fil-marda ta 'Parkinson. J Neuroinflammation 17:11. https:// doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) Ir-riċettur 4 bħal Toll huwa meħtieġ għall-attivazzjoni dipendenti fuq l-alpha-synuclein tal-mikroglia u l-astroglia. Glia 61:349–360. https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. Ferreira SA, Romero-Ramos M (2018) Rispons tal-Mikroglia waqt il-marda ta 'Parkinson: intervent ta' alpha-synuclein. Front Cell Neurosci 12:247. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. Filippini A, Gennarelli M, Russo I (2019) Alpha-synuclein u glia fil-marda ta 'Parkinson: duet ta' benefiċċju jew detrimentali għas-sistema endo-lysosomal? Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukic Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alpha-synuclein jinduċi qsim liżosomali u speċi ta 'ossiġnu reattiv dipendenti fuq il-cathepsin wara endoċitosi. PLoS ONE 8:e62143. https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N, Wieghofer P, Grimm S, Schaefer R, Buhring HJ, Gasser T et al (2013) Karatterizzazzjoni ta 'ċelloli staminali ematopojetiċi periferali u monoċiti fil-marda ta' Parkinson. Mov Disord 28:392–395. https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. Gao HM, Kotzbauer PT, Uryu K, Leight S, Trojanowski JQ, Lee VM (2008) Neuroinflammation u ossidazzjoni/nitrazzjoni ta 'alpha-synuclein marbuta man-newrodeġenerazzjoni dopaminerġika. J Neurosci 28:7687–7698. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0143- 07.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Neuroinflammation u disfunzjoni alfa-synuclein jissaħħaħ lil xulxin, u jmexxu l-progressjoni kronika ta 'newrodeġenerazzjoni f'mudell tal-ġurdien tal-marda ta' Parkinson. Environ Health Perspect 119:807–814. https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) L-alfa-synuclein elevata tfixkel il-funzjoni taċ-ċelluli immuni intrinsika u tipprovdi bijomarkatur periferali potenzjali għall-marda ta 'Parkinson. PLoS ONE 8:e71634. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 huwa involut fir-rispons IFN-gamma u r-rispons tal-host għall-patoġeni. J Immunol 185:5577–5585. https://doi. org/10.4049/Immunol.1000548

59. Garretti F, Agalliu D, Lindestam Arlehamn CS, Sette A, Sulzer D (2019) Autoimmunity in Parkinson's disease: the role of alphasynuclein-specifc T cells. Front Immunol 10:303. https://doi. org/10.3389/fmmu.2019.00303

60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al. Mol Neurodegener 14:34. https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) Immaġini in vivo ta 'attivazzjoni mikrogliali b'[11C] (R) -PK11195 PET fil-marda idjopatika ta' Parkinson. Neurobiol Dis 21:404–412. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI, Duda JE, Quinn SM, Zhang B, Trojanowski JQ, Lee VM (2002) Alfa-synucleinopathy newronali b'disturb sever tal-moviment fil-ġrieden li jesprimu l-alpha-synuclein uman A53T. Neuron 34:521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) Karatteristiċi protettivi ta 'monoċiti/makrofaġi periferali fi puplesija. Biochim Biophys Acta 1862:329–338. https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) Disfunzjoni tal-mutur u glijożi b'markaturi dopaminerġiċi ppreservati fil-ġrieden transġeniċi tal-alpha-synuclein A30P tal-bniedem. Neurobiol Aging 24: 245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) L-inibizzjoni tal-inflammasome tipprevjeni l-patoloġija tal-alpha-synuclein u n-newrodeġenerazzjoni dopaminerġika fil-ġrieden. Sci Transl Med. https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. Gray MT, Munoz DG, Gray DA, Schlossmacher MG, Woulfe JM (2014) Alpha-synuclein fil-mukoża appendikulari ta 'suġġetti newroloġikament intatti. Mov Disord 29:991–998. https://doi. org/10.1002/mds.25779

67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014) Disregolazzjoni infjammatorja ta 'monoċiti tad-demm f'pazjenti bil-marda ta' Parkinson. Acta Neupathol 128:651–663. https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) Żieda fl-attivazzjoni immuni minn alfa-synuclein patoloġiku fil-marda ta 'Parkinson. Ann Neurol 86:593–606. https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al. Neurobiol Dis 121: 205–213. https://doi.org/10.1016/j. nbd.2018.09.015

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Exosomes Microglial jiffaċilitaw it-trasmissjoni ta 'alpha-synuclein fil-marda ta' Parkinson. Moħħ. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al. riċetturi. Cell Mol Neurobiol 37: 121–131. https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amyloid fibrils huma l-grillu molekulari ta 'infjammazzjoni fil-marda ta' Parkinson. Biochem J 471:323–333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. Hall S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) Konċentrazzjonijiet ta 'fluwidu ċerebrospinali ta' markaturi infjammatorji fil-marda ta 'Parkinson u disturbi parkinsonjani atipiċi. Sci Rep 8:13276. https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. Halliday GM, Stevens CH (2011) Glia: inizjaturi u progressors tal-patoloġija fil-marda ta 'Parkinson. Mov Disord 26:6–17. https ://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH, Zabetian CP, Tenesa A, Laederach A, Montimurro J, Yearout D et al (2010) Varjazzjoni ġenetika komuni fir-reġjun HLA hija assoċjata ma 'marda sporadika ta' Parkinson li tibda tard. Nat Genet 42:781–785. https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) Il-livelli ta 'oligomeri alpha-synuclein tal-fluwidu ċerebrospinali huma miżjuda fil-marda ta' Parkinson b'dimenzja u dimenzja b'korpi Lewy meta mqabbla mal-marda ta 'Alzheimer. Alzheimer's Res Ther 6:25. https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII hija meħtieġa għall-attivazzjoni indotta minn alfa-synuclein tal-mikroglia, proliferazzjoni taċ-ċelluli CD4 T u newrodeġenerazzjoni dopaminerġika. J Neurosci 33:9592–9600. https://doi. org/10.1523/JNEUROSCI.5610-12.2013

78. Harms AS, Delic V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S, et al (2017) fibri alpha-Synuclein jirreklutaw ċelluli immuni periferali fil-moħħ tal-firien qabel newrodeġenerazzjoni. Acta Neupathol Commun 5:85. https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS, Standaert DG (2014) Monoċiti u marda ta' Parkinson: invażuri minn barra? Mov Disord 29:1242. https:// doi.org/10.1002/mds.25993

80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018) Id-dħul tal-monoċiti periferali huwa meħtieġ għal infjammazzjoni indotta minn alfa-synuclein u Neurodegeneration f'mudell tal-marda ta 'Parkinson. Exp Neurol 300:179–187. https:// doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Buschart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) Il-mikrobijoma tal-imnieħer u tal-imsaren fil-marda ta 'Parkinson u disturb tal-imġieba tal-irqad tal-moviment rapidu idjopatiku tal-għajnejn. Mov Disord 33:88–98. https://doi. org/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) Akkumulazzjoni dipendenti fuq l-età ta 'SNCA oligomeriku / alpha-synuclein minn degradazzjoni indebolita f'mudell mutant ta' ġrieden knock-in LRRK2 tal-marda ta 'Parkinson : rwol għall-attivazzjoni terapewtika tal-awtofaġija medjata minn chaperone (CMA). Awtofaġija 16:347–370.

For more information:1950477648nn@gmail.com