Parti 2: Effetti Protettivi Ta' Flavonoids Kontra Mitokondrijopatiji U Patoloġiji Assoċjati: Iffoka Fuq L-Approċċ Predittiv U Prevenzjoni Personalizzata

Għal aktar informazzjoni. kuntatttina.xiang@wecistance.com

4. Effetti Protettivi ta' Flavonoids kontra Patoloġiji Assoċjati ma' Mitokondriopatiji

Il-konsum regolari ta 'flavonoids jeżerċita effetti ta' benefiċċju fuq is-saħħa li jistgħu potenzjalment jiġu utilizzati kontra diversi mitokondrijopatiji, inklużi kanċers, CVDs bħall-aterosklerożi, u disturbi newrodeġenerattivi bħal AD [103,104].

4.1.Riċerka Preklinika

Diversi studji in vitro u in vivo evalwaw l-effikaċja tal-flavonoids f'indebolimenti u/jew mard assoċjati mal-mitokondrija.

4.1.1.Kanċer

Ir-riċerka tal-kanċer preklinika wriet il-kapaċità qawwija ta 'flavonojdibiex jimmodula disfunzjoni mitokondrijali pro-karċinoġenika, speċjalment f'kaskati ta 'sinjalazzjoni assoċjati mal-fenotip Warburg u l-mogħdija apoptotika intrinsika. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavone) imblukkat il-glikolisi ċellulari billi jinibixxi l-attività u l-espressjoni PKM2 speċifika għat-tumur fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-kolon HCT116, HT29, u DLD1. Barra minn hekk, it-trattament b'apigenin naqqas il-proporzjon PKM2/PKM1 billi mblokka l-mogħdija tas-sinjalar -catenin/c-Myc/PTBP1 [105]. Barra minn hekk,quercetinirażżan il-glikolisi billi tirregola PKM2, trasportatur tal-glukożju 1(GLUT1), u lactate dehydrogenase A(LDHA) fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider uman MCF-7 u MDA-MB-231. Barra minn hekk, it-trattament b'quercetin inibixxi l-glikolisi u indotta l-awtofaġija billi jinibixxi p-Akt/Akt fi ksenografts MCF-7 murini [106]. Barra minn hekk, it-trattament b'shikonin inibixxi l-assorbiment tal-glukożju, il-produzzjoni tal-lactate, u l-produzzjoni tal-ATP f'ċelluli tal-karċinoma tal-pulmun Lewis u tal-melanoma B16 billi naqqas l-attività PKM2 u konsegwentement ireġġa' lura l-effett Warburg [107]. Barra minn hekk, l-enzima hexokinase 2(HK2) tikkonverti l-glukożju għal glukożju-6-fosfat fl-ewwel pass tal-metaboliżmu tal-glukożju [108] u tippromwovi l-effett Warburg fiċ-ċelloli tal-kanċer [109]. Madankollu, xanthohumol irregola l-HK2 u l-glikolisi u sussegwentement żied ir-rilaxx taċ-ċitokromu ċ biex jattiva l-mogħdija apoptotika intrinsika (mitokondrijali) fil-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum HT29, SW480, LOVO, HCT116 u SW620 [13]. Il-fattur li jinduċi l-apoptożi (AF), proteina mitokondrijali, huwa implikat fil-mewt taċ-ċelluli programmata indipendenti mill-caspase wara t-traslokazzjoni tagħha fin-nukleu [110]. F'investigazzjoni in vitro bl-użu ta' analiżi bijokimiċi multipli, xanthohumol ġie skopert li jikkawża inibizzjoni tal-proliferazzjoni u mewt taċ-ċelloli C6 tal-glioma tal-firien (b'mod dipendenti fuq iż-żmien u d-doża) permezz ta' mekkaniżmu li jinduċi l-apoptosi tal-mogħdija AIF billi tiskatta stress mitokondrijali [111] ]. B'mod impressjonanti, pyruvate dehydrogenase kinase 1 (PDK1) huwa gatekeeper ta 'glycolysis u OXPHOS mitokondrijali; l-inibizzjoni tagħha tista 'treġġa' lura l-fenotip Warburg taċ-ċelloli tat-tumur [112]. Lic-chalcone A mrażżna HIF1, GLUT1, u PDK1 f'kanċer tal-kolorektum HCT116, karċinoma tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar H1299, u ċelluli tal-karċinoma bronkioalveolar primarja H322. Be-sides, kontenut ogħla ta 'ossiġnu intraċellulari li jirriżulta mill-inibizzjoni diretta tar-respirazzjoni mitokondrijali kien osservat wara trattament ta' licochalcone A [113]. Barra minn hekk, EGCG ippromwova d-depolarizzazzjoni mitokondrijali u soppressa l-glikolisi fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider tal-marieni 4T1, kif muri permezz ta 'livelli mnaqqsa ta' glukożju, lactate, ATP, HIF-1, u GLUT1. EGCG inibixxi wkoll diversi enzimi glikolitiċi, inklużi HK, phosphofructokinase, LDH, u PK, fl-istess mudell [14]. Barra minn hekk, Albano B, flavonoid tal-benzofuran, eżerċita effetti qawwija kontra l-kanċer billi induċiet apoptożi permezz tal-produzzjoni ta 'mtROS u assoċjata żieda fil-fosforilazzjoni ta' Akt u kinase 1/2(ERK1/2) regolat b'sinjal extraċellulari f'A549, BZR, H1975 u H226. linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun tal-bniedem. Il-potenzjal kontra l-kanċer ta 'Albano B kien assoċjat ma' l-induzzjoni ta 'apoptożi u arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli tal-fażi G2/M permezz tal-produzzjoni ta' mtROS [114]. Lysionotin, flavonoid bijoattiv minn Li/sionofus pauciflorus Maxim., intwera f'esperiment magħqud in vitro (ċelluli HepG2 u SMMC-7721) u in vivo (HepG2 u SMMC-7721-xenograft tumur ġurdien) esperiment l-abbiltà li jeżerċita proprjetajiet irrimarkati kontra l-kanċer tal-fwied permezz ta' mekkaniżmu li jikkawża passaġġ ta' apoptożi mitokondrijali medjata mill-caspase-3. Ir-riżultati ta’ dan l-istudju wrew ukoll li l-lysionotin jista’ jikkontrolla l-istress ossidattiv, li nstab li kien involut fl-apoptosi mitokondrijali medjata minn lysionotin billi jirregola l-passaġġ ta’ sinjalazzjoni tal-fattur nukleari erythroid 2-relatat fattur2 (Nrf2)[115]. BAS-4, flavonoid prenilat (iżolat mill-pjanta tal-Amażonja Brosimum acutifolium), ġie osservat li jikkawża proprjetajiet kontra l-kanċer kontra ċ-ċelloli tal-glioma C6 billi jippromwovi l-apoptosi medjata minn telf potenzjali ta 'transmembrane mitokondrijali u tfixkil fil-passaġġ Akt [116]. Barra minn hekk, it-trattament b'isoquercitrin （25 μM）, flavonol bijoattiv, wera effetti kontra l-kanċer kontra ċelluli tal-melanoma umana SK-Mel-2, u l-mekkaniżmu kien osservat li kien relatat mal-effett tiegħu fuq l-apoptosi medjata mill-mitokondrija. Ġew irrapportati diversi mekkaniżmi, inkluż it-tnaqqis fil-livelli ta' procaspase-8 u-9, u proteina Bcl{-2, u t-titjib ta' espressjonijiet PARP u Bax imqassma. L-apoptosi medjata mill-mitokondrijali indipendenti mill-caspase instab li hija marbuta maż-żieda ta 'espressjonijiet tal-proteini AIF u Endo G. Barra minn hekk, l-attività anti-proliferattiva ġiet iddeterminata li hija assoċjata mar-regolazzjoni 'l isfel tal-mogħdija tas-sinjalar PI3K/Akt/mTOR[117]. Fi studju mekkanistiku bl-użu ta’ analiżi in vitro (ċelluli A549) u in silico, il-myricetin flavonoid (73ug/mL) wera l-kapaċità li jinduċi proprjetajiet kontra l-kanċer kontra ċelluli tal-kanċer tal-pulmun billi jippromwovi l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-apoptożi ffaċilitata mill-mitokondrija dipendenti fuq ROS [118 ]. Barra minn hekk, il-flavonoid silibinin, sustanza bijoattiva minn Silybum marianum, eżerċitat effett ċitotossiku kontra ċ-ċelloli tal-karċinoma squamous orali SCC-25 tal-bniedem. L-assaġġ in vitro żvela l-mekkaniżmu ta’ azzjoni permezz tal-induzzjoni tal-apoptożi billi r-rilaxx taċ-ċitokromju mitokondrijali ċ fiċ-ċitosol segwit mill-attivazzjoni tal-caspases-3 u -9 [119].

Kif muri fl-istudji prekliniċi diskussi hawn fuq, il-flavonoids għandhom il-potenzjal li jreġġgħu lura l-effett Warburg billi jimmiraw molekuli ta 'sinjalazzjoni assoċjati ma' difetti respiratorji mitokondrijali. Barra minn hekk, l-effett anti-Warburg tal-flavonoids jista 'jiġi mmultiplikat b'anantiossidant, anti-infjammatorji, ROS scavenging, immunomodulatory, anti-angiogenic [82], u attivitajiet oħra kontra l-kanċer bħall-parteċipazzjoni fl-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli, induzzjoni ta 'apoptosis, awtofaġija, u soppressjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer u l-invażività [83].

Ikklikkja hawn biex titgħallem aktar prodotti

4.1.2. Mard Kardjovaskulari

Flavonoids jaffettwaw b'mod qawwi l-mogħdijiet kumplessi assoċjati ma 'disfunzjonijiet mitokondrijali relatati ma' CVD. Fattur nukleari-kB(NF-kB), fattur ta 'traskrizzjoni, jirregola ħafna proċessi ċellulari, inklużi l-immunità, l-infjammazzjoni u s-sopravivenza taċ-ċelluli. Barra minn hekk, is-sinjalar NF-kB huwa wkoll essenzjali għall-proċessi mitokondrijali, bħall-bijoġenesi, il-metaboliżmu u l-apoptożi [120]. Barra minn hekk, NF-kB huwa fattur ta 'traskrizzjoni sensittiv għar-redox minħabba li ROS jista' jirregola l-attività tiegħu. Estratt ta 'Aronia melanocarpa rikki f'polifenoli, speċjalment anthocyanins, attivat NF-kB mill-produzzjoni ta' ROS fiċ-ċelloli endoteljali aortiċi tal-bniedem (HAECs), li jirriżulta f'kardjoprotezzjoni potenzjali [121]. Barra minn hekk, il-familja tar-riċetturi attivati ​​bil-proliferazzjoni tal-peroxisome (PPAR) tirregola l-funzjoni mitokondrijali, it-turnover, u l-metaboliżmu tal-enerġija. Għalhekk, l-attività PPAR tista 'tirrappreżenta mira terapewtika biex tirrestawra l-funzjoni mitokondrijali indebolita [122]. Ċirasa Cornelian (Cornus mas L.) frott rikki fl-anthocyanins, aċidu fenoliku, flavonols, u iridojdi naqas il-livelli ta 'trigliċeridi fis-serum u żiedet l-espressjoni tal-proteina PPARa fil-fwied, li jissuġġerixxi effetti protettivi fuq ipertrigliċeridemija u aterosklerożi indotta mid-dieta f'mudell ta' fenek iperkolesterolemiku. Barra minn hekk, espressjoni akbar ta 'PPAR fil-fwied indikat l-effett ipolipidemiku tiegħu miksub minn kataboliżmu msaħħaħ ta' aċidu xaħmi li sussegwentement wassal għal livelli mnaqqsa ta 'trigliċeridi [123].

Interessanti, disfunzjoni mitokondrijali tikkontribwixxi għall-apoptosi tal-kardjomijoċiti indotta mir-riperfużjoni mijokardijaka. Yu et al. reċentement irrapporta li naringenin jista 'jtaffi l-ħsara mill-iskemija mijokardijaka-riperfużjoni billi jnaqqas il-ħsara mill-istress ossidattiv mitokondrijali, ir-rilaxx taċ-ċitokromu ċ, u l-markaturi ossidattivi. Barra minn hekk, il-bijoġenesi mitokondrijali nżammet b'żieda fil-fattur respiratorju nukleari 1 (NRF1), TFAM, u kumplessi ta 'subunità OXPHOS I, ⅡII, u IV in vitro (kardjomijoblasti H9c2) u mudelli in vivo (firien) [15].

Barra minn hekk, disfunzjoni mitokondrijali għandha rwol kruċjali fil-patoġenesi ta 'ipertrofija kardijaka indotta mill-fruttożju. In-naringin bijoflavonojdi inibixxi l-produzzjoni ta 'mtROS u b'hekk ħeles id-disfunzjoni mitokondrijali f'mijoblasti tal-firien H9c2 wara espożizzjoni għall-fruttożju u ipertrofija kardijaka għolja indotta minn fruttożju. Tabilħaqq, is-soppressjoni tal-ipertrofija tal-kardjomjoċiti minn naringin kienet medjata permezz ta 'downregulation tal-proteina kinase attivata bl-AMP (AMPK) - il-mira mekkanistika tal-assi tas-sinjalar rapamycin (mTOR) [124]. Barra minn hekk, proteini involuti fid-dinamika mitokondrijali, inklużi mitofusin 2 (Mfn2), GTPase (OPA1) bħal dinamina mitokondrijali, proteina 1 (Drp1) relatata mad-dinamina, u fissjoni 1 (Fis-1), jirregolaw l-omeostasi mitokondrijali taħt stress kundizzjonijiet [125]. Trattament ta' ġrieden iskemiċi mijokardijaċi b'7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF)maqluba disfunzjoni kardijaka u anormalitajiet kardjomijoċiti permezz tat-trażżin tal-fissjoni mitokondrijali, kif muri minn livelli mnaqqsa ta' proteina ta' Fis-1 . Barra minn hekk,7,8-DHF tejbet il-potenzjal tal-membrana mitokondrijali u naqqas il-livelli ta' superossidu mitokondrijali f'myoblasts tal-firien H9c2 ittrattati bil-perossidu tal-idroġenu (H2O2).7,8-DHF jipprevjeni wkoll il-fissjoni mitokondrijali billi jinibixxi l-qsim proteolitiku tal-OPA1 fiċ-ċelloli H9c2 [126]. Bl-istess mod, 7,8-DHF tejbet il-funzjoni kardijaka u inibixxa l-ħsara kardijaka medjata minn żieda fl-espressjoni tal-proteina OPAL, attivazzjoni Akt, OXPHOS, u disregolazzjoni potenzjali tal-membrana mitokondrijali f'kardjotossiċità indotta minn doxorubicin fil-ġrieden Kunming u ċelloli H9c2 [127].

F'ħafna każijiet, kardjomijopatija dijabetika tikkawża insuffiċjenza tal-qalb. Dihydromyricetin żied il-funzjoni mitokondrijali fi ġrieden dijabetiċi indotti minn streptozotocin, kif muri minn żidiet fil-kontenut ta 'ATP, attività ta' citrate synthase, u attivitajiet kumplessi I, II, I, IV, u V[128]. Barra minn hekk, quercetin ipproteġiet il-mitokondrija billi rrestawra l-bilanċ redox ċellulari wara ipertrofija kardijaka indotta minn isoproterenol fil-ġrieden. Quercetin attenwat l-ipertrofija kardijaka billi żiedet id-disponibbiltà tal-grupp sulfhydryl u l-attività mitokondrijali superoxide dismutase u tnaqqas il-ftuħ tal-pori ta 'tranżizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali fl-istess mudell [129]. B'mod impressjonanti, injezzjoni intraperitoneali ta 'luteolin fil-ġrieden b'korriment mijokardijaku indott minn lipopolysaccharide mitigat il-ħsara mitokondrijali u stress ossidattiv billi tnaqqas l-AMPKphosphorylation fit-tessut settiku tal-qalb u stabbilizza l-potenzjal tal-membrana mitokondrijali. Fil-qosor, luteolin jnaqqas il-ħsara mijokardijaka indotta minn lipopolysaccharide assoċjata ma 'indebolimenti mitokondrijali fil-ġrieden permezz tal-inibizzjoni tal-apoptożi u t-tisħiħ tal-awtofaġija permezz tal-modulazzjoni tas-sinjalar AMPK [16]. Barra minn hekk, icariin, glycoside ta 'flavonol prenylated, ipproteġi kardjomijoċiti H9C2 minn stress ossidattiv billi neħħi ROS u jippromwovi l-fosforilazzjoni tal-mogħdija ERK. Icarian ippreserva wkoll Ca2 flimkien ma 'omeostażi u stabbiltà potenzjali tal-membrana mitokondrijali [130]. Barra minn hekk, cyanidin, pigment anthocyanin, tejbet il-funzjoni mitokondrijali fil-ġrieden bi ħsara mijokardijaka kkaġunata minn lipopolysaccharide billi tnaqqas il-ħsara ossidattiva permezz tal-fattur assoċjat Opal u l-ġene antiossidant thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, glycoside flavonoid naturali, huwa magħruf għall-effett kardjoprotettiv tiegħu kontra l-iskemija mijokardijaka/korriment ta’ riperfużjoni (MIRI). (CaMKII) apoptożi mitokondrijali medjata u c-Jun N-terminal kinase (JNK)/NF-kBinflammation [132]. Barra minn hekk, l-effett kardjoprotettiv ta 'fisetin, flavonoid naturali, ġie investigat b'mod komprensiv f'esperiment kombinat (in vitro, in vivo, u in silico). Ir-riżultati wrew li t-trattament b'fisetin jista 'jrażżan l-istress ossidattiv mitokondrijali u disfunzjoni mitokondrijali u jrażżan l-attività tal-glycogen synthase kinase 3 (GSK3), fejn l-effetti indotti kienu rrappurtati bħala mekkaniżmi possibbli ta' azzjoni [133]. Fi studju ieħor fuq l-annimali, l-għoti ta 'fisetin (20 mg/kg) attenwat id-daqs ta' l-infart mijokardijaku, apoptożi, lactate dehydrogenase, u creatine kinase fis-serum/perfusate tal-qlub tal-firien soġġetti għal iskemija/korriment ta 'riperfużjoni. Ir-riżultati kkonkludew li l-attivazzjoni tal-fosfoinositide 3-kinase(PI3K) hija meħtieġa biex timmedja l-kardjoprotezzjoni assoċjata mal-fisetin kontra l-iskemija/korriment tar-riperfużjoni fil-qlub tal-firien [134]. Barra minn hekk, il-fosforilazzjoni ta 'Drpl fis-serine 616 hija assoċjata ma' żieda fl-attivitajiet tal-enzimi Drpl li konsegwentement jikkontribwixxu għall-mewt taċ-ċelluli. Huwa magħruf li korriment mijokardijaku wara arrest kardijaku (CA) iwassal għal disfunzjoni mijokardijaka kritika u

mewt, inkluż disfunzjoni mitokondrijali. F'dan ir-rigward, baicalin, molekula flavonoid naturali, ġiet studjata in vivo għall-kardjoprotezzjoni tagħha kontra l-ħsara kkawżata minn CA billi tirregola disfunzjoni mitokondrijali. Firien maskili Sprague-Dawley ġew ittrattati b'baicalin (100 mg/kg, mogħti intragastrikament darba kuljum għal 4 ġimgħat) u r-riżultati wrew li dan il-kompost naqqas b'mod qawwi l-disfunzjoni mitokondrijali u wera effett kardjoprotettiv wara CA b'mekkaniżmu permezz ta' inibizzjoni tal-fosforilazzjoni fis-serina. 616 u traslokazzjoni ta' Drp1 u fissjoni eċċessiva tal-mitokondrija. Bħala konklużjoni, l-inibizzjoni ta' Drp1-timmedja l-fissjoni mitokondrijali tista' tkun il-mekkaniżmu possibbli ta' baicalin fil-prevenzjoni ta' ħsara mijokardijaka kkawżata minn CA [135].

Diversi studji prekliniċi (in vitro u in vivo) jindikaw li l-flavonoids jistgħu jreġġgħu lura mitokondrijopatiji assoċjati ma' CVD billi jimmiraw diversi molekuli u mogħdijiet ta' sinjalazzjoni.

4.1.3. Disturbi newrodeġenerattivi

L-aluminju, newrotossidant, jikkawża ħsara ossidattiva kif osservat f'diversi disturbi newrodeġenerattivi bħal AD [136]. Madankollu, naringin naqqas l-effetti newrotossiċi tal-aluminju fil-firien. L-għoti ta’ doża ogħla ta’ naringin (80 mg/kg) tejbet b’mod sinifikanti l-prestazzjoni konjittiva, naqqset il-ħsara ossidattiva mitokondrijali, u rregolat ‘l isfel ċerti enzimi mitokondrijali, inklużi NADH dehydrogenase, succinate dehydrogenase, u cytochrome oxidase, meta mqabbla mal-firien ikkontrollati bl-aluminju [137 . APP u A ko-lokalizzaw fil-mitokondrija; A jinibixxi l-katina respiratorja, u l-funzjoni mitokondrijali mibdula tista 'tirriżulta f'bidliet fl-APP u alterazzjonijiet eventwali fil-produzzjoni ta' derivattivi amilojdoġeniċi [138]. Madankollu, quercetin naqqset A u qsim medjat ta' BACE1-ta' APP f'mudell AD transġeniku triplu murini (3xTg-AD)[139]. It-trattament bil-quercetin naqqas ukoll il-livelli ta 'ROS u rrestawra l-morfoloġija mitokondrijali normali fin-newroni tal-hippocampal affettwati minn tossiċità newronali indotta minn H2O2-, u newrodeġenerazzjoni indotta minn A dan jissuġġerixxi li quercetin jista' jipprevjeni disfunzjoni mitokondrijali newronali [140].

Barra minn hekk, quercetin upregulated protein kinase D1(PKD1), Akt, proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP (CREB), u l-ġene mira CREB BDNF—li kollha huma assoċjati ma’ disfunzjoni mitokondrijali relatata ma’ disturbi newrodeġenerattivi [141,142]—f’MN9D murini ċelluli dopaminerġiċi. Barra minn hekk, quercetin żied il-kapaċità bijoenerġetika mitokondrijali u pproteġiet iċ-ċelloli MN9D kontra n-newrotossiċità indotta minn 6-hydroxydopamine (6-OHDA) [143]. Interessanti, l-attività acetylcholinesterase tikkawża indebolimenti mitokondrijali; madankollu, l-inibituri tal-cholinesterase iżidu l-bijoġenesi mitokondrijali permezz ta 'AMP-Activated PK fl-hippocampus [144]. Y-secretase mitokondrijali tipparteċipa fil-metaboliżmu ta 'APP assoċjat mal-mitokondrija [145]. F'dan ir-rigward, meta-analiżi ta' 17-il studju prekliniku fuq mudelli ta' annimali AD wriet li EGCG jeżerċita effetti newroprotettivi billi jnaqqas l-attività acetylcholinesterase, isaħħaħ l-attività -, -, u y-secretase, inaqqas il-livelli A 42 u fosforilazzjoni tau, u jimmodula anti- proċessi ossidattivi, anti-infjammatorji u anti-apoptotiċi [146]. Barra minn hekk, l-isoquercitrin flavonoid tejjeb il-funzjoni mitokondrijali billi attenwa t-telf potenzjali tal-membrana mitokondrijali, irregola l-kanal anjoniku dipendenti fuq il-vultaġġ tal-membrana mitokondrijali ta 'barra (VDAC), u jipprevjeni l-akkumulazzjoni ta' mtROS f'mudell ta 'AD indott minn streptozotocin f'Neuro-2a murina ċelluli newroblastoma [18]. Żewġ flavonoids oħra, mangiferin u morin itaffu l-indebolimenti mitokondrijali indotti minn A bħal tnaqqis fil-kapaċità respiratorja, depolarizzazzjoni tal-membrana mitokondrijali, u rilaxx ta 'ċitokromu ċ fin-newroni kortikali fil-mudell AD [147].

Quercetin żiedet l-attività tal-kumpless I mitokondrijali (dimostrata b'żieda fl-ossidazzjoni tan-NADH), li tillimita l-produzzjoni ta 'mtROS f'mudell ta' far indott minn rotenone ta 'PD[17]. Riċentement, l-effett newroprotettiv tal-quercetin ġie investigat f'ċelluli tal-feokromoċitoma tal-firien PC12 ittrattati 6-OHDA u l-mudell tal-firien tal-PD b'leżjoni 6-hydroxydopamine (6-OHDA). Ir-riżultati tal-assaġġ in vitro wrew li t-trattament bil-quercetin (20 uM) ippromwova l-kontroll tal-kwalità mitokondrijali, naqas l-istress ossidattiv, saħħaħ il-livelli tal-markaturi tal-mitofaġija (Parkin u PINK1), u naqas l-espressjoni tal-proteina -syn f'6-OHDA -ċelluli PC12 ittrattati. Barra minn hekk, ir-riżultati tat-test in vivo wrew li t-trattament tal-firien PD bil-quercetin (10 mg/kg/kuljum u 30 mg/kg/kuljum) għal ġimgħatejn permezz ta’ gavage orali wassal għall-produzzjoni ta’ imġieba progressiva tal-mutur simili PD, ittaffi newronali. mewt, u tnaqqas il-ħsara mitokondrijali u l-akkumulazzjoni -syn. Ir-riżultati sperimentali kollha assumew li l-effett newroprotettiv ta 'quercetin ġie megħlub mill-knockdown kemm ta' PINK1 kif ukoll ta 'Parkin[148]. Barra minn hekk, fiċ-ċelloli tal-glandola adrenali tal-firien PC12, il-myricitrin hydroxy flavonoid li jseħħ b'mod naturali tjiebet 6-ħsara mitokondrijali indotta minn OHDA permezz tal-inibizzjoni tal-ossidazzjoni mitokondrijali, kif muri minn produzzjoni mnaqqsa ta 'ROS u perossidazzjoni tal-lipidi fil-mitokondrija tal-moħħ tal-firien [149]. Myricitrin ttaffi wkoll disfunzjoni mitokondrijali billi żied l-attività DJ-1 fiċ-ċelloli dopaminerġiċi SN4741 substantia nigra b'disfunzjoni mitokondrijali indotta minn 1-metil-4-phenylpyridinium [150]. Studju ieħor wera li hesperidin, flavanol taċ-ċitru, eżerċita proprjetajiet antiossidanti u antiapoptotiċi billi żamm il-funzjoni mitokondrijali kontra l-apoptożi indotta minn rotenone f'mudell ċellulari ta 'newroblastoma SK-N-SH ta' PD [151].

Il-mekkaniżmu ta 'l-effett newroprotettiv ta' Italiani kontra l-iskemija ċerebrali bl-użu ta 'protokoll ta' privazzjoni ta 'ossiġnu-glukożju (OGD) kien iddettaljat, fejn Italiani instab li jaffettwa l-funzjoni u l-infjammazzjoni mitokondrijali billi ttaffi l-apoptożi medjata mill-mitokondriji dipendenti fuq CaMKII u l-attivazzjoni infjammatorja MAPK / NF-kB korriment OGD ċellulari li jsegwi [152]. Fil-mediċina tradizzjonali Ċiniża, hydroxysafflor yellow A (HSYA; a C-glucosylquinochalcone li jappartjeni għall-familja flavonoid) intuża b'mod wiesa 'bħala aġent protettiv kontra korriment iskemija/riperfużjoni. Dan il-kompost ġie nnotat ukoll li jnaqqas il-livelli ta 'ROS u jrażżan l-apoptożi ċellulari. Fi studju mekkanistiku, HSYA instab li jnaqqas il-livelli ta 'phenylalanine u jippromwovi l-funzjoni mitokondrijali permezz tar-regolazzjoni 'l fuq tal-proteina tal-fissjoni mitokondrijali Drp1, li wassal biex tikkawża effett newroprotettiv kontra iskemija ċerebrali / korriment ta' riperfużjoni [153]. Studju reċenti in vivo bl-użu ta 'firien Sprague Dawley maskili kien iddisinjat biex jevalwa l-effetti protettivi tal-pori ta' transizzjoni tal-permeabilità mitokondrijali medjati minn HSYA (mPTP) fuq iskemija ċerebrali/korriment ta 'riperfużjoni u l-mekkaniżmu tiegħu. Ir-riżultati miksuba indikaw li t-trattament HSYA tejjeb b'mod notevoli l-vijabbiltà taċ-ċelloli endoteljali mikrovaskulari tal-moħħ (BMECs), naqqas il-produzzjoni ta 'ROS, il-ftuħ ta' mPTP, u t-traslokazzjoni ta 'cytochrome c. HSYA ġie skopert ukoll biex isaħħaħ MEK u jsaħħaħ il-fosforilazzjoni tal-espressjoni ERK fil-BMECs, ifixkel l-apoptosi medjata minn mitokondrijali, u jrażżan cyclophilin D (CypD). Interessanti, instab li HSYA inaqqas id-daqs tal-infart fil-mudelli tal-annimali[154]. Nobiletin, flavonoid polymethoxylated, huwa komunement skopert fil-ġeneru Citrus. F'investigazzjonijiet bijokimiċi multipli, nobiletin instab li jirregola disfunzjoni mitokondrijali medjata mill-downregulation tas-sistema ETC billi tfixkel il-kumpless u ⅢI fil-mitokondrija pur u n-newroni kortikali tal-firien. Din il-molekula f'diversi konċentrazzjonijiet f'firxiet mikromolari kienet innutata li tnaqqas b'mod qawwi l-produzzjoni ta 'ROS mitokondrijali, terġa' tistrieħ is-sinjalar apoptotiku, ittejjeb il-produzzjoni ta 'ATP, u ttejjeb il-vijabbiltà newronali taħt kundizzjonijiet ta' ripressjoni kumplessa I. L-effett indott kien relatat mar-regolazzjoni 'l isfel tat-traslokazzjoni tal-AI, ir-regolazzjoni 'l fuq tal-attività kumplessa I, u l-espressjoni ta' fatturi antiossidanti bħal Nrf2 u heme oxygenase 1 (HO-1). Abbażi tad-dejta miksuba, dan l-istudju ssuġġerixxa li nobiletin jista’ jkollu azzjoni newroprotettiva promettenti kontra mard newrodeġenerattiv bħal AD u PD [155].

Kif diskuss hawn fuq, flavonoids jistgħu itaffu l-indebolimenti mitokondrijali prinċipalment billi jnaqqsu ROSor li jżommu l-funzjonijiet mitokondrijali; dawn l-abbiltajiet jistgħu jtejbu l-funzjoni konjittiva assoċjata maż-żewġ disturbi newrodeġenerattivi l-aktar komuni, AD u PD (Tabella 1).

4.2.Dejta Klinika

Minbarra studji prekliniċi, ir-riċerka klinika tenfasizza wkoll l-effikaċja tal-flavonoids fl-etjopatoloġija tal-mitokondrijopatiji, inklużi kanċers, CVDs u disturbi newrodeġenerattivi.

4.2.1.Kanċer

Minkejja l-effetti ta 'benefiċċju ta' flavonoids spjegati fil-prekliniċikanċerstudji, l-ebda studji kliniċi sal-lum ma ffukaw direttament fuq l-effetti mekkanistiċi tal-flavonoids fuq indebolimenti mitokondrijali. Otto Warburg ipotizzat li disfunzjoni mitokondrijali tibda formazzjoni tal-kanċer ikkaratterizzata minn tnaqqis fil-produzzjoni ta 'enerġija glikolitika b'kuntrast mar-respirazzjoni mitokondrijali [156]. Terapiji mmirati li jużaw flavonoids kontra l-effett Warburg jista 'jkollhom applikazzjonijiet importanti fil-ġestjoni futura tal-kanċer [157]. Is-supplimenti tal-flavonojdi jistgħu jappoġġjaw il-prevenzjoni tal-kanċer, speċjalment f'individwi b'riskju għoli; fatturi ta’ riskju ewlenin jinkludu l-obeżità (minħabba attività fiżika baxxa u/jew stil ta’ ħajja sedentarja)[158,159], espożizzjoni għall-istress [160], sindromu ta’ Flammer [161], proċessi ta’ tixjiħ aċċellerat [162], u infjammazzjoni kronika [163]. Barra minn hekk, il-predispożizzjonijiet ġenetiċi [164], l-iskoperta bikrija ta 'indebolimenti mitokondrijali [156], u l-iskoperta ta' kanċer b'potenzjal metastatiku]165|huma tbassir ħafna fil-ġestjoni tal-kanċer. Għalhekk, il-profil individwalizzat tal-pazjent huwa għodda essenzjali għall-predispożizzjoni tal-kanċer u d-dijanjostika bikrija [166]. Fl-evalwazzjoni tal-applikazzjonijiet tal-flavonoids fl-istratifikazzjoni tal-pazjent u t-terapija individwalizzata, huwa essenzjali li jiġu kkunsidrati l-mekkaniżmi li jvarjaw sottostanti l-kanċer, peress li kanċers assoċjati ma 'indebolimenti mitokondrijali jistgħu jvarjaw minn dawk assoċjati ma' mutazzjonijiet nukleari [167-169].

Eventwalment, l-applikazzjoni ta 'sustanzi naturali derivati ​​mill-pjanti bħal flavonoids waħedhom jew flimkien ma' mediċini kontra l-kanċer tista 'tikkostitwixxi strateġija promettenti kontra l-fenotip Warburg fi ħdan il-qafas tat-3 PM.

4.2.2.Mard Kardjovaskulari

Il-mitokondrija għandhom rwol sinifikanti fil-patoġenesi ta 'diversi CVDs. Madankollu, ir-riċerka klinika attwali mmirata biex issib molekuli ġodda applikabbli kontra CVDs tiffoka primarjament fuq il-proprjetajiet protettivi ġenerali tal-flavonoids aktar milli l-impatt dirett tagħhom fuq indebolimenti mitokondrijali.

Trattament b'isoflavone għal 12-il ġimgħa naqqas il-livelli tas-serum ta' sensittività għolja (hs) -C-reactive protein (CRP) u tejbet dilatazzjoni medjata mill-fluss brakjali f'pazjenti b'aterosklerożi manifestata klinikament u puplesija iskemika preċedenti [170]. Barra minn hekk, it-teħid fid-dieta ta 'ikel b'ħafna flavonojdi jista' jipprevjeni mitokondrijopatiji relatati ma 'CVDs. Flavonoids, inklużi flavonols, flavones, flavanones, anthocyanidins, u proanthocyanidins, naqqsu b'mod sinifikanti r-riskju ta 'mortalità CVD[171]. Interessanti, il-flavonoids fit-te iswed, aħdar, erbali u berry jippossjedu effetti protettivi kontra diversi CVDs, inklużi puplesija, infart mijokardijaku u mard koronarju tal-qalb [172].

Barra minn hekk, l-amilojdożi transthyretin hija marda sistemika progressiva rari kkaratterizzata minn żieda fil-ħxuna tal-ħajt ventrikulari tax-xellug u disfunzjoni dijastolika. F'ħafna każijiet, din il-marda twassal għal kardjomijopatija mitokondrijali transthyretin amyloidotic [173]. Wara 12-il xahar ta 'trattament bit-te aħdar u l-estratti tiegħu, li fihom EGCG huwa abbundanti, l-ekokardjografija ma żvelat l-ebda tibdil fil-ħxuna tal-ħajt tal-qalb u l-progressjoni tal-massa, li jissuġġerixxi li t-tè aħdar jeżerċita effetti protettivi kontra l-kardjomijopatija mitokondrijali amyloidotic transthyretin [174]. Barra minn hekk, il-menopawsa fin-nisa ħafna drabi hija relatata mal-proċess tat-tixjiħ u riskju ogħla ta 'CVD b'konnessjonijiet mitokondrijali possibbli [175,176]. F'nisa b'menopawsa bikrija, is-supplimentazzjoni bil-proteina tas-sojja u l-isoflavoni naqqset b'mod sinifikanti diversi markaturi tar-riskju CVD [177].

Barra minn hekk, funzjonijiet mitokondrijali mibdula jikkawżaw ukoll iperinsulinemija, intolleranza għall-glukożju, dislipidemija, obeżità u pressjoni tad-demm elevata, magħrufa kollettivament bħala sindromu metaboliku [178]. Blueberries sinjuri fil-flavonoids naqsu fil-plażma ossidizzata lipoproteina ta 'densità baxxa (LDL), malondialdehyde fis-serum, u konċentrazzjonijiet hydroxynonenal f'pazjenti b'sindromu metaboliku. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-blueberries għandhom effetti kardjoprotettivi u jtaffu s-sindromu metaboliku [179]. Barra minn hekk, il-cranberries (Vaccinium macrocarpon Ait.) Sinjuri f'polifenoli, inklużi flavonoids u ellagic acid, żiedu l-kapaċità antiossidant tal-plażma u naqqsu l-ossidazzjoni tal-lipidi billi naqqsu l-LDL ossidizzat u l-malondialdehyde f'nisa b'sindromu metaboliku [180].

Barra minn hekk, l-istruttura mitokondrijali u/jew alterazzjonijiet tal-funzjoni huma assoċjati ma 'riskju ogħla ta' diversi CVDs, inklużi kardjomijopatija iskemika, insuffiċjenza tal-qalb, u puplesija [53]. Għalhekk, konsum ogħla ta 'flavonoids ibbażati fuq il-frott, speċjalment permezz ta' ikel b'ħafna anthocyanin (cyanidin, delphinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) u flavanone (eriodictyol, hesperetin, naringenin), naqqas ir-riskju ta 'infart mijokardijaku mhux fatali u iskemiku. puplesija fl-irġiel [181]. Flavonoids għandhom ukoll potenzjal fil-prevenzjoni sekondarja ta 'mard iskemiku tal-qalb. Flavonojdi fl-estratt ta’ chokeberry (Aronia melanocarpa) naqqsu l-livelli tas-serum 8-isoprostane, LDL ossidizzat, hsCRP, u proteina chemoattractant monocyte-1 (MCP-1) u żiedu l-livelli ta’ adiponectin f’pazjenti li baqgħu ħajjin f’infart mijokardijaku u kien irċieva terapija b'statina [182]. Bħala konklużjoni, studji kliniċi attwali jipprovdu dejta predominantement ġenerali dwar l-effikaċja tal-flavonoids kontra CVDs aktar milli mekkaniżmi preċiżi relatati mal-funzjoni mitokondrijali.

4.2.3. Disturbi newrodeġenerattivi

Disturbi newrodeġenerattivi huma assoċjati mill-qrib mad-deregolazzjoni mitokondrijali [69]. Flavonoids jistgħu attenwaw b'mod qawwi l-impatt negattiv ta 'disfunzjoni mitokondrijali fuq il-patoġenesi ta' disturbi newrodeġenerattivi, kif muri mir-riċerka preklinika.

Madankollu, studji kliniċi attwali joffru primarjament riżultati li jittrattaw l-effetti ġenerali tal-flavonoids fuq mard newrodeġenerattiv. Żieda fl-istress ossidattiv ċellulari twassal għal akkumulazzjoni ta '-syn u sussegwentement għal disfunzjoni mitokondrijali [183]. Il-flavonoid EGCG jinibixxi l-aggregazzjoni -syn u jnaqqas it-tossiċità assoċjata. Għalhekk, it-trattament ta 'EGCG jista' potenzjalment jittardja jew jipprevjeni diversi mitokondrijopatiji assoċjati ma 'disturbi newrodeġenerattivi [184]. Madankollu, it-trattament EGCG ma mmodifikax il-progressjoni ta 'atrofija tas-sistema multipla, marda newrodeġenerattiva assoċjata ma' aggregazzjoni ta '-syn fin-newroni u l-oligodendrocytes. Barra minn hekk, dożi ogħla (1200 mg) kienu konnessi ma 'effetti epatotossiċi f'diversi pazjenti [185].

Barra minn hekk, disfunzjoni mitokondrijali hija assoċjata ma 'metaboliżmu tal-omocysteine ​​indebolit, li jwassal għal deġenerazzjoni tat-tessut li qed tixjieħ [186]. Għalhekk, livelli elevati ta’ omocysteine ​​fil-plażma huma tipiċi f’pazjenti AD f’fażi moderata meta mqabbla ma’ pazjenti AD fil-gruppi inizjali u ta’ kontroll. Xarba antiossidant b'ħafna polifenoli naqqset il-livelli totali ta 'omoċisteina fil-plażma f'pazjenti AD, speċjalment fil-fażi moderata [187]. L-estratt tal-Ginkgo biloba b'ħafna flavonojdi (EGb 761) tejjeb il-konjizzjoni, il-ħajja ta 'kuljum, u l-imġieba soċjali f'pazjenti b'AD jew dimenzja multi-infarct mhux ikkumplikata—li t-tnejn huma assoċjati ma' indebolimenti mitokondrijali [188]. Barra minn hekk, l-amministrazzjoni ta 'EGCG f'pazjenti ttardjat il-progressjoni ta' sistemi multipli assoċjati ma 'diżabilitajiet atrofija |189].

Għalkemm l-effetti ta' benefiċċju tal-flavonoids ġew osservati fl-istudji kliniċi msemmija, mekkaniżmi dettaljati li jikkonċernaw indebolimenti mitokondrijali ma ġewx evalwati. Għalhekk, ir-riċerka klinika attwali tindika effetti pożittivi sinifikanti ta 'flavonoids fuq mard newrodeġenerattiv, iżda l-effetti diretti ta' flavonoids fuq il-funzjoni mitokondrijali għadhom mhux ċċarati. Tabella 2 tipprovdi ħarsa ġenerali dettaljata tal-istudji kliniċi diskussi dwar ir-rwol tal-flavonoids fl-etjopatoloġija tal-mitokondrijopatiji, inklużi l-kanċer, CVDs, u disturbi newrodeġenerattivi.

5. Konklużjonijiet

Progress reċenti fil-mediċina 3P juri li l-istratifikazzjoni tal-pazjent u l-profil individwalizzat tal-pazjent huma strumentali għal prevenzjoni mmirata kosteffettiva u trattamenti mfassla għall-persuna [4,5,7,9]. Evalwazzjoni individwalizzata tal-indebolimenti mitokondrijali [190,191] hija essenzjali għall-valutazzjoni tar-riskju relatata ma' mitokondrijopatiji u patoloġiji assoċjati, inklużi iżda mhux ristretti għall-kanċer, CVDs, u disturbi newrodeġenerattivi [192-194]. L-immirar tal-omeostażi mitokondrijali hija innovazzjoni promettenti fl-istrateġija terapewtika ġenerali.

It-trattament u l-prevenzjoni tal-mard f'pazjenti b'mitokondrijopatiji ġibdu ħafna attenzjoni fir-riċerka attwali, strateġiji terapewtiċi ġodda. B'mod kuntestwali, il-flavonoids, komposti polifenoliċi li jseħħu b'mod naturali huma ta' interess partikolari li jeżerċitaw benefiċċji sinifikanti għas-saħħa fil-kura primarja, sekondarja u terzjarja li jipproteġu kontra tagħbija żejda ta' stress, ġenotossiċità, disfunzjoni mitokondrijali, u patoloġiji assoċjati [195-199].

Kemm studji prekliniċi kif ukoll kliniċi juru flavonoids bħala aġenti protettivi ħafna li jnaqqsu l-indebolimenti mitokondrijali u jtaffu r-riskji ta 'patoloġiji assoċjati. Biex jittejbu r-riżultati individwali u tiżdied il-kost-effikaċja, l-approċċ tat-3 PM huwa rakkomandat bil-qawwa biex jimplimenta dawn il-benefiċċji fil-kura tas-saħħa li jipprovdi opportunitajiet ġodda għall-prevenzjoni u t-trattament ta’ disturbi relatati mal-istress, onkoloġija, kardjoloġija u newroloġija, fost oħrajn [4,5, 7,9,200,201].