Part2: Attività Kontra l-Kanċer Ta' Chalcones Naturali U Sintetiċi

Ikklikkja l-link biex tikseb l-1 parti:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Għal aktar informazzjoni, ikkuntattjatina.xiang@wecistanche.com

3. Attività Kontra l-kanċer

Chalconederivattivi jaġixxu fuq miri varji, bħal aromatase, ATP vinkolanti cassette subfamily G membru 2 (ABCG2), proteina reżistenti għall-kanċer tas-sider (BCRP), attivat nukleari fattur tat-tkabbir taċ-ċelluli B (NF-kB), fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF), u riċetturi tyrosine kinase (riċettur tal-fattur ta 'tkabbir epidermali (EGFR) u fattur ta' transizzjoni mesenchymal-epitelial (MET), li juru attivitajiet importanti in vitro u in vivo f'kanċer suxxettibbli u reżistenti għat-terapija [161,162]. Mekkaniżmu importanti ta 'attività antiproliferattiva ta' chalcones huwa l-inibizzjoni tat-tubulina u l-interferenza ta 'dawn il-komposti mal-assemblaġġ ta' mikrotubuli, elementi li huma essenzjali għaż-żamma tal-forma u l-funzjoni taċ-ċelluli fi proċessi ta 'mitosi u replikazzjoni taċ-ċelluli Chalcones jimblukkaw iċ-ċiklu taċ-ċelluli u jinduċuapoptożi. Il-preżenza ta 'residwu ta' trimethoxyphenyl fil-molekuli chalcone hija favorevoli għall-attività antimitotika irriversibbli ta 'dawn il-komposti, li għandhom il-kapaċità li jinteraġixxu ma' residwi ta 'cysteine ​​fit-tubulina permezz ta' reazzjoni ta 'żieda tat-tip Michael [163]. Barra minn hekk, is-sostituzzjoni tar-residwu ta 'trimethoxyphenyl f'chalcones b'quinoline jew quinazoline hija favorevoli għall-attività anti-tubulina. Dawn il-kalkoni eteroċikliċi jiffurmaw rabtiet tal-idroġenu mal-bqija ta 'Cys241 u jorbtu b'mod qawwi mas-sit tal-irbit tal-kolċiċina (simili għal combretastatin A -4, Figura 7) [164,165].

3.1. Chalcones Naturali bi Proprjetajiet Kontra l-Kanċer 3.1.1.Licochalcones (AD)

L-għeruq u r-riżomi ta 'xi speċi ta' Glycyrrhiza jintużaw fil-mediċina tradizzjonali għat-trattament ta 'ulċeri gastriċi, ażma u infjammazzjoni. Aktar minn 600 kompost minn licorice ġew iżolati, il-kostitwenti bijoloġikament attivi ewlenin huma saponini uflavonojdi. Fost il-flavonoids, ġew identifikati serje ta 'retrochalcones, licochalcones A, B, C, D, E, u G, u schematize. Hemm bosta studji dwar l-effetti bijoloġiċi tal-komposti attivi tal-licorice, l-aktar importanti huwaanti-infjammatorji, proprjetajiet antimikrobiċi, antiossidanti, antiulċeri, ċitoprotettivi u ċitotossiċi [166,167].

3.1.2. Licochalcone A

Licochalcone A (LA, Tabelli S1, u S2, Kompost 1) huwa flavonoid iżolat minn Glycyrrhiza urakensis, G.glabra, u G.inflata(Fabaceae). Għandukontra t-tumur, proprjetajiet anti-infjammatorji, antimikrobiċi, antiparassitiċi, kontra l-obeżità, antiossidanti u antiosteoporotiċi,Kontra l-kanċereffett ta' LA intwera għal tipi differenti ta' ċelluli tal-kanċer, inklużi ċelluli tal-kanċer tal-istonku BCG-823, HepG2, OVCAR-3, u SK-OV-3 (ċelluli tal-kanċer tal-ovarji) MCF{{ 5}}, u A549 [168-171]. Studji juru li LA jinduċi apoptożi taċ-ċelloli tal-glijoma U87, ċelloli tal-kanċer nasofarinġi, ċelloli epiteljali tal-karċinoma tal-ovarji, u ċelloli tal-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina. Chalcone għandu wkoll il-kapaċità li jżid l-awtofaġija u jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider. Barra minn hekk, jinduċi apoptożi billi jrażżan proteina speċifika 1 fil-kanċer tas-sider [172]. LA għandha ċitotossiċità baxxa fuq ċelluli tal-fibroblasti tal-pulmun tal-embrijoni. Barra minn hekk, għandu l-abbiltà li jinibixxi t-tkabbir tat-tumur u jnaqqas it-tossiċità indotta minn cis-platinum[173]. Mekkaniżmi li bihom il-flavonoids jaġixxu bħala aġenti kontra l-kanċer jinkludu inibizzjoni tal-attività Akt billi jrażżnu hexokinase-2-glikolisi tat-tumur medjata minn hexokinase-2-fil-kanċer tal-istonku, downregulation tal-espressjoni tal-metalloproteinase 2 u induzzjoni tal-apoptożi fiċ-ċelluli tal-kanċer orali, kapaċità akbar ta 'miR{{16} }p biex jinduċi stress fir-retikulu endoplasmiku u jinduċi apoptożi fiċ-ċelloli tal-pulmun tal-bniedem, tnaqqis fl-attivazzjoni PI3K/Akt/mTor u tnaqqis fl-awtofaġija fil-kanċer tas-sider, imblukkar tal-fażi G2/M taċ-ċiklu taċ-ċelluli, li tirreprimi l-invażjoni taċ-ċelluli minn MEK/ERKand Mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ADAM9 fiċ-ċelloli tal-glijoma tal-bniedem, u jinduċu apoptożi dipendenti fuq caspase fiċ-ċelloli tal-fwied tal-bniedem [174]. Mekkaniżmu ieħor li bih LA juri effett ċitotossiku qawwi huwa l-apoptosi indotta minn ROS. Pereżempju, chalcone jinduċi stress ossidattiv u, konsegwentement, apoptożi ta 'ċelluli T24 (linji ta' ċelluli derivati ​​minn karċinoma tal-bużżieqa tal-awrina tal-bniedem) permezz ta 'mogħdijiet dipendenti mill-mitokondrijali u billi jinduċi proċessi ossidattivi fir-retikulu endoplasmiku [175]. Studju ieħor dwar iċ-ċitotossiċità u l-ġenotossiċità ta 'LA ġie żviluppat minn Bortolotto et al. LA tqabbel ma' trans-chalcone (Tabelli S1 u S2, kompost 2). Iċ-ċitotossiċità ta' chalcones naturali (LA u trans-chalcone) fuq MCF-7 u 3T3 (linji taċ-ċelluli fibroblasti embrijoniċi) ġiet iddeterminata f'24 u 48 siegħa. Ir-riżultati jindikaw attività ċitotossika mmarkata wara 48 siegħa ta' kura. Assaġġ MTT(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) ta' ċitotossiċità wera rispons dipendenti mid-doża fuq MCF{ {45}} ċelluli ttrattati bi trans-chalcone u LA. Għall-komposti analizzati, instab li l-ġenotossiċità kienet aħjar fuq iċ-ċelloli MCF-7 meta mqabbla maċ-ċelloli 3T3. Id-distorsjoni tad-DNA tikkawża l-sistema immunibiex jattiva sabiex jiġu eliminati ċelluli meqruda. Madankollu, l-attivazzjoni tas-sistema immuni biex tnaqqas iċ-ċelluli tad-DNA degradati tikkontribwixxi għal proċess infjammatorju kroniku. Barra minn hekk, ir-rispons ċellulari għal DNA degradat jista 'jiġi kkoreġut billi jinduċi mogħdija apoptotika intrinsika. Il-fażi G1 hija stat li jippreċedi r-replikazzjoni tad-DNA, li fih fatturi bħall-kundizzjonijiet ċellulari (metaboliżmu, sinjalazzjoni, u daqs taċ-ċelluli) jinfluwenzaw il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli, u jikkawżaw li d-DNA jerġa 'jinbena fiċ-ċelloli jew jibda l-proċess ta' apoptożi.IC50 ta 'LA huwa 60.46 uM. Trans-chalcone jinduċi imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G1 u jintensifika l-apoptożi ċellulari. Ġie propost li t-trattament b'LA u trans-chalcone jinduċi apoptożi permezz tal-mogħdija mitokondrijali, meta wieħed iqis li l-induzzjoni ta 'ġeni kruċjali ta' din il-mogħdija sseħħ wara 24 siegħa, bħall-fattur attivatur tal-protease 1 tal-apoptosi tal-proteina u l-proteina X assoċjata ma 'Bcl{{ 9}}. Għalkemm il-linji taċ-ċelluli MCF-7 huma magħrufa li għandhom defiċjenza ta' caspase 3, studju wera li t-trattament b'dawn il-kalkoni jinduċi qsim ta' poly (ADP-ribose) polymerase (PARP), polimerażi li l-qsim tagħha f'żewġ frammenti hija indikatur. ta' apoptożi. Ripressjoni

tal-ġene Bcl-2 minn LA u trans-chalcone f'analiżi PCR sperimentali wriet, fil-livell tal-proteina, amministrazzjoni dipendenti fuq id-doża liċ-ċelloli MCF-7 u medjazzjoni intrinsika fil-mogħdija. Cyclin D1 hija proteina oħra mrażżna fuq linji taċ-ċelluli MCF-7 fil-preżenza ta' chalcones. Din il-proteina hija kruċjali għall-progressjoni mill-fażi G1 għall-fażi S u hija bijomarkatur importanti għal xi kanċers, inkluż il-kanċer tas-sider. Għal dawn ir-raġunijiet, id-degradazzjoni taċ-ċiklin D1 hija mira attraenti għall-identifikazzjoni ta 'aġenti ġodda kontra t-tumur u hija korrelata ma' l-imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli [176].

Qui et al. eżamina wkoll l-effett ta 'LA fuq ċelluli tal-kanċer tal-pulmun in vitro. Trattament ta 'flavonoid naqas b'mod sinifikanti l-vijabbiltà taċ-ċelluli A549 u H460 (karċinoma tal-pulmun ta' ċelluli mhux żgħar tal-bniedem), din il-bidla hija influwenzata ħafna mid-doża. Total ta '40 μM ta' licochalcone irażżan it-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun b'45-80 fil-mija wara 24 jew 48 siegħa ta 'trattament Barra minn hekk, il-kompost juri ċitotossiċità baxxa fuq ċelluli epiteljali tal-pulmun normali tal-bniedem Biex tenfasizza jekk wieħed mill-mekkaniżmi ta' inibizzjoni tat-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer tal-pulmun minn LA hux imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli, linji taċ-ċelluli ġew ittrattati b'diversi konċentrazzjonijiet tal-kompost għal 16h imbagħad iċ-ċiklu taċ-ċelluli ġie analizzat permezz ta 'ċitometrija tal-fluss.Ir-riżultati juru li, skond id-doża, chalcone jimblokka l-fażi G2/M fuq ċelluli A549 u H460.Sussegwentement, ir-rwol ta' apoptosi li tinduċi LAin ġie evalwat bl-użu ta 'annessin Metodu kolorimetriku tal-jodur tal-propidju.Ir-riżultati juru li hemm akkumulazzjoni ta' ċelluli apoptotiċi fil-grupp ittrattat b'LA, li tiddependi fuq il-konċentrazzjoni użata Barra minn hekk, il-livelli ta' proteini assoc iated bl-apoptożi ġew eżaminati bil-metodu Western blot. Il-livelli ta' PARP cleaved u cleaved caspase 3 huma elevati, u proteini antiapoptotic pre-caspase 3, PARP, Bcl-xL, u Bcl-2 huma mnaqqsa 20 siegħa wara t-trattament chalcone. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-apoptosi indotta minn LA hija assoċjata mal-passaġġ PARP/Bcl-2[177]. Mudelli molekulari wrew li LA kien imdokkjat fil-bwiet li jorbtu ATP ta 'EGFR, inkluż mutazzjoni ta' tħassir ta 'exon 19, mutazzjoni ta' sit wieħed L858R, mutazzjoni doppja L858R/T790M, u tip selvaġġ. F'mutazzjonijiet L858R/790M, LA għandu l-abbiltà li jinteraġixxi ma 'Lys745 permezz ta' interazzjoni katjoni-II. Ir-rabtiet tal-idroġenu huma ffurmati bejn WT EGFR u licochalcone fuq Met793, Lvs745, u Asp 855. It-tħassir tal-Eson 19 għandu l-abbiltà li jibdel il-forma tal-but li fih titqies li sseħħ l-interazzjoni mal-licochalcone, li tifforma bonds tal-idroġenu ma 'Met793, Thr7792, u Glu796 . Dejta miksuba minn analiżi in silico ta 'LA hija punt importanti għall-identifikazzjoni ta' inibituri EGFR selettivi ġodda fuq tipi differenti ta 'mutazzjonijiet [178].

Ikklikkja biex tikseb aktar informazzjoni. dwar l-immunità

3.1.3. Licochalcone B

Kontra l-kanċereffetti ta 'licochalcone B (LB, Tabelli S1, u S2, kompost 3) intwerew b'analiżi fuq linji ta' ċelluli differenti, inklużi ċelluli umani mill-kanċer tal-bużżieqa tal-awrina T24 u EJ, ċelluli tal-kanċer orali HN22 u HSC4, MCF-7, A375 (linja taċ-ċelluli tal-melanoma umana), u A431 (karċinoma taċ-ċelluli squamous). Studji wrew li LB jinfluwenza t-tkabbir taċ-ċelloli tal-kanċer, jinibixxi l-formazzjoni ta 'metastasi, jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli, u jinduċi apoptożi[161]. Kang et al.investigaw il-mekkaniżmu molekulari li bih LB jinduċi apoptożi fil-melanoma umana u ċelluli fil-karċinomi taċ-ċelluli squamous. Licochalcone intwera li jinduċi apoptosi taċ-ċelluli A375 u A431 kemm permezz tal-mogħdijiet intrinsiċi kif ukoll estrinsiċi. Fil-każ ta 'ttestjar tal-effett antiproliferattiv ta' chalcone bi tbajja 'blu trypan, ġie osservat li LB jinduċi tnaqqis sinifikanti fil-vijabbiltà taċ-ċelluli, dan it-tnaqqis huwa korrelatat ma' konċentrazzjoni Wara ż-żieda ta 'LB, ġew osservati bidliet sinifikanti fil-karatteristiċi taċ-ċelluli, inklużi kontrazzjoni taċ-ċelluli, qsim tal-membrani taċ-ċelluli, u żieda fil-perċentwali ta 'ċelluli nukleu frammentati. Ġew innutati wkoll perċentwali miżjuda ta' ċelloli ta' qabel il-fażi G1-u ċelloli apoptotiċi [38]. Studju ieħor wera li LB jimblokka b'mod sinifikanti ċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G2/M fil-każ ta 'linji taċ-ċelluli tal-kanċer tat-tip HepG2-, u fil-każ ta' ċelluli tat-tumur tal-bużżieqa u tas-sider, blokki komposti tal-fażi S [179]. Song et al. enfasizzaw l-effett soppressiv ta 'LB fuq it-tkabbir taċ-ċelloli squamous tal-karċinoma esophageal tat-tip JAK2-. Twettqu studji ta 'docking bis-softwer Autodock Vina, li ntuża biex ibassar il-mod ta' rbit. L-istruttura tar-riċettur JAK2 b'potenzjal inibitorju hija disponibbli fil-Bank tad-Dejta tal-Proteini (entrata PDB 2B7A, residwi 840-1.132). IAK2 għandu rwol importanti, billi huwa medjatur intraċellulari tas-sinjalar taċ-ċitokini, u huwa proteina tyrosine kinase tal-familja JAK. ATP jorbot b'mod qawwi ma '

joni tal-manjeżju fid-dominju katalitiku tat-tyrosine kinases. Fil-parametru tad-docking, id-daqs tal-ispazju investigat jinkludi sit li jgħaqqad ATP ikkaratterizzat minn residwi 855-863 u 822, fejn ATP ġie kkalkulat b'diversi inibituri potenzjali JAK2. Fil-previżjonijiet li saru, il-ligand LB sar bis-softwer Marvin Sketch. Wara d-docking, inġabru l-aħjar tliet varjanti vinkolanti possibbli, li għandhom affinitajiet simili. Il-konklużjonijiet tat-tbassir kienu favorevoli fir-rigward tal-interazzjoni tal-LB mal-but tal-irbit tal-ATP f'JAK2[180,181].

3.1.4.Licochalcone C

Licochalcone C (LC, Tabelli S1, u S2, kompost 4) huwa magħruf li jnaqqas ir-rispons infjammatorju fuq il-linji taċ-ċelluli monoċiti. Dan huwa dovut għal tnaqqis fl-espressjoni iNOS u r-restawr tal-attività tan-netwerk antiossidant ta 'superoxide dismutase, catalase, u glutathione peroxidase. Kwak et al. wettaq studju biex jiddeskrivi r-relazzjoni bejn ROS, c-Jun NH2 terminal kinase(INK), u protein kinase(MAPK) attivat minn p38mitogen u stabbilixxa l-impatt ta 'LC fl-induzzjoni ta' apoptożi fuq linji taċ-ċelluli tal-kanċer esophageal KYSE 30 u KYSE450. Studji preċedenti ddeterminaw valuri IC50 għat-trattament LC (45 ug/mL) wara 24 siegħa biex jinibixxu l-proliferazzjoni tal-linji taċ-ċelluli A549, MCF-7, u T24. Inibizzjonijiet ta '40,47 u 68 fil-mija ġew miksuba għal tliet linji taċ-ċelluli. Kwak et al. kiseb inibizzjoni in vitro dipendenti mid-doża u l-ħin tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli tal-kanċer esophageal. Mill-ħames tipi ta 'ċelluli analizzati, KYSE30 u KYSE450, li għandhom appoġġ ġenetiku komuni, kellhom rispons simili għat-trattament LC. F'analiżi ta 'tkabbir indipendenti mill-ankraġġ f'agar artab, ir-riżultati jindikaw tnaqqis sinifikanti fil-kapaċità taċ-ċelloli KYSE30 u KYSE450 li jiffurmaw kolonji. Skont il-konċentrazzjoni, chalcones ikkawżaw apoptosi fiż-żewġ linji taċ-ċelluli. Il-kompost indotta wkoll regolazzjoni 'l fuq ta' p24 u p27 (regolaturi ta 'transizzjoni negattivi fil-fażijiet G1 u S taċ-ċiklu taċ-ċelluli) u rregola cyclin downstream D. LC żied ukoll il-ġenerazzjoni ROS fiċ-ċelloli KYSE30 u KYSE450. ROS jattiva l-mitogen-activated protein kinase (MAPK) mogħdija u jinduċiapoptożi taċ-ċelluli. Barra minn hekk, il-kompost żied il-livell ta 'fosforilazzjoni JNK, c-Jun, u p38 u attiva mogħdijiet apoptotiċi [182]. Simili għall-istudju tad-docking minn Song et al. għal LB[180], Oh et al. enfasizzat interazzjonijiet ta' rbit bejn ċelluli LC u umani JAK2. Is-simulazzjoni ta' docking saret bl-użu ta' Autodock Vina. Biex jinbeda l-istudju tad-docking, l-istruttura tar-riċettur JAK2, li ġiet solvata b'esperiment tar-raġġi-X, inkisbet mill-Bank tad-Dejta tal-Proteini (PDB entry 2B7A). L-istruttura tal-ligand LC ġiet immudellata minn softwer Marvin Sketch u ottimizzata minn softwer Chimera. Is-sit katalitiku ta' JAK2 kien korrelatat ma' reġjun taċ-ċappetta (residwi 929-935), DFGloop (residwi 994-996), u Ploop (residwi 858-865). Ir-reġjun taċ-ċappetta f'forma ta 'loop huwa essenzjali għar-rikonoxximent tal-ATP u jifforma bonds tal-idroġenu ma' sustanzi. DFGloop fih tliet aċidi amminiċi (aċidu aspartiku, phenylalanine u glycine) u huwa assoċjat mat-twaħħil ta 'metall meħtieġ għall-fosforilazzjoni katalitika. Ploop huwa utli għall-istabbilizzazzjoni u l-iffurmar ta 'interazzjonijiet ma' ligands. Kif wieħed jista 'jara, il-previżjoni ta' rbit possibbli saret fi tliet postijiet funzjonali. L-istudju ta 'docking wera li LC jinteraġixxi mas-sit ta' rbit ATP toJAK2 u indika li JAK2 huwa mira diretta tiegħu. Chalcone irażżan ukoll l-awtofosforilazzjoni JAK2 billi jorbot mal-but ATP ta 'p-JAK2 [183,184].

3.1.5. Licochalcone D

Licochalcone D(LD, Tabelli S1, u S2, kompost 5) huwa flavonoid attiv iżolat minn Glycyrrhiza inflata. Sar studju biex jevalwa l-kapaċità ta 'LD li jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli b'żewġ miri għaċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun (EGFR u MET) bl-użu ta' ċelloli umani sensittivi u reżistenti għal gefitinib. Biex tifhem ir-rabta diretta ta 'chalcone ma' EGFR u MET, intużaw linji ta 'ċelluli sensittivi għal gefitinib (HCC827) u linji ta' ċelluli reżistenti għal gefitinib (HCC827GR). Riżultati tal-evalwazzjonijiet juru li flavonoid jeħel ma 'żewġ riċetturi, li jrażżnu l-attività ta' EGFR u MET kinases bħala inibitur kompetittiv ta 'ATP. Fil-kumpless EGFR, chalcone għandu żewġ bonds tal-idroġenu ffurmati minn Met793 bħala l-punt ewlieni u l-kantuniera laterali ta' Asp855 fil-linja DFG.4-Hydroxy-3-(3-metil iżda{{13} }enyl)phenyl group u 3,4-dihydroxy-2-methoxyphenyl group huma mwaħħla fuq l-istess pjan u mblukkati bejn residwi idrofobiċi Leu718, Val726, u Ala743 ta' P loop u Leu 844. Fil-kumpless Met, il-keto

grupp tal-chalcone jifforma bond idroġenu ma Met1160. Tyr1159 bħala l-punt ewlieni u le1084, Vall092, Ala1108, u Lys1110 ta 'Ploop kienu koperti bl-istess mod b'għatu. Luis huwa wkoll sostnut b'mod qawwi minn ktajjen idrofobiċi tal-ġenb tal-punt prinċipali ta 'Met1160 u Leu1140, Met1211, u Ala1221 ta' pocket.EGFR t'isfel ta 'l-ATP. Il-pożizzjoni ta' rbit tixbaħ mill-qrib il-pożizzjoni li torbot MET, li tifforma bonds ta 'idroġenu u interazzjoni idrofobika. Chalcone jinsab b'mod identiku fir-reġjun tal-irbit għaż-żewġ riċetturi. L-istabbilizzazzjoni tal-kumpless tista 'tiżdied b'interazzjoni idrofobika. Ir-riżultati mbassra tqabblu ma 'dejta sperimentali, li turi li l-flavonoid jinibixxi b'mod kompetittiv iż-żewġ riċetturi [185].

3.1.6. Xanthohumol

Prenyl chalcones, minħabba d-diversità strutturali tagħhom, għandhom proprjetajiet bijoloġiċi differenti, inklużi attivitajiet anti-infjammatorji, kontra l-kanċer u antimutaġeniċi [186]. Studji wrew li chalcones naturali bi gruppi prenyl għandhom il-potenzjal li jinterferixxu ma 'p53. Pereżempju, it-trattament ta 'ċelluli A549 b'prenyl chalcone xanthohumol (XN, Tabelli S1, u S2, kompost 6) jinduċi mewt taċ-ċelluli apoptotiċi u jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G1. Dawn l-attivitajiet huma dovuti għar-regolazzjoni 'l fuq ta' p53 u p21 miċ-ċiklu taċ-ċelluli u r-regolazzjoni 'l isfel taċ-ċiklin D1. L-apoptosi hija indotta mill-attivazzjoni ta 'caspase 3 [187].

XN((3'-(3,3-dimethylallyl)-2',A',4-trihydroxy{-6'methoxychalcone) huwa l-aktar flavonojdi prenilat abbundanti ({{7 }}.1-1 fil-mija bil-piż niexef) ta' fjorituri tal-ħops femminili (Humulus lupulus)[180].XN huwa wkoll kostitwent tal-birra, sors tad-dieta ewlieni ta' prenilatflavonojdi, fejn huwa preżenti f'konċentrazzjonijiet 'il fuq minn 0.96 mg/L.Minħabba l-attivitajiet bijoloġiċi uniċi tiegħu u l-impatt favorevoli tiegħu fuq is-saħħa, prenylchalcone ġie studjat ħafna reċentement [188]. Il-kompost għandu sigurtà terapewtika u diversi bijoattivitajiet, inklużi proprjetajiet kontra l-kanċer, anti-dijabetiċi, anti-infjammatorji, antiossidanti u antibatteriċi. F'dawn l-aħħar snin, numru akbar ta 'studji wrew spettru wiesa' ta 'attività kontra l-kanċer ta' XN fil-kanċer tal-pulmun, karċinoma epatoċellulari, kanċer tas-sider, lewkimja, kanċer tal-prostata, kanċer tal-frixa, kanċer tal-kolon, kanċer tal-frixa u kanċer tal-glioblastoma. L-esponiment taċ-ċelloli tal-kanċer għal XN jinibixxi l-proliferazzjoni, il-migrazzjoni u l-invażjoni tagħhom u jimmodula l-awtofaġija. Chalcone għandu wkoll il-kapaċità li jinduċi apoptożi u jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli [189-193]. Barra minn hekk, chalcone jinduċi apoptożi dipendenti fuq u indipendentement mill-attività ta 'caspase u jinibixxi l-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer u l-anġjoġenesi [194]. Il-proprjetajiet anti-infjammatorji, antiossidanti u kontra l-kanċer tiegħu huma korrelatati mal-effett kimopreventiv tal-kompost [195]. Prenylchalcone huwa wkoll metabolizzat għal 8-prenylnaringenin, l-aktar fitoestroġenu qawwi magħruf sal-lum [196].

Akt (imsejjaħ ukoll protein kinase B jew PKB) huwa serine/threonine-protein kinase speċifiku u punt importanti fil-mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni ċellulari. L-attività Akt hija mibdula f'ħafna tipi ta 'kanċer u involuta f'diversi proċessi bijoloġiċi, inklużi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli, l-apoptożi, it-traskrizzjoni, il-migrazzjoni u l-invażjoni. Biex tikkonferma l-abbiltà ta 'XN li jorbot ma' Akt, sar studju ta 'docking in silico bl-użu ta' softwer Schrodinger Suite 2015. Molekuli ta 'l-ilma tneħħew, u l-pH għall-atomi ta' l-idroġenu kkunsidrat kien 7. Ġie ġġenerat sit ta 'rbit ta' ATP għall-istudju ta 'docking. XN ġie ppreparat għall-docking fin-nuqqas ta 'parametri bl-użu tal-programm LigPrep. Wara, studji ta 'docking ta' XN ma 'Aktl u Akt2 kienu akkumpanjati minn parametri assenti bl-użu tal-metodu ta' preċiżjoni addizzjonali bil-programm Glide sabiex jinkisbu l-aħjar rappreżentazzjonijiet strutturali. Ir-riżultati tal-istudju tad-docking juru li XN jifforma bonds tal-idroġenu ma 'Ala230, Glu228, Glu234, u Lys158 ta' Akt1 u ma 'Glu236, Thr213, u Lvs181 ta' Akt2. Ġew identifikati mudelli Xenograft (PDX) għat-traduzzjoni ta' studji bażiċi ta' riċerka f'applikazzjonijiet kliniċi. Sa ċertu punt, il-karatteristiċi bijoloġiċi u ġenetiċi tal-pazjenti donaturi huma kkunsidrati li huma ppreservati minn mudelli PDX, li huwa l-vantaġġ ewlieni fuq mudelli bbażati fuq il-linja taċ-ċelluli. Mudelli PDX intużaw biex janalizzaw il-bijomarkaturi u biex ibassru r-rispons għat-terapija XN fi provi kliniċi. Effetti kimopreventtivi ta' prenylchalcone tqabblu abbażi tal-livelli ta' Akt. Ir-riżultati juru li mudelli ta 'tumur li jesprimu livell għoli ta' Akt għandhom tnaqqis sinifikanti fil-volum u l-piż tat-tumur meta kkurati b'XN [197]. Guo et al. studja in vitro u in vivo l-effett ta 'XN fil-kanċer gastriku, li juri li prenylchalcone jinduċi apoptożi billi jattiva caspases, jirregola Bcl-2, u jinfluwenza PI3K/Akt/mTOR kinase. XN jinibixxi l-vijabbiltà taċ-ċelluli tal-kanċer gastriku b'mod dipendenti fuq il-konċentrazzjoni. Fuq il-linji taċ-ċelluli, il-flavonojdi jeżerċita l-aħjar effett fuq il-vijabbiltà taċ-ċelloli SGC-7901 u ma jinfluwenzax dan il-parametru fuq iċ-ċelloli GES-1 f'6, 8, u 10 ug/mL ta' chalcone. Mill-analiżi ċitometrika tal-fluss, ġie osservat li prenylchalone iżid b'mod sinifikanti n-numru ta 'ċelluli apoptotiċi fil-kanċer gastriku. L-effett ta 'XN fuq proteini pro-u anti-apoptotic kien enfasizzat mill-analiżi Western blot. Il-livelli ta' proteina Bcl-2 u Bcl-XL naqsu wara l-għoti ta' flavonojdi, dan it-tnaqqis huwa korrelatat mal-konċentrazzjoni mogħtija. XN żied ukoll il-livelli tal-proteini Bax u Bid, bl-aħjar attività tiġi osservata għal 10 uM/mL ta 'chalcone. Barra minn hekk, il-livelli ta 'caspase 3 mnaqqsa u proteina PARP maqsuma żdiedu b'mod sinifikanti fil-preżenza ta' chalcone. Għal dawn ir-raġunijiet, jista 'jingħad li l-flavonoids jinfluwenzaw b'mod favorevoli u sinifikanti livelli ta' proteini pro-u anti-apoptotic. Total ta' 10 uM/mL ta' XN jinduċi apoptożi sinifikanti taċ-ċelloli SGC-7901. Total ta '8 u 6 uM/mL ta' chalcone jinduċi apoptożi ta 'ċelluli 34±3 fil-mija u ċelloli 23±2 fil-mija, rispettivament. Barra minn hekk, flavonoid jimmodifika b'mod sinifikanti l-fosforilazzjoni ta 'PI3K, Akt, u mTOR iżid il-livell ta' p-PTEM u jnaqqas il-livell ta 'p-Akt (Thr308), p-Akt (Ser473) u m-Tor (Ser2448). Id-dejta li tirriżulta tindika li prenylchalcone ma jinfluwenzax b'mod sinifikanti l-livelli ta' Akt, PTEN, GSK-3, u mTOR. Determinazzjonijiet fil-ġrieden SGC7901xenograft wrew li t-trattament XN naqqas il-volum tat-tumur b'mod relattivament dipendenti fuq il-konċentrazzjoni. Biex tiġi kkonfermata s-soppressjoni tas-sinjalar PI3K/Akt in vivo, ġiet evalwata l-espressjoni ta 'Akt fosforilata u mTOR fuq tumuri ksenografiċi. Eżami patoloġiku tas-sezzjonijiet ta 'ematossilin u eosin wera anormalitajiet morfoloġiċi sinifikanti. Madankollu, XN inaqqas il-livelli ta' Akt u mTOR fosforilati dipendenti fuq il-konċentrazzjoni. It-trattament ta 'prenylchalcone naqas b'mod sinifikanti l-proliferazzjoni taċ-ċelluli u żied l-apoptosi taċ-ċelluli tat-tumur meta mqabbel ma' ċelloli ta 'kontroll [198].

XN, f'konċentrazzjonijiet ogħla minn 10 umol/L, jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelloli tal-kanċer tal-frixa in vitro. F'konċentrazzjonijiet inqas minn 5 umol/L, chalcone jinibixxi l-attività anġjoġenika dipendenti fuq NF-kB fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-frixa. F'din il-konċentrazzjoni, ma ġiet osservata l-ebda ċitotossiċità fuq ċelluli tal-frixa bil-metodu WST-1. Madankollu, il-konklużjoni tal-istudju kienet li XN jinfluwenza l-anġjoġenesi indotta mill-kanċer tal-frixa billi jirregola l-produzzjoni ta' VEGF u IL-8 (interleukin), li hija speċifika u medjata minn inattivazzjoni ta' NF-kB [194]. tevalwa l-attività kontra l-kanċer ta 'XN, il-linji taċ-ċelluli HepG2 ġew soġġetti għal analiżi MTT biex jiddeterminaw il-proliferazzjoni taċ-ċelluli. Prenylchalcone naqqas il-proliferazzjoni taċ-ċelluli skont il-konċentrazzjoni u l-ħin. Zhao et al. osserva li l-esponiment ta' linji taċ-ċelluli għal 200 μM ta' XN għal ġurnata waħda huwa inqas effettiv meta mqabbel mat-trattament tagħhom b'100-200 μM ta' chalcone għal 2-3 jiem. F'50 uM ta 'chalcone, inibizzjoni sinifikanti tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli HepG2 ġiet osservata wara 3 ijiem. Fl-istess studju, intwera li prenylchalcone jikkawża żieda sinifikanti fl-attività ta 'caspase 3. Barra minn hekk, mill-analiżi Western blot, intwera li 100-150 uM ta 'XN inibixxi b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' NF-kBprotein fuq linji taċ-ċelluli. B'din l-analiżi, ġie osservat ukoll li prenylchalcone għandu l-kapaċità li jżid l-espressjoni tal-proteina p53, u 20 uM ta 'XN iddeterminaw intensifikazzjoni tas-sinjalar Bax, dan kien korrelatat maż-żmien [199]. Studji tal-profil tas-sigurtà ta 'XN juru li 1000 mg/kg tal-kompost ma jbiddilx il-funzjonament tal-organi vitali u l-omeostasi fil-ġrieden. Prenylchalcone għandu l-abbiltà li jżid il-produzzjoni ta' IL-2 fiċ-ċelluli T, li juri l-kapaċità tiegħu li jippromwovi rispons immuni medjat minn The. XN jinibixxi wkoll -12. li indirettament jipproduċi differenzjazzjoni ta 'The ċelluli fis-sistema immuni billi jattiva molekuli ta' traskrizzjoni. ĊitotossiċiTlimfoċiti huma tip ta 'effett ċellulari kruċjali għall-immunità ċellulari u għandhom rwol importanti fil-proċess ta' immunoloġija kontra t-tumur. CD8 plus T limfoċiti ċitotossiċi jeżistu bħala CTL-P, prekursur taċ-ċelluli inattivi in ​​vivo. Dan il-prekursur jiġi attivat mill-antiġen fil-preżenza ta 'ċitokini Th1 u mbagħad jiżviluppa f'limfoċiti T ċitotossiċi maturi. Intwera żieda sinifikanti f'CD8 plus /CD25 plus, segwita mit-tranżizzjoni ta' Th2 għal Th1 fil-mikroklima tat-tumur. Il-proporzjon CD8 plus /CD25* taċ-ċelluli T jiżdied ħafna meta l-limfoċiti T ċitotossiċi jiġu attivati ​​minn CoCl2 fuq linji taċ-ċelluli 4T1. Il-funzjoni taċ-ċelluli Th1 u Th2 hija dipendenti fuq is-sekrezzjoni ta 'ċitokini varji. Biex tinvestiga l-effetti ta 'XN fuq ċitokini Th1 u Th2, Zhang et al. livelli fis-serum determinati ta' Th1l u Th2-ċitokini assoċjati bl-użu ta' kits ELISA. Intwera li d-derivattiv tal-prenil iżid b'mod sinifikanti l-espressjoni taċ-ċitokini Th1 (inklużi IL-2 u IFN-y) u jnaqqas il-livelli taċ-ċitokini Th2 (inklużi IL-4 u IL{-10). Din il-konklużjoni hija spjegata mill-fatt li Th1 u Th2 huma inibituri reċiproċi. Barra minn hekk, il-proporzjon Th1/Th2 kien iddeterminat minn ċitometrija tal-fluss, li turi li hija miżjuda b'mod sinifikanti minn XN. Studji simili rrappurtaw din is-sejba għal diversi tumuri. Pazjenti b'karċinomi avvanzati taċ-ċelluli squamous tal-għonq u r-ras għandhom livelli baxxi ta 'ċitokini Th1 meta mqabbla ma' pazjenti li huma inqas severi u għandhom livelli għoljin ta 'ċitokini Th2. It-terapija kombinata tipproduċi t-tranżizzjoni taċ-ċitokini Th2 għal Th1 fl-ambjent tat-tumur. Riżultati ta' studji jindikaw disturb fil-proporzjon ta' ċitokini Th1/Th2, din il-bidla ġiet osservata għal diversi tipi ta' tumuri, l-aktar frekwenti fi stadji terminali tal-kanċer. Biex tikkonferma l-mekkaniżmu potenzjali ta 'XN fuq il-proporzjon taċ-ċitokin Thl/'Th2, ġiet iddeterminata l-espressjoni ta' fatturi ewlenin fil-mogħdija tad-divrenzjar Th1 u Th2. Fiżjoloġikament, iċ-ċelloli Th0 huma proporzjonalment differenzjati f'ċelloli Thl u Th2. Barra minn hekk, l-attivazzjoni tal-molekuli traskrizzjoni 4 u 6 għandhom rwol vitali fid-differenzjazzjoni taċ-ċelluli Th0 għal Th1 u Th2. T-bet u GATA-3 għandhom ukoll żewġ rwoli ċentrali. CpG-ODN(cytosine-phosphorothioate-guanine li fih oligodeoxynucleotide), adjuvant Th1 qawwi, inaqqas l-espressjoni GATA-3 u l-attivazzjoni tal-molekula traskrizzjoni 6 billi jattiva T-bet u molekuli traskrizzjoni 1 u 4 f'mudelli tal-kanċer tal-pulmun. XN iżid l-espressjoni T-bet u jnaqqas l-espressjoni GATA-3. L-attivazzjoni tal-molekula traskrizzjoni 4 tiżdied fil-preżenza ta 'XN, iżda ma tinfluwenzax l-attivazzjoni tal-molekula traskrizzjoni 6. Għal din ir-raġuni, jista' jiġi ddikjarat li l-attivazzjoni tal-molekula traskrizzjoni 4 għandha rwol pożittiv fir-regolazzjoni taċ-ċitokin Th1/Th2 proporzjon minn XN [200].

Il-mogħdija tas-sinjalar tal-talja għandha rwol sinifikanti fil-kanċer tas-sider, li huwa mira terapewtika għat-trattament tiegħu. Huwa involut fil-bidu u l-progressjoni tal-kanċer tas-sider, l-attività aberranti ta 'din il-mogħdija tkun assoċjata ma' din il-patoloġija. L-inibizzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni Notch minn inibituri ta' gamma-secretase u minn antikorp monoklonali 4 bħal anti-delta hija favorevoli għat-trattament ta 'lewkimja limfoblastika akuta u tumuri solidi. Mekkaniżmi ta 'dawn l-aġenti jinkludu imblukkar taċ-ċiklu taċ-ċelluli jew apoptożi u tfixkil tal-anġjoġenesi. Sun et al. investiga l-potenzjal terapewtiku ta 'XN fuq linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider, u enfasizza l-kapaċità tiegħu li jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli, jimblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli, u jinduċi apoptożi in vitro. Ġie determinat ukoll tnaqqis fit-tkabbir tat-tumur in vivo. Barra minn hekk, ġiet investigata l-possibbiltà ta 'prenylchalcone li jinibixxi t-tkabbir taċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider tal-bniedem permezz tal-mogħdija ta' sinjalazzjoni Notch. Biex jiġi ddeterminat jekk XN jimmirax il-mogħdija tas-sinjalar Notch, intuża metodu Notch 1 funzjonalizzat, bl-użu ta 'inibitur gamma-secretase (DAPT) bħala kontroll. L-għan tal-istudju kien li jevalwa l-possibbiltà li prenylchalcone inaqqas l-attività li torbot Notch1 mat-transġene CBF1. XN intwera li jinibixxi l-proliferazzjoni u jinduċi apoptożi billi jinibixxi l-mogħdija Notch 1. Barra minn hekk, bil-metodu MTT u mikroskopija tad-dawl, intwera li prenylchalcone jinibixxi l-proliferazzjoni taċ-ċelluli fuq il-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tas-sider. Studji preċedenti wrew li l-inibituri tal-mogħdija Notch huma wkoll inibituri tal-espressjoni tal-EGFR, element ieħor inkriminanti fil-kanċer tas-sider. Barra minn hekk, XN jaġixxi fuq proteini assoċjati mal-metastasi tat-tumur u jinibixxi l-migrazzjoni taċ-ċelluli billi jżid l-espressjoni ta 'dawn il-proteini. Studju enfasizza l-imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-fażi G0/G1 u l-induzzjoni tal-apoptożi għaċ-ċelloli MCF-7 u MDA-MB{-231 minn XN [201].

3.1.7.Panduretin A

Kontra l-kanċerattività ta' pandurate A (PA, Tabelli S1, u S2, kompost 7), cyclohexanylchalcone iżolat minn Boesenbergia pandurate, ġiet studjata. L-impjant fih prenyl chalcones u flavonoids oħra bħala molekuli bijoattivi ewlenin, li huma deskritti fil-letteratura li għandhom proprjetajiet ċitotossiċi preferenzjali fuq il-linja taċ-ċelluli tal-frixa umana PANC-1. [202,2{03] PA hija attiva fil-melanoma, l-adenokarċinoma tal-kolon, u l-kanċer tal-prostata. Analiżi proteomiċi juru li PA għandu ċitotossiċità fuq ċelluli tal-melanoma li tiddependi fuq denaturazzjoni tal-proċess ta 'fosforilazzjoni ossidattiva mitokondrijali, bl-attività tal-mogħdija sekretorja u apoptosi indotta minn proċessi ossidattivi. F'dan ir-rigward, intwera li l-istress ossidattiv jista 'jkun ir-riżultat tal-istimolu tal-awtofaġija bħala rispons sekondarju għal ROS elevat [204]. Il-letteratura tindika li konċentrazzjoni ta' 9 ug/mL ta' PA tinibixxi kompletament it-tkabbir ta' ċelluli MCF-7 u ċelluli HT-29 (linja taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolon uman)[205]. Il-chalcone għandu proprjetajiet kontra l-kanċer fuq diversi tipi ta' ċelluli, inklużi melanoma, adenokarċinoma tal-kolon, u kanċer tal-prostata [204]. Liu et al. enfasizza l-effett ċitotossiku tal-chalcone fuq linji taċ-ċelluli MCF-7, T47D (kanċer tas-sider uman), u MCF-10A (ċelluli tas-sider mhux tat-tumur). Il-valuri IC50 ta 'PA fuq ċelluli MCF-7 kienu 15 uM f'24h u 11.5 μM fi 48 h. Fil-każ ta' ċelluli T47D, l-IC50 kien 17.5 μM f'24h u 14.5 μM fi 48 h. PA ma jinfluwenzax il-proliferazzjoni taċ-ċelloli MCF-10A. Biex jiġu identifikati mekkaniżmi li bihom il-chalcone jinduċi imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli fiċ-ċelloli MCF-7 fil-fażi GO/G1, intużat analiżi Western blot, li kellha l-għan li tevalwa l-modulazzjoni ta 'proteini regolatorji fiċ-ċiklu taċ-ċelluli. Ir-riżultati juru li t-trattament PA jinduċi tnaqqis fiċ-ċiklin D1 u CDK4expression u jżid l-espressjoni p21Cip1 u p27, u b'hekk jispjega l-imblokk fil-fażi G0/Gl. PA iżolat minn Kaempferia pandurate jinduċi imblokk taċ-ċiklu taċ-ċelluli f'ċelluli PC-3 (adenokarċinoma tal-prostata) indipendenti mill-androġeni u fiċ-ċelloli DU145 umani (linja taċ-ċelluli tal-kanċer tal-prostata umana). Il-frammentazzjoni tad-DNA internukleosomali hija markatur ta' apoptożi. Minħabba li l-frammenti tad-DNA ta 'piż molekulari baxx huma estratti bit-tbajja' ta' ċelloli f'soluzzjonijiet milwiema, ċelloli apoptotiċi jistgħu jiġu identifikati permezz ta 'istogrammi ta' frekwenza ta 'kontenut ta' DNA fil-forma ta 'ċelloli b'kontenut ta' DNA frazzjonat. Ġiet analizzata popolazzjoni taċ-ċelluli MCF-7 sub-fażi G1. Il-kontenut tal-fażi G1 taċ-ċelloli kien 1.17 ± 0.11 u f'ċelloli ttrattati b'PA (10,15, u 20 μM) kien 1.84±0.18,2.62±0.21, u 4.52±0.28, rispettivament. Iż-żieda fit-trattament chalcone kienet dovuta għall-intensifikazzjoni tal-frammentazzjoni tad-DNA fuq linji MCF-7, fatt ikkonfermat mill-popolazzjoni taċ-ċelluli tal-fażi sub-G1 [206].

Fost il-proteini ewlenin tal-invażjoni taċ-ċelluli tal-kanċer u l-metastasi, l-induzzjoni hija matrix metalloproteinases. Huma jiddegradaw komponenti tal-matriċi extraċellulari u jiffaċilitaw l-invażjoni u l-migrazzjoni taċ-ċelloli. Barra minn hekk, espressjoni żejda ta 'metalloproteinases tista' tinduċi transizzjoni epiteljali-mesenkimali. PA irażżan is-sekrezzjoni u l-attivazzjoni ta 'metalloproteinase 2, li tikkawża inibizzjoni tal-migrazzjoni taċ-ċelluli endoteljali, invażjoni u morfoġenesi fuq ċelluli endoteljali tal-vina umbilikali tal-bniedem (HUVEC). Barra minn hekk, dożi subtossiċi ta 'chalcones huma biżżejjed biex jirregolaw il-metalloproteinase 2 fiċ-ċelloli tal-kanċer tal-pulmun [207].

3.1.8. Kardamonin

Cardamon(CD, Tabelli S1, u S2, kompost 8), chalcone minn Campomanesia adamantium(Myrtaceae), iżid il-frammentazzjoni tad-DNA u jnaqqas l-attività NF-kB fiċ-ċelluli PC-3. Dawn ir-riżultati jindikaw il-potenzjal terapewtiku ta 'chalcone fit-trattament tal-kanċer tal-prostata [20]. Is-CD huwa meqjus bħala wieħed mill-aktar komposti antitumorali attivi li fihom hija involuta l-attivazzjoni tal-virus Epstein-Barr [208]. Effetti kontra l-kanċer tas-CD huma korrelatati ma 'induzzjoni ta' apoptożi, inibizzjoni tal-proliferazzjoni u migrazzjoni taċ-ċelluli, u influwenza fuq iċ-ċiklu taċ-ċelluli. Il-chalcone għandu wkoll il-kapaċità li jnaqqas ir-reżistenza taċ-ċelloli tal-kanċer għat-terapija. Flimkien ma' 5-fluorouracil jew cis-platinum, jinkisbu aktar attivitajiet kontra t-tumur. Pereżempju, is-CD għandu l-abbiltà li jinibixxi b'mod sinifikanti r-reżistenza għall-kimoterapija taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolon, jinduċi apoptożi, jattiva caspases 3 u 9, jiffaċilita l-espressjoni tal-proteina Bax, jinibixxi b'mod sinifikanti c-myc, u jġorr 50 u NF-kB speċifiċi [209 ]. Hou et al. investiga l-potenzjal terapewtiku u l-mekkaniżmi molekulari tas-CD fuq 5-ċelluli tal-kanċer gastriku reżistenti għall-fluorouracil. Is-sensittività ta' BGC-823/5-fluorouracil għal 5-fluorouracil ġiet ikkonfermata billi żiedet l-apoptożi u bblokka ċ-ċiklu taċ-ċelluli fil-preżenza ta' CD. Il-chalcone iżid is-sensittività taċ-ċelluli tal-kanċer għal 5-fluorouracil billi jrażżan il-mogħdija tas-sinjalar Wnt/-catenin (li għandha rwol sinifikanti fit-tumuriġenesi), u mutazzjonijiet attivati ​​fil-ġeni Wnt/-catenin huma assoċjati ma’ reżistenza għat-terapija kontra l-kanċer . Jinibixxi l-espressjoni ta' P-glycoprotein, -catenin, u TCF-4. Barra minn hekk, CD speċifikament jimblokka l-formazzjoni tal-kumpless -catenin/TCF-4, u b'hekk jikkawża sinjalazzjoni Wnt/-catenin aberranti [210]. Kamra tas-sodda et al. investiga l-effetti antiproliferattivi u apoptotiċi tas-CD fuq iċ-ċelloli HepG2. L-azzjoni inibitorja ta '

il-chalcone fuq il-proliferazzjoni taċ-ċelluli HepG2 kien sinifikanti wara 72 siegħa, iċ-ċitotossiċità kienet simili għal dik ta' 5-fluorouracil. Il-valuri determinati għal aġenti kimoterapewtiċi oħra użati bħala standards (eż., sorafenib) kienu ħafna aktar baxxi. Barra minn hekk, l-effett ċitotossiku tal-kompost huwa selettiv fuq iċ-ċelloli tat-tumur u ma jinfluwenzax b'mod negattiv iċ-ċelloli normali, li huwa vantaġġ ta 'CD meta mqabbel ma' 5-fluorouracil. Akkumulazzjoni ta 'CD fil-fażi G1 taċ-ċiklu taċ-ċelluli kienet osservata wara 72 siegħa u tindika l-inibizzjoni tat-tkabbir taċ-ċelluli HepG2 billi tipprevjeni d-diviżjoni taċ-ċelluli [211].

Studji komparattivi ta' docking ta' CD u5-fluorouracil u l-interazzjoni tiegħu ma' BaxBH3 juru li 5-fluorouracil għandu enerġija li torbot ogħla minn CD. Il-chalcone jifforma tliet bonds tal-idroġenu (Phe30, Val50, u Gln52). L-interazzjoni bejn CD u Bcl tinkiseb bi tliet bonds tal-idroġenu (Asp15, Gln18, u Ser28), u fil-każ ta' 5-fluorouracil tinkiseb b'erba' rabtiet. Barra minn hekk, fil-każ ta' din l-interazzjoni, l-enerġija li torbot tas-CD hija aktar baxxa milli fil-każ ta' 5-fluorouracil. Dan jista 'jiġi attribwit għal residwi aromatiċi fl-istruttura tal-chalcone, li huma involuti f'bonds II, li għandhom il-kapaċità li jistabbilizzaw il-but attiv u jikkawżaw tnaqqis fl-enerġija li torbot. Riżultati ta' studji in silico juru li 5-fluorouracil għandu enerġiji li jorbtu ogħla minn caspase 3 meta mqabbel ma' CD.CD juri żewġ bonds tal-idroġenu fl-interazzjoni ma' caspase 3 (Cys163 u Arg64). Il-chalcone għandu wkoll bonds II-II ma 'TYR204. L-enerġija li torbot b'xejn ta '5-fluorouracil hija superjuri għal dik tas-CD, li hija spjegata mill-istabbilizzazzjoni tal-but attiv minn żewġ residwi aromatiċi fl-istruttura tal-chalcone [212].

3.1.9. Lonchocarpin

Lonchocarpin (Tabelli S1 u S2, kompost 9) huwa chalcone naturali estratt minn Lonchiocarpus sericeus. Effetti ċitotossiċi ta 'dan il-chalcone ġew deskritti fuq linji taċ-ċelluli newroblastoma u lewkimja. Huwa magħruf li 24 siegħa wara t-trattament b'50 uM lonchocarpin fuq linji newroblastoma SK-N-SH, isseħħ induzzjoni ta 'fosforilazzjoni AMPK, li żżid l-assorbiment tal-glukożju u tinibixxi s-sintesi tal-proteini. Il-chalcone għandu wkoll il-kapaċità li jnaqqas il-vijabbiltà taċ-ċelluli. Fuq il-linji taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum HCT116, SW480, u DLD, lonchocarpin inaqqas il-vijabbiltà taċ-ċelluli b'20μM. Studji juru li lonchocarpin għandu l-abbiltà li jinibixxi ċelluli tal-kanċer tal-pulmun H292 in vitro mill-mewt taċ-ċelluli kkaġunata mill-caspase-3-li tippreċedi l-apoptosi. Barra minn hekk, lonchocarpin ġie osservat li jinibixxi s-sinjalar ta' Wnt/-catenin in vivo f'mudelli embrijoniċi ta' Xenopus laevis. L-injezzjoni tal-chalcone f'mudell ta' riċettur speċifiku Wnt8-(SO1234) ko-injettat irriżulta f'soppressjoni ta' 82 fil-mija tal-attivazzjoni tal-ġene tar-riċettur tas-sinjalar Wnt/-catenin [213].

Fi studju minn Chen et al., ir-riżultati tal-analiżi 3D-QSAR jindikaw C-4, C-5, C-11, C-1/, u C idrofobiċi -2 interazzjoni f'lonchocarpin. Din l-interazzjoni żżid il-kapaċità ċitotossika ta 'dan il-kompost, li għandha kontribuzzjoni ta' 23 fil-mija fil-mudell. Studji ta' docking għal lonchocarpin taw l-istess riżultati bħall-mudell idrofobiku 3D-QSAR, bil-wiċċ idrofobiku fis-C-4, C-5, C-11, C-1' , u C-2'reġjuni ta' loncocarpine li jinteraġixxu mal-kumpless Bcl-2. Il-linja idrofobika tal-proteina Bcl-2 tifforma kumpless mal-peptide BaxBH3, li jista' jiġi interrott b'komposti sintetiċi ta' navitoclax jew lonchocarpin. Dan juri li l-linja idrofobika tal-membri tal-familja Bcl-2 hija mira għall-apoptosi indotta minn loncocarpine fuq ċelluli H292 u għalhekk għall-attivazzjoni ta' caspase 3 [214].

Chalcones naturali oħra bi proprjetajiet kontra l-kanċer huma butein (Tabelli S1 u S2 kompost 10), isoliquiritigenin (Tabelli S1 u S2, kompost 11), flavokawain (Tabelli S1 u S2, kompost 12), u isobavachalcone (Tabelli S1 u S2, kompost 13) [155].

Ikklikkja l-link biex tikseb it-3 parti:https://www.xjcistanche.com/news/part3-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54978140.html