Konnessjonijiet Patoloġiċi Bejn il-Mard tal-Fwied Xaħam Mhux Alkoħoliku U l-Mard Kronika tal-Kliewi

Kliem ewlieniMard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku · Mard kroniku tal-kliewi · Mekkaniżmi patoġeniċi· Interazzjoni · Mogħdija komuni

AstrattSfond: Mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħolikuumard kroniku tal-kliewihuma kwistjonijiet ewlenin tas-saħħa pubblika madwar id-dinja. Il-piż kliniku tal-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku mhuwiex biss limitat għall-morbidità u l-mortalità relatati mal-fwied, iżda jinkludi wkoll il-piż ta 'kumplikazzjonijiet kroniċi extra-epatiċi. Huwa magħruf sew li l-fwied u kliewi huma strettament interkonnessi f'kundizzjonijiet fiżjoloġiċi u patoloġiċi. 

Sommarju: L-evidenza li qed tiżdied tindika assoċjazzjoni qawwija bejn mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku u mard kroniku tal-kliewi, indipendenti mill-fatturi ta' riskju kardjorenali identifikati. Il-preżenza u s-severità tal-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku huma relatati mal-istadju tal-iżvilupp u r-riskju ta 'mard kroniku tal-kliewi. Il-progressjoni tal-mard kroniku tal-kliewi tikkontribwixxi wkoll għal xaħam mhux alkoħolikużvilupp tal-mard tal-fwied. Il-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku u l-mard kroniku tal-kliewi jikkontribwixxu b'mod reċiproku għall-progressjoni tal-marda permezz ta 'rabtiet patoloġiċi. Mekkaniżmi patoġeniċi kondiviżi jeżistu wkoll bejn mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku umard kroniku tal-kliewi, inklużpiroptożiuferroptosi. Barra minn hekk, l-użu tat-trapjant ikkombinat tal-fwied-kliewi żdied b'mod esponenzjali f'dawn l-aħħar snin.

Messaġġi Ewlenin: Din ir-reviżjoni tiffoka fuq il-mekkaniżmi patoloġiċi emerġenti li jgħaqqdu l-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku umard kroniku tal-kliewiu mekkaniżmi patoġeniċi kondiviżi biex jinstabu terapiji mmirati ġodda u jittardja l-progressjoni tat-tnejnproċessi tal-mard.

Agħfas HAWN BIEX TIKSEB ĊISTANĊI GĦAS-SAĦĦA TAL-KLIEI

Introduzzjoni

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) fl-epatoċiti fin-nuqqas ta 'konsum eċċessiv ta' alkoħol jew kawżi oħra ta 'mard tal-fwied, inkluża epatite awtoimmuni, epatite indotta mid-droga, u epatite virali [1]. NAFLD huwa spettru ta 'disturbi tal-fwied li jvarjaw minn steatosis sempliċi, steatohepatitis mhux alkoħoliku, u fibrożi, għal karċinoma epatoċellulari [2]. NAFLD bħalissa huwa meqjus bħala manifestazzjoni tal-fwied għal sindromu metaboliku u kundizzjonijiet multisistemiċi [3]. F'NAFLD, il-funzjonijiet fiżjoloġiċi ewlenin tal-fwied, inklużi l-glukożju u l-metaboliżmu tal-lipidi, huma disturbati; għalhekk, l-effetti patofiżjoloġiċi ta 'NAFLD jestendu lil hinn mill-fwied. NAFLD evolviet minn disturb relattivament mhux magħruf għall-aktar mard kroniku tal-fwied komuni, li ssostitwixxa l-epatite virali matul l-aħħar 20 sena, li affettwa sa 25-30% tal-popolazzjoni madwar id-dinja [4]. CKD hija definita bħala rata ta 'filtrazzjoni glomerulari ta'<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 xhur, irrispettivament mill-kawża [5]. Is-CKD hija problema importanti tas-saħħa pubblika, li tikkawża morbidità globali sostanzjali u żżid il-mortalità minn kull kawża, li taffettwa 8-16% tal-popolazzjoni madwar id-dinja [6]. Proporzjon sinifikanti ta' pazjenti jiżviluppaw mard tal-kliewi fl-aħħar stadju jew CVD, minkejja li jirċievu trattament standard għal CKD, u l-mortalità għal kull kawża tibqa' l-istess. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li t-terapiji attwali ma jaffettwawx il-mekkaniżmi patoġeniċi kritiċi li jikkontribwixxu għall-progressjoni tas-CKD [7].

Korp dejjem jikber ta 'evidenza jiżvela l-assoċjazzjoni qawwija bejn NAFLD u CKD. Diversi studji trasversali wrew li f'pazjenti b'NAFLD, il-morbidità ta 'CKD hija 20-55% meta mqabbla ma' 5-30% fost pazjenti mingħajr NAFLD [8, 9]. Barra minn hekk, studju ta 'koorti fuq segwitu ta' 6.5 snin, l-Istudju tad-Dijabete tal-Qalb Valpolicella minn Targher et al. [10] żvelat li l-preżenza ta 'NAFLD fuq l-ultrasonografija kienet assoċjata ma' madwar 50% ta 'riskju akbar ta' CKD inċidentali. Barra minn hekk, meta-analiżi ta' 20 studju trasversali (li jinvolvu madwar 30,000 individwu) wriet li n-NAFLD kienet assoċjata ma' żieda darbtejn fil-prevalenza ta' CKD. Dejta minn 13-il studju lonġitudinali (li jinvolvu madwar 28,500 individwu) wriet li NAFLD kienet assoċjata ma 'madwar 80% ta' riskju akbar ta 'żvilupp ta' CKD [8]. L-akbar u l-aktar meta-analiżi aġġornata sal-lum minn Mantovani et al. [11] sabet li NAFLD żied ir-riskju ta 'inċident CKD bi kważi 40% fuq segwitu fit-tul. Iżda mhuwiex ċar jekk hemmx relazzjoni kawżali bejn NAFLD u CKD. Barra minn hekk, NAFLD u CKD jaqsmu mogħdijiet komuni, inklużi piroptożi u ferroptożi. F'dan l-artikolu ta 'reviżjoni, aħna nipprovdu fehim komprensiv ta' mekkaniżmi patoġeniċi emerġenti bejn NAFLD u CKD biex jgħinu fl-immaniġġjar ta 'dawn il-pazjenti.

Konnessjonijiet Patoloġiċi bejn NAFLD u CKD

Fruttożju u Vitamina D Evidenza kumulattiva tissuġġerixxi li konsum imsaħħaħ tal-fruttożju huwa assoċjat mal-inċidenza u s-severità ta 'NAFLD u CKD [12]. Il-fruttożju (70%) huwa fosforilat fil-fwied biex jiġġenera l-fruttożju-1-fosfat, li eventwalment iwassal għall-akkumulazzjoni ta 'aċidu uriku. Studju trasversali wera prevalenza għolja ta 'iperuriċemija f'pazjenti b'CKD u NAFLD [13]. L-aċidu uriku jippromwovi l-progressjoni ta 'NAFLD u CKD permezz ta' tħassir ta 'adenosine triphosphate (ATP); jinibixxi NO synthase endoteljali; iżid l-istress ossidattiv intraċellulari, ħsara mitokondrijali, ħsara endoteljali, u attivazzjoni RAS; u jsaħħaħ il-lipoġenesi tal-fwied, tal-kliewi u r-rispons infjammatorju sekondarju [14-19]. Studji sperimentali wrew li l-aġenti li jbaxxu l-aċidu uriku jtejbu NAFLD u CKD indotti mill-fruttożju [18, 20].

Id-defiċjenza u l-insuffiċjenza tal-vitamina D huma komuni fost pazjenti b'CKD jew li qed jagħmlu d-dijalisi u ħafna drabi huma rrappurtati f'nies b'mard kroniku tal-fwied [21]. NAFLD u CKD huma kkaratterizzati minn reżistenza għall-vitamina D, li hija parzjalment dovuta għal indeboliment tal-fwied 25 idrossilazzjoni u tnaqqis fil-produzzjoni renali 1,25[OH]2D3 [7]. Barra minn hekk, bosta studji ta 'osservazzjoni u sperimentali wrew li d-defiċjenza ta' vitamina D hija relatata mal-patoġenesi u s-severità ta 'NAFLD u CKD [22]. L-ewwel, il-vitamina D tista' ttaffi l-infjammazzjoni tal-fwied u l-istress ossidattiv billi tinibixxi l-mogħdija ta' sinjalazzjoni p53–p21, tnaqqas is-senescenza taċ-ċelluli, u tnaqqas il-fwied xaħmi billi tippromwovi t-traslokazzjoni nukleari tal-molekula antiossidant fattur nukleari erythroid 2-fattur 2 relatat, b'hekk tnaqqis fil-livelli tar-riċetturi li jixbħu lill-pedaġġ jew trażżin tas-sirtuin [23]. Mudelli ta 'annimali ta' IR epatiku u steatosis epatika jistgħu jittejbu bl-attivazzjoni tal-fattur nukleari tal-epatoċiti 4 medjat mir-riċettur tal-vitamina D [24]. It-tieni, id-defiċjenza tal-vitamina D u l-espressjoni baxxa tar-riċetturi tal-vitamina D jaggravaw ir-rispons infjammatorju [25]. It-tielet, it-tessut xaħmi (AT) huwa wkoll mira ewlenija ta 'azzjoni tal-vitamina D, fejn il-vitamina D timmodula s-sensittività għall-insulina, infjammazzjoni lokali u sekrezzjoni ta' adipokine. Il-Vitamina D ittejjeb l-ATinfjammazzjoniu jipprevjeni l-steatożi epatika billi jnaqqas il-qtar tal-lipidi għall-esportazzjoni AT u l-lipoġenesi de novo tal-fwied u l-ossidazzjoni tal-aċidu xaħmi.

Disturbi tal-Lipidi

NAFLD hija kkaratterizzata minn akkumulazzjoni esaġerata ta 'lipidi, u d-dislipidemija u r-rilaxx ta' ċitokini pro-infjammatorji huma kkunsidrati li għandhom rwol importanti fil-progressjoni patoloġika ta 'CKD [26]. Hemm evidenza dejjem akbar li tissuġġerixxi li d-depożizzjoni tal-lipidi ektopiċi għandha rwol ewlieni fl-aċċellerazzjoni tal-progressjoni ta 'NAFLD u CKD [27]. Disregolazzjoni tal-omeostasi tal-lipidi tista 'tiġġenera aċidi grassi ħielsa żejda fiċ-ċirkolazzjoni, li mbagħad iżżid il-permeabilità tal-membrana ta' ġewwa mitokondrijali, li tirriżulta fit-telf tal-potenzjal tal-membrana u l-kapaċità ta 'sintesi ATP u eventwalment tikkawża disfunzjoni mitokondrijali u potenzjalment rispons infjammatorju sistemiku [28, 29]. ]. Lipotossiċità tikkawża produzzjoni eċċessiva ta 'ROS fil-fwied, li hija medjatur importanti tal-ħsara liċ-ċelloli epiteljali glomerulari u tippromwovi l-espressjoni ta' molekuli pro-fibrotiċi bħal trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir beta 1, u b'hekk tippromwovi l-fibrożi tal-kliewi [30]. Barra minn hekk, id-disturb tal-lipidi jista 'jikkaġuna stress tar-retikulu endoplasmiku u jattiva mogħdijiet pro-infjammatorji li jikkonverġu fuq il-mogħdijiet tal-kinase NF-κB u c-Jun-N-terminal fl-epatoċiti, u b'hekk taċċellera l-progressjoni ta' CKD [31, 32]. L-eċċess ta 'lipidi jista' wkoll ikollu rwol ċentrali fl-IR, li huwa fattur patoġeniku tipiku ta 'NAFLD u CKD [33].

Reżistenza għall-insulina

IR hija alterazzjoni metabolika bikrija f'pazjenti b'CKD, li ssir evidenti meta r-rata ta 'filtrazzjoni glomerulari tibqa' fil-medda normali u hija kważi universali f'pazjenti li jilħqu insuffiċjenza renali fl-aħħar stadju. L-IR huwa l-mekkaniżmu ewlieni fl-iżvilupp u l-progressjoni tan-NAFLD [34, 35]. Depożizzjoni eċċessiva ta 'lipidi tista' tirriżulta f'aċidi grassi ħielsa eċċessivi fiċ-ċirkolazzjoni, kif ukoll żieda fir-rilaxx ta 'ċitokini pro-infjammatorji, li jwasslu għal IR sistemika. Studji fuq l-annimali wrew li l-progressjoni ta 'NAFLD tista' tkompli taggrava l-IR u tirriżulta f'dislipidemija ateroġenika u rilaxx ta 'ċitokini infjammatorji, li t-tnejn jistgħu jikkontribwixxu għal CKD. IR minħabba adiposità vixxerali u disregolazzjoni metabolika jistgħu jinduċu infjammazzjoni kronika sistemika, li sussegwentement tikkawża disfunzjoni endoteljali sistemika, li tista 'tħaffef il-kors ta' CKD [36]. L-IR jista 'wkoll jinduċi stress tar-retikulu endoplasmiku u lipoproteina ta' densità baxxa ħafna, li twassal għal mewt taċ-ċelluli podoċiti fil-glomeruli [32].

Predispożizzjoni Ġenetika Id-dejta akkumulata tappoġġja rabta ġenetika bejn NAFLD u CKD, l-aktar sostnuta mill-polimorfiżmi maġġuri tar-riskju tan-NAFLD [37]. Studji emerġenti jissuġġerixxu li l-polimorfiżmi ġenetiċi f'PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7, u GCKR huma importanti fl-iżvilupp ta 'NAFLD. Diversi polimorfiżmi ġenetiċi assoċjati ma 'NAFLD ġew assoċjati wkoll ma' CKD [38]. Il-proteina kodifikata mill-PNPLA3 turi attività lipase kontra trigliċeridi u retinyl esteri, li hija espressa ħafna fil-podoċiti, ċelloli tubulari, adipoċiti, epatoċiti, ċelloli stellati epatiċi, u ċelloli oħra [39]. Il-PNPLA3 rs738409C > G varjant li jikkodifika sostituzzjoni ta 'isoleucine-to-methionine fil-pożizzjoni ta' amino acid 148 (I148M) ifixkel l-attività ta 'trigliċeridi u retinyl-palmitate lipase u jżid il-livelli ta' trigliċeridi u retinyl esteri, li jikkontribwixxu għal NAFLD [40]. Meta-analiżi ta 'studju ta' kontroll ta 'każijiet 23 sabet li PNPLA3 rs738409C> polimorfiżmu G kien assoċjat ma' NAFLD u NASH [41]. Madankollu, xi studji wrew li pazjenti bil-varjant PNPLA3 huma aktar suxxettibbli għal funzjoni ħażina tal-kliewi, indipendentement mill-età, is-sess, l-adipożita, l-ipertensjoni, id-dijabete, u s-severità tan-NAFLD [42, 43]. Ġie spekulat li l-espressjoni tal-varjant PNPLA3 tistimula d-depożizzjoni tal-lipidi ektopiċi tal-kliewi, li tirriżulta fi glomerulosclerosis u ħsara tubulari renali, u tkompli twassal għat-tnaqqis tal-funzjoni renali [44]. Barra minn hekk, il-varjant HSD17B13 rs72613567 jista 'jkun protettiv kontra NAFLD billi jaffettwa l-metaboliżmu tax-xaħam tal-fwied [45]. Studju tal-2020 wera li t-trasportaturi varjanti HSD17B13 wrew livelli ogħla ta' rata ta' filtrazzjoni glomerulari (eGFR) minn suġġetti omozigoti indipendenti minn NAFLD [37].

Barra minn hekk, il-varjant rs58542926 ta 'TM6SF2 ġie rrappurtat li jippromwovi NAFLD billi jirregola t-tnixxija tat-trigliċeridi tal-fwied [46, 47]. Musso et al. [48] ​​sabet li l-allel T tal-ġene TM6SF2 kien assoċjat ma 'eGFR ogħla u prevalenza aktar baxxa ta' mikroalbuminurja, li tista 'tkun ta' benefiċċju għall-kliewi. Il-varjant rs641738 ta 'MBOAT7 hija relatata ma' riskju akbar ta 'NAFLD [49]. U l-varjant MBOAT7 huwa assoċjat ma’ stadji agħar ta’ CKD f’koorti ta’ pazjenti b’NAFLD ippruvat bil-bijopsija [50]. L-allel T ta 'GCKR rs1260326 huwa assoċjat ma' riskju akbar ta 'NAFLD, possibbilment permezz ta' lipoġenesi de novo epatika msaħħa [51]. Fl-istess ħin, il-varjant GCKR jista 'jżid ir-riskju ta' CKD [52]. Madankollu, jibqa' inċert peress li d-dejta disponibbli hija kontradittorja. Pereżempju, xi studji assoċjati varjanti b'riskju ogħla ta 'CKD, u xi wħud assoċjati eGFR ogħla [53].id eċċess, jikkontribwixxu għall-progressjoni tal-iżvilupp ta' NAFLD, u l-ipoksja kronika hija implikata f'ħsara fil-kliewi li tirriżulta minn dijabete bikrija u obeżità. CKD assoċjata [54, 55]. Is-senser tan-nutrijenti mTOR jista 'jifforma żewġ tipi ta' kumplessi molekulari: mTOR complex 1 u mTOR complex 2. Attivazzjoni mhux xierqa tal-kumpless mTOR 1 mTORC1 jinibixxi l-awtofaġija u jippromwovi IR, akkumulazzjoni ta 'lipidi ektopiċi, lipotossiċità, u reklutaġġ ta' monoċiti pro-infjammatorji, u b'hekk taċċellera l- progressjoni ta' NAFLD u CKD [56, 57]. Barra minn hekk, id-dislipidemija u ż-żieda fl-istress ossidattiv huma karatteristiċi ewlenin ta 'NAFLD u CKD, filwaqt li kemm iż-żieda fl-istress ossidattiv kif ukoll il-lipoproteini b'ħafna trigliċeridi huma regolaturi ċentrali tal-attivazzjoni tal-plejtlits [58, 59]. Meta jiġu attivati, il-plejtlits jirrilaxxaw varjetà ta 'ċitokini pro-infjammatorji, chemokines, u fatturi ta' tkabbir, bħal chemokine (CXC motif) ligand 4, serotonin, transforming growth factor (TGF)-beta, u fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits, li kollha kemm huma. jista 'jattiva ċelluli stellati biex iżid il-produzzjoni ta' matriċi extraċellulari, li jwassal għall-progressjoni tal-mard tal-fwied [8]. Tabilħaqq, pazjenti b’CKD żdiedu l-attivazzjoni tal-plejtlits u rispons attenwat għal terapija doppja kontra l-plejtlits meta mqabbla ma’ pazjenti mhux CKD

Imsaren Dysbiosis

Id-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana hija karatteristika tan-NAFLD, u l-firem tal-mikrobijota tal-musrana huma assoċjati mas-severità tal-marda billi jbiddlu l-metaboliti batterjali [60]. L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li l-mikrobijota tal-musrana għandha rwol importanti fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja u CKD [61]. Id-disbijożi tal-imsaren, inkluż il-metaboliżmu mikrobjali mibdul u l-integrità tal-barriera intestinali mfixkla, intwera li hija relatata mas-severità tal-mard kroniku tal-fwied u l-kliewi [62]. Il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana tinbidel f'pazjenti b'NAFLD u CKD, u l-familji b'saħħithom Bacteroidetes, Lactobacillus, u Prevotellaceae huma relattivament imnaqqsa [63]. CKD innifsu jista 'jikkaġuna disturbi intestinali u infjammazzjoni sistemika, u b'hekk tippromwovi NAFLD. CKD hija kkaratterizzata mill-akkumulazzjoni ta 'metaboliti tossiċi uremiċi minħabba tnaqqis fit-tneħħija tal-kliewi, bħal urea, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, u trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. L-urea hija idrolizzata fil-lumen gastrointestinali minn urease mikrobjali f'ammonja u mbagħad tiġi kkonvertita f'idrossidu tal-ammonju, li jista 'jagħmel ħsara lill-junctions stretti tal-epitelju intestinali [65]. L-enzima taċ-ċitokromu P450 tal-fwied hija affettwata direttament minn indoxyl sulfate, u TMAO jikkawża tossiċità tal-fwied [66, 67]. Studju ta’ koorti sab li l-livelli ta’ TMAO fil-plażma kienu ogħla f’pazjenti b’CKD milli f’kontrolli b’saħħithom filwaqt li l-livelli ta’ TMAO fil-plażma huma wkoll elevati f’pazjenti b’NAFLD u huma assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet ogħla ta’ aċidu tal-bili fis-serum [66, 67]. Ċerti speċi fil-mikrobijota tal-musrana jipproduċu aċidi grassi ta 'katina qasira, bħal butyrate, acetate, u propionate, li jfixklu l-integrità tal-barriera tal-musrana u jeżerċitaw effetti sistemiċi permezz ta' diffużjoni madwar il-mukoża tal-musrana [68].

Sensor Molekulari u Attivazzjoni tal-Platelets

Fil-mammiferi, il-metaboliżmu ċellulari huwa orkestrat minn sensuri molekulari ta 'enerġija, nutrijent, u status ta' ossiġnu biex jadattaw għad-disponibbiltà tas-sottostrat li qed tinbidel. Disregolazzjoni ta 'sensuri molekulari relatati, inkluż proteina kinase attivata minn 5′-AMP, fattur li jinduċi l-ipoksja -1, u mira tal-mammiferi ta' rapamycin (mTOR), ġiet implikata fil-patoġenesi ta 'NAFLD u CKD [7]. Is-sensor tal-enerġija 5′-AMP-attivat protein kinase huwa l-punt ewlieni li jidderieġi l-epatoċiti u l-podoċiti għal mogħdijiet ta 'kumpens u potenzjalment ta' ħsara, li jwasslu għal kaskati infjammatorji u pro-fibrotiċi u fl-aħħar mill-aħħar ħsara fl-organi. Fattur li jinduċi l-ipoksja-1, li jsegwi stimoli bħal ipoksja intermittenti kronika u eċċess ta' lipidi, jikkontribwixxi għall-progressjoni tal-iżvilupp ta' NAFLD, u l-ipoksja kronika hija implikata f'ħsara fil-kliewi li tirriżulta minn dijabete bikrija u CKD assoċjata mal-obeżità [54 , 55]. Is-senser tan-nutrijenti mTOR jista 'jifforma żewġ tipi ta' kumplessi molekulari: mTOR complex 1 u mTOR complex 2. Attivazzjoni mhux xierqa tal-kumpless mTOR 1 mTORC1 jinibixxi l-awtofaġija u jippromwovi IR, akkumulazzjoni ta 'lipidi ektopiċi, lipotossiċità, u reklutaġġ ta' monoċiti pro-infjammatorji, u b'hekk taċċellera l- progressjoni ta' NAFLD u CKD [56, 57]. Barra minn hekk, id-dislipidemija u ż-żieda fl-istress ossidattiv huma karatteristiċi ewlenin ta 'NAFLD u CKD, filwaqt li kemm iż-żieda fl-istress ossidattiv kif ukoll il-lipoproteini b'ħafna trigliċeridi huma regolaturi ċentrali tal-attivazzjoni tal-plejtlits [58, 59]. Meta jiġu attivati, il-plejtlits jirrilaxxaw varjetà ta 'ċitokini pro-infjammatorji, chemokines, u fatturi ta' tkabbir, bħal chemokine (CXC motif) ligand 4, serotonin, transforming growth factor (TGF)-beta, u fattur tat-tkabbir derivat mill-plejtlits, li kollha kemm huma. jista 'jattiva ċelluli stellati biex iżid il-produzzjoni ta' matriċi extraċellulari, li jwassal għall-progressjoni tal-mard tal-fwied [8]. Tabilħaqq, pazjenti b'CKD żdiedu l-attivazzjoni tal-plejtlits u rispons attenwat għal terapija doppja kontra l-plejtlits meta mqabbla ma 'pazjenti mhux CKD.

Imsaren Dysbiosis

Id-disbiożi tal-mikrobijota tal-musrana hija karatteristika tan-NAFLD, u l-firem tal-mikrobijota tal-musrana huma assoċjati mas-severità tal-marda billi jbiddlu l-metaboliti batterjali [60]. L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li l-mikrobijota tal-musrana għandha rwol importanti fl-iżvilupp ta 'pressjoni għolja u CKD [61]. Id-disbijożi tal-imsaren, inkluż il-metaboliżmu mikrobjali mibdul u l-integrità tal-barriera intestinali mfixkla, intwera li hija relatata mas-severità tal-mard kroniku tal-fwied u l-kliewi [62]. Il-kompożizzjoni tal-mikrobijota tal-musrana tinbidel f'pazjenti b'NAFLD u CKD, u l-familji b'saħħithom Bacteroidetes, Lactobacillaceae, u Prevotellaceae huma relattivament imnaqqsa [63]. CKD innifsu jista 'jikkaġuna disturbi intestinali u infjammazzjoni sistemika, u b'hekk tippromwovi NAFLD. CKD hija kkaratterizzata mill-akkumulazzjoni ta 'metaboliti tossiċi uremiċi minħabba tnaqqis fit-tneħħija tal-kliewi, bħal urea, indoxyl sulfate, p-cresyl sulfate, u trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. L-urea hija idrolizzata fil-lumen gastrointestinali minn urease mikrobjali f'ammonja u mbagħad tiġi kkonvertita f'idrossidu tal-ammonju, li jista 'jagħmel ħsara lill-junctions stretti tal-epitelju intestinali [65]. L-enzima taċ-ċitokromu P450 tal-fwied hija affettwata direttament minn indoxyl sulfate, u TMAO jikkawża tossiċità tal-fwied [66, 67]. Studju ta’ koorti sab li l-livelli ta’ TMAO fil-plażma kienu ogħla f’pazjenti b’CKD milli f’kontrolli b’saħħithom filwaqt li l-livelli ta’ TMAO fil-plażma huma wkoll elevati f’pazjenti b’NAFLD u huma assoċjati ma’ konċentrazzjonijiet ogħla ta’ aċidu tal-bili fis-serum [66, 67]. Ċerti speċi fil-mikrobijota tal-musrana jipproduċu aċidi grassi ta 'katina qasira, bħal butyrate, acetate, u propionate, li jfixklu l-integrità tal-barriera tal-musrana u jeżerċitaw effetti sistemiċi permezz ta' diffużjoni madwar il-mukoża tal-musrana [68].

Il-barriera intestinali hija mfixkla, li tirriżulta fit-tnixxija ta 'endotossina jew DNA batterjali miċ-ċirkolazzjoni u b'hekk twassal għall-attivazzjoni ta' ċelluli immuni medjati mir-riċettur ta 'rikonoxximent tal-mudell u r-rilaxx ta' ċitokini pro-infjammatorji fiċ-ċirkolazzjoni, li jikkontribwixxu għall-fwied jew il-kliewi. korriment. Il-progressjoni ta 'CKD u NAFLD tista' taffettwa aktar il-funzjoni tal-barriera intestinali [65].

Attivazzjoni ta' RAS

Minbarra l-adipoċiti, il-kliewi, u l-fwied jesprimu wkoll il-komponenti RAS, u studji sperimentali jappoġġjaw attivazzjoni kemm sistemika kif ukoll lokali ta 'AngII f'NAFLD u CKD [69]. L-attivazzjoni ta 'RAS hija kkunsidrata li għandha rwol ewlieni fil-patoġenesi ta' NAFLD u CKD [69]. Fil-kliewi, l-attivazzjoni RAS tixpruna depożizzjoni tal-lipidi ektopiċi renali, li hija magħrufa li tikkawża stress ossidattiv u infjammazzjoni permezz ta 'effetti emodinamiċi ta' vasokostrizzjoni tal-arteriole efferenti glomerulari li jwasslu għal glomerulosclerosis. Barra minn hekk, fil-fwied, AngII jippromwovi IR, lipoġenesi de novo, disfunzjoni mitokondrijali, ROS, u produzzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji u jattiva ċelluli stellati tal-fwied biex jinduċu fibroġenesi, u b'hekk jikkontribwixxu għall-progressjoni ta' NAFLD [70]. L-imblukkar tas-sistema RAS jista' jnaqqas il-fibrożi f'NAFLD u CKD.

Mekkaniżmi Patoġeniċi Komuni

Piroptożi

Il-piroptosi, l-aktar forma deskritta reċentement ta 'mewt taċ-ċelluli programmata, hija 'l isfel mill-attivazzjoni tal-infjammasomi. Il-piroptosi tista' tiġi attivata permezz ta' mogħdijiet ta' sinjalazzjoni kanoniċi u mhux kanoniċi. Il-mogħdija kanonika tibda b'infjammasomi li jirrikonoxxu mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni u mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara. Il-mogħdija mhux kanonika tiddependi fuq caspase-11, li tista' taħdem b'mod indipendenti mill-infjammażomi [71]. Barra minn hekk, l-attivazzjoni tal-piroptosi tista 'wkoll tinqasam f'mogħdija dipendenti fuq gastrin D (GSDMD) regolata minn caspases 1/4/5/11 u mogħdija dipendenti fuq GSDME regolata minn caspase 3 [72].

NAFLD huwa relatat mill-qrib mal-metaboliżmu tal-glikolipid u l-infjammazzjoni tal-fwied. Id-dominju tal-pyrin tal-familja tar-riċettur bħal Nod li fih 3 (NLRP3) inflammasomes jista 'jiġi attivat minn ħafna fatturi ta' periklu fl-epatoċiti, u finalment jikkawża piroptożi u kaskata infjammatorja. Il-passaġġ tas-sinjalar NLRP3-caspase-1-GSDMD huwa l-mekkaniżmu ewlieni tal-piroptosi taċ-ċelluli tal-kliewi f'CKD. Għalhekk, il-piroptosi ġiet implikata bħala mogħdija komuni fin-NAFLD u CKD.

Il-piroptosi hija maħsuba li għandha rwol importanti fl-iżvilupp u l-progressjoni ta 'NAFLD minħabba li infjammazzjoni kronika ta' grad baxx fil-fwied hija ipoteżi universali fil-patofiżjoloġija ta 'NAFLD. Evidenza dejjem akbar identifikat li r-rilaxx ta 'partiċelli inflammasome, speċjalment NLRP3 inflammasome, u l-piroptożi sussegwenti tal-epatoċiti jikkontribwixxu għall-progressjoni ta' NASH kemm fil-mudelli tal-bniedem kif ukoll tal-annimali [73]. U l-piroptosi twassal għar-rilaxx ta 'NLRP3 inflammasome mill-epatoċiti fl-ispazju extraċellulari, fejn huma meħuda minn ċelloli oħra u jimmedjaw sinjali ta' stress infjammatorji u pro-fibroġeniċi [73]. Xu et al. [74] żvelat li GSDMD għandu rwol ewlieni fil-patoġenesi ta 'NASH billi jirregola l-lipoġenesi, ir-rispons infjammatorju, u l-passaġġ ta' sinjalazzjoni NF-ĸB. Iċ-ċitokini pro-infjammatorji rilaxxati waqt il-piroptosi huma molekuli ewlenin fl-iżvilupp ta' NAFLD, inklużi interleukin (IL)-1, IL-18, ATP, u kaxxa tal-grupp ta' mobilità għolja-1. Ezquerro S et al. [75] ippropona li fl-istat IR, l-espressjoni u s-sekrezzjoni tal-kaxxa tal-grupp ta 'mobilità għolja epatika-1 huma mibdula, u b'hekk jikkontribwixxu għall-progressjoni ta' NAFLD għal NASH billi tiġi attivata l-piroptosi tal-epatoċiti. L-attivazzjoni tas-sinjalar IL-1 'l isfel minn inflammasomes ġiet implikata fil-patoġenesi ta' NAFLD [76]. Għalhekk, il-piroptosi teżerċita rwol importanti fl-istadji tal-progressjoni tan-NAFLD.

Il-mard tal-kliewi huwa kkaratterizzat minn qerda progressiva tal-funzjoni renali b'infjammazzjoni sostnuta. Il-piroptosi hija mekkaniżmu fibrotiku ewlieni li huwa kritiku fl-iżvilupp tal-patoloġija tal-kliewi [77]. Studji sabu li l-piroptożi tista 'teżisti u tiżviluppa f'diversi CKDs, bħal DKD, fibrożi renali, u nefropatija ostruttiva. Il-mogħdija tas-sinjalar NLRP3-caspase-1-GSDMD hija wkoll il-mekkaniżmu ewlieni tal-piroptosi taċ-ċelluli tal-kliewi f'CKD [78]. Barra minn hekk, Komada et al. [79] sabet li matul il-kors ta 'CKD, mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara jistgħu jattivaw AIM2 inflammasome fil-makrofaġi, li jwassal għal piroptosi u jippromwovi l-infjammazzjoni biex taċċellera l-fibrożi. Lipopolysaccharides jistgħu jattivaw caspase-11 permezz tal-mogħdija mhux kanonika meta l-patoġeni jinvadu ċ-ċelloli renali, u Yang et al. [80] sabet li iskemija-riperfużjoni tista 'wkoll tinduċi attivazzjoni ta' caspase-11 fiċ-ċelloli epiteljali tubulari renali tal-ġurdien. U ġrieden knockout caspase-11 jista 'jkollhom tnaqqis fil-produzzjoni ta' proteina relatata mal-piroptosi u r-rilaxx ta 'fatturi infjammatorji fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi, li jnaqqsu l-progressjoni ta' CKD [81]. Għalhekk, il-piroptosi, bħala mekkaniżmu patoġeniku komuni fin-NAFLD u CKD, tista 'sservi bħala għażla terapewtika potenzjali għaż-żewġ mardiet.

Ferroptożi

Il-ferroptożi hija tip ġdid ta' mewt taċ-ċelluli regolata li hija kkaratterizzata minn perossidazzjoni tal-lipidi dipendenti ħafna mill-ħadid. Huwa ġeneralment aċċettat li ferroptosis għandha tliet karatteristiċi bażiċi, inkluż l-ammont ta 'ħadid disponibbli u telf ta' kapaċità ta 'tiswija tal-perossidazzjoni tal-lipidi, u attività ta' glutathione peroxidase 4 (GPX4). It-tagħbija żejda tal-ħadid u l-istress ossidattiv huma kawżi ewlenin li jikkontribwixxu għall-ħsara fil-fwied u l-progressjoni tal-mard fil-biċċa l-kbira tal-mard tal-fwied u l-ferroptożi jistgħu jaggravaw il-ħsara fil-fwied fin-NAFLD [82]. Ħafna mill-pazjenti b'CKD juru gradi differenti ta 'metaboliżmu tal-ħadid u disturbi fil-metaboliżmu tal-lipidi. Loguercio et al. [83] osservaw li aktar minn 90% tal-pazjenti NAFLD fl-istudju tagħhom urew livelli elevati ta 'markaturi tal-perossidazzjoni tal-lipidi (malondialdehyde u 4-hydroxynonenal). Qi et al. [84] wera li ferroptosis taffettwa NASH permezz tar-regolazzjoni tal-mewt taċ-ċelluli medjata mill-perossidazzjoni tal-lipidi fil-ġrieden. Ġie kkonfermat li l-enolase 3 ippromwoviet il-progressjoni tan-NASH billi rregola b'mod negattiv il-ferroptożi permezz tar-regolazzjoni għolja tal-espressjoni GPX4 u l-akkumulazzjoni tal-lipidi [85]. Permezz ta 'analiżi kemm in vivo kif ukoll in vitro, Tsurusaki et al. issuġġerixxa li NaAsO2 jista' jwassal għal mewt taċ-ċelluli nekroptotiċi li jkompli jinduċi NASH. Il-ferroptożi tista' tiġi rregolata mir-rispons antiossidant medjat mill-fattur nukleari E2-relatat mal-fattur 2 (Nrf2). Nrf2 jista' jirregola l-espressjoni ta' downstream heme oxygenase-1, glutathione (-glutamylcysteinylglycine, GSH), u GPX4, u b'hekk jelimina l-akkumulazzjoni ta' ROS u jnaqqas il-livelli ta' malondialdehyde fil-fwied [86). L-attivazzjoni tal-mogħdija Nrf2 ittejjeb b'mod sinifikanti fil-mudell tal-ġrieden NAFLD [87]. Madankollu, ir-rwol tal-ferroptosis f'diversi stadji tal-progressjoni tan-NAFLD jeħtieġ aktar investigazzjoni u esplorazzjoni.

Studji attwali jissuġġerixxu li ferroptosis hija relatata mal-patoġenesi ta 'ħsara renali akuta. Madankollu, ferroptosis tista 'tkun importanti ħafna fil-progressjoni ta' ħsara renali akuta-CKD permezz tal-perossidazzjoni tal-lipidi u l-attività GPX4 [79]. Id-depożizzjoni tal-ħadid renali tista' tidher f'sindromi CKD differenti [88]. Id-depożizzjoni tal-ħadid renali sseħħ spontanjament f'tipi differenti ta 'CKD fin-nuqqas ta' supplimentazzjoni tal-ħadid eżoġenu u hija assoċjata ma 'rilaxx ta' ħadid katalitiku ikkawżat minn iskemija, ipoksja u ċitotossiċità [89-91]. Dan jissuġġerixxi li l-akkumulazzjoni tal-ħadid renali CKD inizjalment tinduċi ferroptosis. Ħafna pazjenti b'CKD juru gradi differenti ta 'disturbi ta' depożizzjoni tal-ħadid u sedimentazzjoni tal-lipidi ektopiċi, li tipprovdi kundizzjoni favorevoli għal ferroptosi, u stress ossidattiv isaħħaħ il-perossidazzjoni tal-lipidi. Madankollu, studji sperimentali li jinvolvu CKD u ferroptosis indotta minn fatturi patoloġiċi differenti għadhom neqsin [92]. Il-mogħdija tal-ferroptosis hija konsiderevoli, u n-netwerk molekulari tagħha huwa kumpless. Bħala l-mekkaniżmi patoġeniċi komuni ta 'NAFLD u CKD, ir-rwol u l-mekkaniżmu tagħha maż-żewġ mardiet jeħtieġu aktar kjarifika.

Konklużjoni

L-inċidenza u l-prevalenza ta 'NAFLD u CKD qed jiżdiedu kull sena, u ż-żewġ mardiet saru piżijiet kbar għas-saħħa pubblika madwar id-dinja. L-evidenza akkumulata tissuġġerixxi li ż-żewġ mardiet huma dejjem aktar marbuta u influwenzati b'mod reċiproku. Barra minn hekk, hemm mogħdijiet patoġeniċi komuni bejn NAFLD u CKD. Il-mekkaniżmi patoġeniċi emerġenti li jgħaqqdu NAFLD u CKD huma maħsuba li huma diversi. NAFLD huwa fattur ta 'riskju importanti għal CKD filwaqt li CKD tista' wkoll tippromwovi l-progressjoni ta 'NAFLD. It-tnejn jippromwovu lil xulxin b'mod reċiproku permezz ta 'mekkaniżmi multipli, inklużi alterazzjonijiet fil-fruttożju u vitamina D relatati man-nutrijenti, tagħbija żejda ta' lipidi, u IR. Barra minn hekk, il-predispożizzjoni ġenetika, is-sensuri molekulari, u l-disfunzjoni intestinali u l-attivazzjoni tar-RAS jeżerċitaw rwoli importanti. Il-mogħdijiet patoġeniċi kondiviżi jinkludu piroptożi u ferroptożi. Madankollu, is-sejbiet attwali għadhom inkonklussivi dwar jekk hemmx relazzjoni kawżali bejn NAFLD u CKD. Għalkemm in-NAFLD u l-istadji ta 'CKD huma relatati, il-korrelazzjoni ta' NAFLD mat-tip patoloġiku ta 'CKD għadha mhux ċara. Bħala konklużjoni, elaborajna bir-reqqa dwar il-patoġenesi stretta ġdida għal NAFLD u CKD biex nipprovdu bażi għal ġestjoni aħjar ta 'dawn il-pazjenti. Madankollu, huma meħtieġa aktar studji dwar ir-relazzjoni kawżali bejn iż-żewġ mardiet u l-effetti ta 'tipi patoloġiċi differenti ta' CKD.

Referenzi

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. Id-dijanjosi u l-ġestjoni tal-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku: linja gwida ta 'prattika mill-Assoċjazzjoni Amerikana għall-Istudju tal-Mard tal-Fwied, il-kulleġġ Amerikan tal-Gastroenteroloġija, u l-Assoċjazzjoni Amerikana tal-Gastroenteroloġija.Epatoloġija. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. Piż globali ta 'NAFLD u NASH: xejriet, tbassir, fatturi ta' riskju, u prevenzjoni.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. Perspettivi globali dwar mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku u steatoepatite mhux alkoħolika.Epatoloġija. 2019;69(6):2672–82. 5 Andrassy KM. Kummenti dwar 'Linja gwida ta' prattika klinika KDIGO 2012 għall-evalwazzjoni u l-ġestjoni ta' mard kroniku tal-kliewi.Kliewi Int. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. Dijanjosi u ġestjoni tal-mard kroniku tal-kliewi: reviżjoni.Ġama. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. Mard tal-fwied xaħmi u kroniku tal-kliewi: għarfien mekkanistiku ġdid u opportunitajiet terapewtiċi.Diabe tes kura. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD bħala mutur tal-mard kroniku tal-kliewi.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. L-impatt tal-mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku fuq il-funzjoni renali fi tfal b'piż żejjed/obeżità.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chochol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. Riskju akbar ta’ CKD fost dijabetiċi tat-tip 2 b’mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

Servizz ta' Appoġġ:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Ħanut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop