Part3: Attività Kontra l-Kanċer Ta' Chalcones Naturali U Sintetiċi

Ikklikkja l-link biex titgħallem l-1 Parti:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Ikklikkja l-link biex titgħallem it-2 Parti:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Għal aktar informazzjoni, ikkuntattjatina.xiang@wecistanche.com

4. Derivattivi Sintetiċi ta 'Chalcones bi Proprjetajiet Kontra l-kanċer

Attivitajiet kontra l-kanċerta 'chalcones naturali wasslu għal interess akbar fl-identifikazzjoni ta' chalcones sintetiċi ġodda bi proprjetajiet kontra l-kanċer. Għanijiet għas-sintesi ta' chalcones bijoloġikament attivi ġodda huma l-identifikazzjoni ta' komposti bi proprjetajiet fiżikokimiċi u bijoloġiċi superjuri. Biex tikseb chalcones bi proprjetajiet kontra l-kanċer superjuri, ġew użati tliet metodi ta 'modulazzjoni ta' chalcones naturali: (1) modulazzjoni taż-żewġ residwi aromatiċi (l-aldehyde u l-acetophenone) ta 'chalcones; (2) sostituzzjoni ta' residwi aromatiċi b'residwi eteroaromatiċi; u (3)il-ksib ta' ibridi permezz ta' konjugazzjoni ma' molekuli oħra ma'kontra t-tumurproprjetajiet. Sostituenti differenti fuq iż-żewġ residwi aromatiċi tal-kalkoni, skont il-pożizzjoni tagħhom, jinfluwenzaw il-kontra l-kanċerkapaċità billi jinterferixxi ma' miri bijoloġiċi differenti [158]. Huwa magħruf li l-proprjetajiet bijoloġiċi tal-chalcones huma dipendenti fuq il-preżenza u n-numru ta 'gruppi hydroxy u methoxy fuq iż-żewġ subunitajiet aromatiċi. Pereżempju, chalcones bi tliet gruppi methoxy fil-molekula fuq il-pożizzjonijiet 3,4, u 5 ta 'l-acetophenone jinibixxu l-attività tat-trasport ta' P-glycoprotein u jipprevjenu l-bidu tar-reżistenza għat-terapija [155,159].

Ikklikkja hawn biex titgħallem aktar dwar il-prodotti

4.1.XN Derivattivi Acyl

Nibdew mill-idea li esterifikazzjoni taflavonojdihuwa mod biex jimmodifika l-karattru idrofobiku ta 'komposti, serje ta' derivattivi mono- u diacetylated ta 'XN (komposti 14-20, Tabelli S1 u S2) ġew sintetizzati minn Zolnierczyk et al. L-attivitajiet antiproliferattivi ta' XN u d-derivattivi tiegħu ġew ittestjati in vitro fuq linji taċ-ċelluli HT-29. Tliet komposti mis-serje (komposti 14-16) wrew bijoattività li jixbħu lil XN u erba' komposti ttestjati (komposti 17-20) kellhom bijoattività aktar baxxa. Mis-serje miksuba, l-ebda kompost ma kellu attività ogħla minn XN [215].

Serje oħra ta 'derivattivi XN inkisbu billi ċ-ċiklizzazzjoni tal-grupp prenyl mill-istruttura tiegħu. Għalhekk, serje ta 'sitt derivattivi ċikliċi ta' chalcones (Tabelli S1 u S2, komposti 21-26) inkisbu minn Poplonski et al. L-attività antiproliferattiva tal-komposti miksuba ġiet evalwata fuq tliet linji taċ-ċelluli umani (MCF-7, PC-3, u HT-27). Il-qawwa tad-derivattivi XN ġiet evalwata bil-metodu SRB. Il-komposti kollha miksuba wrew bijoattività moderata/żieda, l-aktar linja taċ-ċelluli vulnerabbli kienet MCF-7. Komposti 21 u 23((E)-1-(5-idrossi-7-metossi{-2,2-dimetil-2H-kromen-6- yl)-3-({4-idrossifenil)prop-2-en-1-wieħed u(E)-1-(5-idrossi-7-metossi -2,2-dimethylchroman-8-il)-3-(4-hydroxy phenyl) prop{-2-en-1-one) wera l-aħjar attività fuq linji PC-3, l-azzjoni tagħhom tkun komparabbli mal-attività tal-istandard (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes Li Fih Diaryl Ether Moiety

Wang et al. sintetizzaw derivattivi chalcone b'residwu diaryl ether (Tabelli S1 u S2, komposti 27-42) fil-molekula u evalwaw l-attività antiproliferattiva tagħhom fuq tliet linji taċ-ċelluli (MCF-7, HepG2, u HCT116). Ir-riżultati juru li ħafna mill-komposti għandhom attività moderata/tajba, fuq it-tliet linji taċ-ċelluli, b'IC50 bejn 3.44 ±0.19 u 8.89±0.42μM. Mis-serje miksuba, il-kompost sostitwit b'4-metossi fuq l-aldehyde(Tabelli S1 u S2, kompost 28) huwa l-aktar kompost attiv (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, u6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, u HCT116, rispettivament). Is-sostituzzjoni tal-grupp 4-metossidi b'4-dialkylamino (Tabelli S1 u S2, kompost 29) irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fl-inattività. Dan il-kompost huwa inibitur qawwi tal-polimerizzazzjoni tat-tubulina, b'mekkaniżmu simili għall-colchicine. Barra minn hekk, 4-methoxychalcone (kompost 28) għandu proprjetajiet antiproliferattivi fuq ċelluli MCF-7 billi jżid il-perċentwal taċ-ċelloli fil-fażi G2/M. Barra minn hekk, il-chalcone jinduċi apoptosi taċ-ċelloli MCF-7, kif determinat mill-metodu tal-Annexin V-FITC/PI. Studji ta 'docking jindikaw enerġiji li jorbtu ta' -8.0 kcal/mol għall-irbit tal-kompost tat-tubulina 28, li fil-but tiegħu jadotta konformazzjoni f'forma ta 'Y. Il-gruppi 4-methoxy u trimethoxyphenyl tal-komposti jiffurmaw rabtiet idrofobiċi qawwija b'residwi Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, u Ala354. Barra minn hekk, il-grupp fenil tal-komposti jifforma cation-Interazzjoni mar-residwu Lys254. Barra minn hekk, il-kompost jifforma żewġ bonds tal-idroġenu b'residwi Asn101 u Ser178. Dawn l-interazzjonijiet jiffaċilitaw l-ankraġġ tal-kompost 28 mas-sit tat-twaħħil tat-tubulina [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes Li Fih Porzjon Sulfonamide

, -Derivattivi mhux saturati tas-sulfonamide(Tabelli S1 u S2, komposti 43-54)inkisbu u kkaratterizzati fiżikokimikament minn Castano et al. Minn serje ta 'komposti, il-komposti 43,44, 45, u 50 kellhom effett ċitotossiku f'10 μM. Il-molekuli ibridi kollha kienu attivi fuq il-linja taċ-ċelluli HTC-116 (-78.33-44.62 fil-mija ) u U251 (linja taċ-ċelluli tal-glioblastoma,-4.20-35 .40 fil-mija). Il-komposti 44 u 50 kienu l-aktar attivi fuq il-biċċa l-kbira tal-linji taċ-ċelluli （IC50=0.57-12.4 μM għall-kompost 44 u 1.56-40.1 uM għall-kompost 37）. Chalcone 44 kellu l-aħjar attivitajiet fuq linji ta 'ċelluli lewkemiċi K562 (IC50=0.57 μM). Il-kompost kellu wkoll kapaċità tajba li jinibixxi l-linji HCT-116 (IC50=1.36 uM, LOX IMVI linji tal-melanoma （IC50=1.28 μM）, u MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Komposti li għandhom żewġ subunitajiet ta 'chalcones fil-molekula jissejħu bis-chalcones. Xi bis-chalcones huma aġenti ċitotossiċi fuq diversi linji taċ-ċelluli umani (A549, DU145, KB (linja taċ-ċelluli tat-tumur li tifforma keratin), HeLa, u KB-VN). Bis-chalcones b'residwu ta' bifenil fil-molekula huma attivi fuq linji taċ-ċelluli MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, u HEK-293 (kliewi embrijoniku tal-bniedem). Minn dawn il-premessi, ġew sintetizzati serje ta' tmien bis-kalkoni (Tabelli S1 u S2, komposti 55-62), li l-attività kontra l-kanċer tagħhom ġiet evalwata fuq il-linji taċ-ċelluli MCF-7 u Caco2 bil-metodu MTT. Il-komposti kollha mis-serje kellhom attività cis-platinum superjuri fuq il-linji taċ-ċelluli ttestjati. Il-bis-chalcone sostitwit b'żewġ gruppi fluoro fil-pożizzjonijiet 2 u 5 (kompost 61) kellu l-aħjar valuri IC50 fuq il-linji taċ-ċelluli MCF-7 (1.9 μM), li jindika attività bejn wieħed u ieħor tliet darbiet aħjar mill-komposti l-oħra mis-serje. Bidliet morfoloġiċi determinati fuq ċelluli MCF-7 f'24 siegħa mill-bis-chalcone juru tnaqqis sinifikanti fil-livell ta' konfluwenza taċ-ċelluli meta mqabbel ma' komposti oħra. Għal-linji taċ-ċelluli Caco2, ir-riżultati kienu simili għal dawk għall-MCF-7. Barra minn hekk, il-komposti 61 u 62 kellhom l-ogħla tossiċità fuq il-linji taċ-ċelluli, u l-komposti 58 u 59 kellhom l-inqas attività [140].

4.5. Chalcones bin-Nitroġenu fil-Molekula

Aminochalcones huma magħrufa li għandhom effetti ċitotossiċi qawwija. Pereżempju,2-amino chalcones b'residwu methylenedioxy fil-molekula juru attività tajba ħafna fuq linji taċ-ċelluli tal-karċinoma taċ-ċelluli squamous nasopharyngeal uman (KB-VIN). Barra minn hekk, studju ieħor jindika li 2-amino chalcones mhux sostitwiti fuq l-aldehyde għandhom effetti pro-apoptotiċi fuq 20 markatur apoptotiku [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (kompost 77). Ġie osservat ukoll li l-inkorporazzjoni ta 'grupp nitro fil-pożizzjoni 4 tal-aldehyde (komposti 66, 72, u 78) ikkawżat tnaqqis fl-inattività [220].

Serje ta' amino chalcones u nitrohalcones inkisbu sabiex tiġi evalwata ċ-ċitotossiċità tagħhom. L-attività ġiet iddeterminata bil-metodu MTT fuq linji taċ-ċelluli tal-melanoma. Meta mqabbla man-nitrohalcones, amino chalcones (Tabelli S1 u S2, komposti 81-91) għandhom il-vantaġġ ta 'solubilità akbar fil-midja bijoloġika. Ġie determinat li s-sostituzzjoni ta 'chalcones ma' grupp amminiku hija favorevoli, l-attività ta 'dawn il-komposti hija superjuri għal dik ta' nitrohalcones. Il-valuri IC50 wrew li l-preżenza ta 'grupp amino fuq l-aldehyde ikkawżat żieda fiċ-ċitotossiċità u l-komposti tal-grupp amino fuq l-acetophenone għandhom attività aktar dgħajfa. Pereżempju, il-kompost 87 (li fih il-grupp amino huwa fuq il-fdal ta 'aldehyde) għandu ċitotossiċità ogħla minn kompost 86 (li fih il-grupp amino huwa fuq ir-residwu acetophenone). Barra minn hekk, in-numru ta 'gruppi methoxy fuq l-acetophenone jiddetermina l-qawwa inibitorja ta' dawn il-komposti. Id-dejta miksuba tindika li l-amino chalcones sostitwiti b'żewġ jew tliet gruppi metossidi huma aktar attivi. Fil-każ ta' chalcones sostitwiti b'grupp amminiku fuq il-pożizzjoni 3 ta' l-aldehyde (komposti 87 u 90), iċ-ċitotossiċità hija ogħla meta mqabbla ma' komposti sostitwiti bl-amino fuq il-pożizzjoni 4 (komposti 88 u 89). Mill-chalcones miksuba, il-kompost 87 (b'grupp amino fuq il-pożizzjoni 3 ta 'l-acetophenone u b'erba' gruppi methoxy) kellu l-aħjar attività [221].

Wang et al. kisbu serje ta' amino chalcones (komposti {{0}}, Tabelli S1 u S2) li ġew evalwati għall-attività kontra l-kanċer fuq linji taċ-ċelluli (HTC116 u HepG2) bil-metodu MTT. Il-komposti kollha nstabu li għandhom kapaċità ċitotossika tajba/moderata. Il-kompost tan-nitroġenu mhux sostitwit (kompost 92) kellu l-aħjar attività (IC50=0.28 ± 0.06 għal HCT116 u 0.19 ± 0.04 għal HepG2). Is-sostituzzjoni tal-amina ma 'gruppi alkil (komposti 93,94,96, u 98) ikkawżat tnaqqis sinifikanti fl-attività antiproliferattiva. Tnaqqis notevoli fl-attività kien osservat fuq l-amino chalcone b'żewġ residwi 4-(tertbutyl)benzyl (kompost 99). Riżultati miksuba mill-evalwazzjoni in vitro tal-kapaċità ta 'inibizzjoni tat-tubulina għall-kompost 92 jindikaw li l-mira molekulari tiegħu hija tubulin, il-valur IC50 għal amino chalcone huwa 7.1 uM u għal colchicine huwa 9.0 μM. Ġie osservat ukoll li l-amino chalcone (kompost 92) kellu l-abbiltà li jżid il-proporzjon taċ-ċelloli fil-fażi G2/M u li jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli. Studji ta 'docking għall-kompost 92 juru li jeħel mas-sit ta' rbit ta 'colchicine fit-tubulina. L-amino chalcone jadotta konformazzjoni ta '"L-forma" fil-but tat-tubulina. Il-grupp 4-methoxynaphthyl tal-amino chalcone jinsab fil-but idrofobiku, huwa mdawwar b'residwi Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, u Ala354, li magħhom jifforma rabta idrofobika qawwija [222].

Il-modifika tal-grupp amino fl-istruttura ta 'amino chalcone tiddetermina kull darba żieda fl-attività kontra l-kanċer tal-komposti [223]. Nibdew minn din il-premessa, għamilna studju tal-letteratura dwar l-attività antitumorali ta 'xi chalcones eteroċikliċi bin-nitroġenu fil-molekula (azoles).

4.5.1.Azoles

Azoles (imidazole, oxazole, pyrazole, tetrazole, thiazole, 1,2,3-triazole, u 1,2,4-triazole, Figura 8) jikkostitwixxu l-aktar klassi importanti ta 'eteroċikli tan-nitroġenu. L-azoles huma farmakofori importanti għall-identifikazzjoni ta' aġenti ġodda kontra l-kanċer. Xi derivattivi azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole, u AZD8835) jintużaw klinikament jew jinsabu fi provi kliniċi għat-trattament ta 'diversi kanċers. L-ibridizzazzjoni ta' chalcones ma' azoles hija meqjusa bħala mod importanti biex jiġu identifikati aġenti ġodda kontra l-kanċer [162].

4.5.2. Imidazole

Imidazole (Figura 8), eteroċiklu ta 'ħames atomi, għandu polarità miżjuda minħabba l-preżenza ta' żewġ atomi tan-nitroġenu. Is-sistema għandha karattru anfoteriku (jista 'jkollha proprjetajiet bażiċi jew aċidużi). Imidazole huwa magħruf li huwa preżenti f'ħafna komposti bijoloġikament attivi bi proprjetajiet kontra l-kanċer [224,225]. Derivattivi differenti ta' 2-benzimidazole sostitwiti huma attivi fuq linji ta' ċelluli ta' adenokarċinoma tas-sider, karċinoma epatoċellulari tal-bniedem, u karċinoma tal-kolon uman [226].

4.6. Iidazole Chalcone Derioatices

Oskuei et al.kisbu imidazolechalcones (Tabelli S1 u S2, komposti 104-121) biex jevalwaw il-kapaċità tagħhom li jinibixxu tubulin. L-attività antiproliferattiva tal-komposti ġiet evalwata fuq erba' linji taċ-ċelluli tal-kanċer differenti (A549, MCF-7, MCF-7/MX (linja taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman reżistenti għal mitoxantrone), u HepG2). Ħafna komposti tas-serje miksuba wrew attivitajiet antiproliferattivi medji/għoli f'konċentrazzjonijiet mikromolari. B'mod ġenerali, imidazole chalcones kellhom ċitotossiċità ogħla fuq linji taċ-ċelluli A549 meta mqabbla mat-tipi ta 'ċelluli l-oħra analizzati. Il-kompost sostitwit bi tliet gruppi methoxy fuq l-acetophenone (Tabelli S1 u S2, kompost 121) kellu l-aħjar attività, li tista 'tiġi spjegata bil-preżenza ta' subunità trimethoxyphenyl bħala farmakofor importanti għal inibituri potenti tat-tubulina (eż., combretastatin A4, Figura 7). Iż-żieda fiċ-ċitotossiċità ta' theimidazolechalcone b'residwu ta' trimethoxyphenyl (kompost 121) kienet dovuta għall-interazzjoni tiegħu ma' tubulin. Komposti li fihom ir-residwu tal-fenil fuq l-acetophenone ġie sostitwit b'residwu naphthyl (kompost 108, kompost 117) kellhom qawwa tajba. Dan jista 'jiġi spjegat mill-kapaċità ta' dawn il-kalkoni li jippenetraw il-membrana taċ-ċelluli minħabba ż-żieda fil-lipofilja. Dawn il-komposti għandhom interazzjonijiet favorevoli ma 'siti attivi ta' tubulin. L-applikazzjoni tal-metodu ta 'polimerizzazzjoni tat-tubulina wriet li l-chalcones tal-imidazole miksuba inibixxu, b'mod dipendenti fuq il-konċentrazzjoni, il-polimerizzazzjoni tat-tubulina b'mod simili għal combretastatin A4. Barra minn hekk, iċ-ċitotossiċità tal-komposti l-aktar attivi fis-serje kienet korrelatata mal-imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G2/M u l-induzzjoni tal-apoptożi ċellulari. Studji ta 'docking wrew li imidazolechalcone bi tliet gruppi methoxy (kompost 121) fuq l-acetophenone kellu l-aħjar kapaċità li jorbot mas-sit ta' rbit ta 'colchicine ta' tubulin. Il-kompost għandu żewġ interazzjonijiet permezz ta 'rabtiet ta' idroġenu b'residwi katalitikament attivi (Ser178 u Ala316) u interazzjoni cation-II ma 'Asn258. Ġew osservati interazzjonijiet idrofobiċi oħra bejn il-kompost u r-residwi Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352, u Leu248. Interazzjonijiet idrofobiċi u bonds idroġenu ffurmati bejn il-kompost u t-tubulina nstabu li huma responsabbli għall-effett inibitorju tiegħu [227].

4.6.1. Pyrazole

Pyrazole (Figura 8) huwa komponent importanti ta ' eteroċikli b'ħames membri fil-molekuli. Żewġ atomi tan-nitroġenu huma f'pożizzjonijiet ħdejn xulxin. Minn dawn, wieħed huwa bażiku u wieħed newtrali. Ġew identifikati bosta metodi biex jinkisbu derivattivi tal-pyrazole, li huma elementi importanti tal-kimika mediċinali. Studji wrew li xi derivattivi tal-pyrazole għandhom proprjetajiet kontra l-kanċer. Pereżempju, pyrazole bħala farmakoforu għal komposti kontra l-kanċer bħal Ruxolitinib (kanċer tad-demm), Axitinib (kliewikanċer), u Crizotinib (kanċer tal-pulmun) [228-231].

4.6.2. Derivattivi Pyrazole Chalcone

Serje ta' disa' chalcones b'pyrazole fil-molekula (Tabelli S1 u S2, kom-pounds 122-130) ġew sintetizzati sabiex jiġi evalwat il-potenzjal tagħhom kontra l-kanċer. Iċ-ċitotossiċità ġiet evalwata in vitro fuq linji taċ-ċelluli A549 bl-użu tal-metodu MTT. Il-kompost sostitwit b'residwu trimethoxyphenyl fuq l-acetophenone (kompost 124) kien l-aktar attiv, il-potenzjal kontra l-kanċer tiegħu kien preżenti f'konċentrazzjonijiet makromolekulari. Ir-riżultati miksuba huma skond id-dejta mil-letteratura li tindika attivitajiet farmakoloġiċi ta’ pirazoli b’residwu trimethoxyphenyl fil-molekula (kontra l-kanċer, an-

proprjetajiet antiproliferattivi, u anti-tubulina). Għall-komposti miksuba, studji ta 'docking stmaw interazzjonijiet ta' rbit bejn Lys347, Lys356, u Glu354. Ir-riżultati jindikaw il-preżenza ta 'interazzjonijiet ta' rbit qawwi bejn il-grupp methoxy tal-kompost b'residwu trimethoxyphenyl fuq l-acetophenone u l-atomu ta 'l-idroġenu ta' Lys356, bejn l-ossiġnu karbonil bl-atomu ta 'l-idroġenu ta' Lys356 u LYS347, u bejn l-idroġenu minn benzopyrone mal- atomu ta' Lys4747 [232]. Hawash et al. kiseb molekuli ta' chalcone ibridi b'1,{{10}}pirazoli trisostituti (Tabella S1, komposti 131-172) b'eteroċiklu. Il-bijoattivitajiet tad-derivattivi ġew analizzati għal-linji taċ-ċelluli HCT116, epatoċellulari (Hub7), u MCF-7. B'mod ġenerali, komposti li kellhom subunità thienyl fit-tielet pożizzjoni tal-pyrazole (komposti 131-138) kellhom attività antiproliferattiva tajba ħafna. Komposti bi gruppi metossiċi fil-pożizzjonijiet 3 u 4 jew 2 u 5 tal-fenil fuq il-chalcone (komposti 135,136,143,144,160, u 170) kellhom valuri IC50 ta '0.4-3.4 uM fuq Hub7, MCF,-7 u ċelluli HCT116. Is-sostituzzjoni tar-residwu ta' thienyl b'benzo [d][1,3]dioxo-5-yl(komposti 139-150) irriżulta fi tnaqqis sinifikanti fiċ-ċitotossiċità [233].

4.6.3. Tetrazole

Tetrazole, eteroċiklu doppju mhux saturat b'ħames atomi, fih erba 'atomi tan-nitroġenu u atomu wieħed tal-karbonju. Sustanzi bijoloġikament attivi b'tetrazole fil-molekula żiedu l-bijodisponibilità, u s-sostituzzjoni tal-aċidu karbossiliku b'tetrazole tikkawża żieda fil-bijodisponibilità u tnaqqis fl-effetti avversi. Id-derivattiv ta' tetrazole letrozole jintuża klinikament għat-trattament ta' kanċer tas-sider refrattarju għal tamoxifen [234].

Derivattivi ta' Tetrazole Chalcone

Monaem et al. kiseb serje ta' tetrazole chalcones (Tabelli S1 u S2, komposti 173-179). Għall-komposti miksuba, iċ-ċitotossiċità ġiet evalwata bil-metodu MTT fuq linji taċ-ċelluli HCT116, PC3, u MCF-7 u fuq Vero B (xadina ħadra Afrikanakliewi). Ir-riżultati tqabblu ma' cisplatin u 5-fluorouracil. Ħafna mill-komposti miksuba kellhom attività ogħla minn dik tal-istandards fuq il-linji taċ-ċelluli HCT-116 u PC-3. Iċ-ċiklika ta' chalcones għall-pyrazolines korrispondenti rriżultat fi tnaqqis fl-attività [235].

4.6.4. Thiazole

Thiazole, eteroċiklu derivat minn thiosemicarbazide, huwa preżenti f'komposti bi proprjetajiet antiparassitiċi, antifungali u antiproliferattivi. Komposti b'1,3-triazole sostitwit fil-pożizzjonijiet 2 u 4 huma farmakofori għal aġenti tat-tumur b'attività sinifikanti. Id-derivattivi ta 'thiazole għandhom proprjetajiet antiproliferattivi li jikkorrelataw mal-inibizzjoni ta' metalloproteases, xi kinases, u proteini tal-familja Bdl2 [236]. Żewġ eteroatomi (nitroġenu u kubrit) għandhom pari ta 'elettroni li għandhom il-kapaċità li jiffurmaw bonds ta' idroġenu ma 'residwi ta' aċidi amminiċi ta 'proteini riċetturi. Dawn l-interazzjonijiet huma responsabbli għall-azzjoni apoptotika ta 'komposti thiazole fuq ċelluli tal-kanċer. L-eteroċiklu huwa farmakoforu għal aġenti kontra l-kanċer bħal epothilones, ixabepilone, bleomycin, thiazofurine, dasatinib, u kud773[237].

Derivattivi Thiazole Chalcone

Farghali et al. kisbu thiazole chalcones (Tabelli S1 u S2, komposti 173-178). L-attività antiproliferattiva tal-komposti miksuba ġiet iddeterminata fuq tliet linji taċ-ċelluli (HepG2, A549, u MCF-7). Kompost 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({3-}) {10}}metil-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-one) kellu attività kontra l-kanċer superjuri għal doxorubicin u firxa wiesgħa ta’ attivitajiet Il-chalcone għandu IC50=1.56, 1.39, u 1.97 μM fuq il-linji HepG2, A549, u MCF{-7, rispettivament, il-valuri jkunu nofs il-valuri ta' doxorubicin （IC50=3. 54,3.19, u 4.39 μM, rispettivament).Mis-sitt chalcones thiazole, ħames komposti wrew ċitotossiċità tajba ħafna fuq il-linji taċ-ċelluli ttestjati, u l-kompost sostitwit b'residwu 2,4-chlorophenyl (kompost 178) kellu livell moderat ta' attività. Biex tiġi evalwata s-selettività bejn ċelluli tat-tumur u normali, ġew ittestjati tliet chalcones b'potenzjal ċitotossiku tajjeb ħafna fuq il-linja taċ-ċelluli tal-pulmun mhux kanċeroġeni WI-38. Valuri IC50 elevati(93.44-137 .36 uM) indikat ċitotossiċità selettiva fiċ-ċelloli malinni tal-pulmun L-iktar chalcone sikur instab li kien dak sostitwit b'4-methoxyphenyl (kompost 173). Dan il-chalcone inibixxi ċ-ċelloli HepG2, A549, u MCF-7 88.04,98.8, u 69.72 darbiet aktar miċ-ċelloli WI38. Id-derivattiv imblokka wkoll b'mod sinifikanti ċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G2/M. Il-chalcone żied il-kontenut tad-DNA fil-fażi G2/M b'2.6 darbiet u naqqas l-ammont ta 'DNA fil-fażijiet G0/G1 u S meta mqabbel ma' ċelloli ta 'kontroll. Barra minn hekk, il-kompost ikkawża żieda ta '14.3-darbiet fil-perċentwali ta' ċelluli pre-G1 meta mqabbla mal-grupp ta 'kontroll, li indika rwol possibbli tal-chalcone fl-apoptosi. Il-kapaċità apoptotika tal-kompost ġiet ivvalutata bil-metodu Annexin V-FITC. Il-perċentwal ta 'ċelluli apoptotiċi żdied b'mod sinifikanti, li jindika l-kapaċità tal-kompost li jinduċi apoptożi. Studji ta' docking tat-tliet chalcones l-aktar attivi juru li jingħaqdu ma' ATP fis-sit ta' rbit CDK1, l-enerġiji ta' rbit huma -6.373, -5.857, u 5.519. Il-komposti jorbtu bl-istess mod mal-aċidu amminiku Leu83, billi jiffurmaw żewġ bonds tal-idroġenu bejn il-kubrit thiazole u bejn il-grupp 2-aminometil u Leu83. Barra minn hekk, żewġ chalcones għandhom l-abbiltà li jiffurmaw rabta idroġenu oħra mar-residwu Glu81 tal-enzima fil-mira fil-livell tal-kubrit fuq it-thiazole [238].

Suma et al kisbu u kkaratterizzaw fiżikokimikament u bijoloġikament għaxar chalcones b'residwu thiazole-imidazopyridine fil-molekula (Tabelli S1 u S2, komposti 179-188). Il-komposti miksuba ġew ittestjati fuq erba' linji taċ-ċelluli (MCF-7, A549, DU-145 (linja taċ-ċelluli tal-karċinoma tal-prostata), u MDA MB231 (linja taċ-ċelluli tal-karċinoma tas-sider)). Il-metodu li bih ġiet ittestjata l-attività kontra l-kanċer kien il-metodu MTT, u l-istandard użat kien etoposide. L-iktar kompost attiv mis-serje kellu tliet gruppi metossidi fil-pożizzjonijiet 3, 4, u 5 tal-acetophenone (kompost 180).IC5{{20}} valuri tal-kompost 18{{24 }} għal MCF-7, A549,DU-145, u MDA MB-231 kienu 0.18± {{30}}.094 μM, 0.66 ± 0.071 μM, 1.03± 0.45 μM, u 0.065±0.082 μM, rispettivament.

Kompost bi grupp metossiku wieħed fuq acetophenone (kompost 182) kellu attività kontra l-kanċer ħafna aktar baxxa. Minn studji SAR, ġie osservat li l-preżenza ta 'tliet gruppi methoxy (donaturi ta' elettroni) tiddetermina żieda sinifikanti fil-bijoattività fil-każ ta 'derivattivi ta' thiazole-imidazopyridine. Twettqu studji ta 'docking fuq tliet miri potenzjali: protein kinases CLK1 (5X81), EGFR (2J5F), u tubulin (1SAO). Il-punteġġi miksuba indikaw korrelazzjoni bejn l-attività tal-komposti u l-azzjoni tagħhom fuq CLK1 [239].

4.6.5.Triazole

Triazole huwa kompost organiku eteroċikliku Penta-atomic li fih tliet atomi tan-nitroġenu u żewġ atomi tal-karbonju. Huwa preżenti f'żewġ forom isomeriċi, 1,2,3-triazole u 1,2,4-triazole [240]. L-eteroċiklu huwa farmakofor importanti għal molekuli bi proprjetajiet kontra l-kanċer, kontra l-HIV, anti-infjammatorji u kontra t-tuberkulożi. Il-kompost 1,2,3-Triazole huwa element bażiku tal-kimika mediċinali minħabba li għandu l-abbiltà li jifforma bonds tal-idroġenu b'miri bijoloġiċi importanti [241]. Il-kompost 1,2,4-triazole jinfluwenza wkoll il-lipofilja, il-polarità, u l-kapaċità tal-molekuli li jiffurmaw bonds tal-idroġenu [242].

Derivattivi ta' Triazole Chalcone

Studji mil-letteratura juru li molekuli ibridi 1,2,3-triazole-chalcone għandhom attivitajiet kontra l-kanċer notevoli mill-ġdid fuq linji taċ-ċelluli SK-N-SH (IC50=1.52 uM) billi jinduċu apoptożi [243] . L-ibridazzjoni ta' ċirku 1,2,4-triazole b'chalcone ikkawżat ukoll inibizzjoni sinifikanti tat-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer u kkaġunat apoptosi taċ-ċelloli A549 dipendenti fuq l-attività ta' caspase 3 b'IC50=4.4 μM (kompost 189) meta mqabbel ma 'l-IC50=15.3 μM【244】 tal-platin. Gurrapu et al. sintetizzaw 1,2,3-triazole chalcones （Tabelli S1 u S2, komposti 190-198) u ċ-ċitotossiċità tagħhom ġiet iddeterminata b'mod sperimentali u in silico. Il-linji taċ-ċelluli tal-kanċer li fuqhom ġiet iddeterminata ċ-ċitotossiċità kienu MCF-7, HeLa, u MDA MB231, u l-metodu użat kien il-metodu MTT. Mid-disa' komposti ttestjati, id-derivattiv tat-trijażol bil-kloru fil-pożizzjoni meta tas-sostituent imwaħħal mat-triażol u żewġ gruppi metossidi fuq l-acetophenone (kompost 196) wera l-aħjar attività fuq il-linji kollha ttestjati （eż., IC50 għal MCF-7=1.27 μM u 0.02 μM f'24 u 48 siegħa, rispettivament), ir-riżultati miksuba għal dan il-kompost huma komparabbli ma' dawk ta' cis-platin. Tnaqqis fiċ-ċelloli vijabbli kien osservat billi tiżdied il-konċentrazzjoni. Ir-riżultati tal-applikazzjoni tal-metodu tal-vijabbiltà taċ-ċelluli wrew li t-triazole chalcones għandhom bijodisponibilità orali tajba. Ix-xebh tad-droga kien determinat min-numru ta 'bonds ħielsa li jduru u regoli ta' Lipinski, Veber, Eagan, u Mugge. Il-komposti kollha mis-serje kellhom profili farmakokinetiċi tajbin u ssodisfaw il-kriterji għad-drogi. Serje kienet tinkludi farmakofori li għandhom nukleu triazole marbut ma' residwu -OCH2-. Komposti li għandhom gruppi donaturi ta 'elettroni, b'mod partikolari, molekuli sostitwiti bil-kloru f'pożizzjoni meta ta' ċirku triazole u żewġ gruppi metossi f'pożizzjonijiet meta u para ta 'acetophenone (kompost 150), bil-kloru fil-pożizzjoni meta tas-sostituent fuq it-triazole u hydroxy grupp f'pożizzjoni meta ta 'chalcone(kompost 194), jew metil f'pożizzjoni meta tas-sostituent imwaħħal ma' triazole u b'żewġ residwi methoxy (kompost 193) kienu l-aġenti ċitotossiċi l-aktar attivi mis-serje. Mod ta' rbit possibbli għall-komposti miksuba kien determinat għal EGFR kinase. Il-molekuli kellhom firxa bejn -8.102 u -6.008 kcal/mol u valuri ta' enerġiji li jorbtu bejn -83.05 u 43.696 kcal/mol. Kompost bil-kloru f'pożizzjoni meta ta' sostituent imwaħħal ma' triazole u grupp idrossi f'pożizzjoni meta ta' chalcone (kompost 198) wera l-ogħla punteġġi (-8.102 u -83.05 kcal/mol). Dan il-kompost jifforma interazzjoni ta 'bond ta' idroġenu ma 'Asp800, interazzjoni qawwija I-II ma' Phe856 u Phe997, u interazzjoni II-katjoni ma 'Lys745. Għall-komposti kollha mis-serje, il-fenil imwaħħal mat-triazole jifforma interazzjonijiet II-II ma Phe856. Il-grupp idrossi fenoliku jifforma interazzjonijiet permezz ta 'bonds ta' idroġenu ma 'aċidu amminiku Asp800 [245].

5. Konklużjonijiet

Kanċerhija marda kkawżata minn bosta mekkaniżmi u hija problema kbira tas-saħħa pubblika. Il-kalkoni huma prekursuri għall-flavonojdi l-oħra kollha u għal ħafna komposti eteroċikliċi oħra. Il-vantaġġi ta 'dawn il-komposti huma relatati mal-proprjetajiet bijoloġiċi numerużi tagħhom, in-nuqqas ta' effetti negattivi tagħhom, il-possibbiltà li jinkisbu faċilment, u l-possibbiltà li jiffurmaw bosta komposti bijoloġikament attivi billi jimmodulaw l-istruttura bażika tagħhom. Barra minn hekk, chalcones huma punt tat-tluq għall-identifikazzjoni ta 'komposti ġodda kontra l-kanċer. Chalcones naturali u sintetiċi għandhom proprjetajiet antitumorali in vivo u in vitro u huma wkoll attivi f'kanċer reżistenti għad-droga.

Mekkaniżmu importanti ta 'l-attività antiproliferattiva ta' chalcones huwa l-inibizzjoni tat-tubulina u l-interferenza ta 'dawn il-komposti ma' l-assemblaġġ ta 'mikrotubuli. Is-sostituzzjoni ta 'chalcones bi tliet gruppi metossidi hija favorevoli għall-attività tagħhom kontra t-tubulina, peress li dawn il-komposti għandhom struttura li hija simili għal A4 combretastatin. L-ibridizzazzjoni ta 'chalcones ma' farmakofori kontra l-kanċer hija favorevoli għall-attività tagħhom. Pereżempju, l-introduzzjoni ta 'azole f'molekula ta' dawn il-komposti wasslet għal żieda sinifikanti fil-proprjetajiet bijoloġiċi tagħhom. Dan il-fatt jista 'jkun korrelatat mal-irbit ta' dawn il-komposti u mal-bidla favorevoli fil-parametri lipofiliċi.

Referenzi

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Immirar mogħdijiet taċ-ċelloli staminali tal-kanċer għat-terapija tal-kanċer. Transduct tas-Sinjal. Mira. Ther. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Persi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Analiżi tas-sistema tal-vulnerabbiltajiet tal-pH intraċellulari għat-terapija tal-kanċer. Nat. Komun. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Veduta dwar ir-reżistenza tad-droga fil-kanċer. Natura 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Hu, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Timmira ta 'regolaturi epiġenetiċi għat-terapija tal-kanċer: Mekkaniżmi u avvanzi fil-provi kliniċi. Transduct tas-Sinjal. Mira. Ther. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Regolament epiġenetiku fil-kanċer tal-bniedem: Ir-rwol potenzjali tal-epi-droga fit-terapija tal-kanċer. Mol. Kanċer 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Maman, S.; Witz, I. Storja ta 'esplorazzjoni tal-kanċer fil-kuntest. Nat. Dun Cancer 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Gun, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Timmira taċ-ċelloli immuni għat-terapija tal-kanċer. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metaboliżmu ta 'ċelluli immuni fil-kanċer. Nat. Dun Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Nollijiet, Y. Prinċipji molekulari ta 'metastasi: Marka distintiva tal-kanċer riveduta. Transduct tas-Sinjal. Mira. Ther. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Aċidi amminiċi fil-kanċer. Exp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Infjammazzjoni u kanċer. Environ. Saħħa Prev. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Derivat ġdid ta 'chalcone S17 jinduċi apoptożi permezz ta' regolamentazzjoni 'l fuq DR5 dipendenti fuq ROS fiċ-ċelloli tal-kanċer gastriku. Sci. Rep 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D jimmira direttament lil JAK2 għal apoptożi indotta fil-karċinoma taċ-ċelluli squamous orali tal-bniedem. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Proteini tax-Xokk tas-Sħana: Aġenti tal-Iżvilupp tal-Kanċer u Miri Terapewtiċi fit-Terapia Kontra l-Kanċer. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Il-Wegħda tal-Immirar tal-Macrophages fit-Terapija tal-Kanċer. Clin. Cancer Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, isopimarane diterpenes ġodda minn Boesenbergia pandurata b'attività li tegħleb ir-reżistenza TRAIL. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Sun, Y.; Xu, H. Licochalcone A jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli, il-migrazzjoni u l-invażjoni permezz tar-regolazzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni PI3K/AKT fil-karċinoma taċ-ċelluli squamous orali. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Sinteżi ta 'derivattivi chalcone-imide u investigazzjoni ta' l-attivitajiet kontra l-kanċer u antimikrobiċi tagħhom, carbonic anhydrase u profili ta 'inibizzjoni ta' enzimi acetylcholinesterase. Arch. Physiol. Biochem. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Mikroambjent tat-tumur immirat nanoterapewtiċi għat-terapija u d-dijanjosi tal-kanċer: Reviżjoni. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin fit-terapija tal-kanċer: Effetti kontra l-kanċer u mekkaniżmi ta 'azzjoni. Cell Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]