It-Tieni Parti Ir-Rwol Ta' Heme Oxygenase-1 Bħala Immunomodulatur fil-Mard tal-Kliewi

HO-1 u Mard Kontra l-GBM

Il-marda kontra l-GBM, li qabel kienet magħrufa bħala l-marda ta’ Goodpasture, hija tip ta’ vaskulite awtoimmuni mhux frekwenti li tinvolvi bastimenti żgħar. Taffettwa prinċipalment il-kliewi u l-pulmuni, u dan jirriżulta fi glomerulonefrite crescentic progressiva malajr ikkaġunata mill-komplement u/jew fsada pulmonari diffusa jekk ma tiġix ikkurata fil-pront [40].

Dejta epidemjoloġika tissuġġerixxi li l-anti-GBM taffettwa ż-żewġ sessi iżda fi spettri ta 'età differenti. Speċifikament, hemm predominanza ċara ta' anti-GBM f'pazjenti rġiel ta' bejn l-20 u l-40 sena u f'pazjenti nisa li għandhom aktar minn 60 sena [40].

Anti-GBM hija kkawżata minn awtoantikorpi li huma diretti kontra epitope speċifiku tal-kollaġen tat-tip IV preżenti fil-membrana tal-kantina glomerulari kif ukoll fil-membrana alveolari tal-pulmun (awtoantikorpi kontra d-dominju NC1 ta’ katina ta’ tip -3 Collagen IV) Il-predispożizzjoni ġenetika u l-espożizzjoni għal ċerti aġenti ambjentali ġew postulati li jqanqlu l-bidu tagħha. Diversi fatturi eżoġeni, bħal infezzjonijiet; tipjip; u mediċini, bħall-alemtuzumab, antikorp monoklonali anti-CD52 użat fit-terapiji tal-lewkimja taċ-ċelluli B u forom li jirrikadu ta 'sklerożi multipla, ġew implikati. Rigward l-isfond ġenetiku tal-pazjenti, il-letteratura relatata turi li hemm korrelazzjoni bejn il-fenotip HLA u l-predispożizzjoni li tiżviluppa l-marda meta tkun esposta għal fattur esoġenu kawżali. B'mod partikolari, intwera li n-nies li jippreżentaw it-tipi HLA DR15 u HLA DR4 juru predispożizzjoni akbar [41].

Id-dijanjosi anti-GBM hija kkonfermata b'bijopsija renali u immunoassays ta' antikorpi anti-GBM fil-kampjuni tas-serum tal-pazjent. Sejbiet istopatoloġiċi karatteristiċi fil-mikroskopija tad-dawl ta 'sezzjonijiet tal-kliewi kontra l-GBM-mard jinkludu infjammazzjoni intensa b'leżjonijiet segmentali u nekrotiċi fokali u l-preżenza ta' formazzjonijiet lunari mxerrda msejħa Crents. It-tbajja 'l-immunofluworexxenza tiżvela depożizzjoni GBM lineari ta' IgG, l-aktar tat-tip 1 (IgG1), u, fi kważi 40 fil-mija tal-każijiet, C3 [40]. Il-livelli tal-krejatinina fis-serum fid-dijanjosi huma direttament korrelatati mal-perċentwal ta' formazzjonijiet crentic fil-bijopsija.

Biex jiġu investigati dawn il-mekkaniżmi immuni kkumplikati, ġew żviluppati ħafna mudelli ta 'annimali indotti mill-GBM. Fl-1962, Steblay et al. kienu l-ewwel li rrikonoxxew li t-tilqim tal-GBM uman, flimkien ma 'l-adjuvant ta' Freund fin-nagħaġ, indott il-marda tan-nofs in-nofs tal-GBM [42]. Ryan et al. irnexxielhom jinduċu anti-GBM fil-firien permezz tal-għoti ta’ antikorp rikombinanti tal-firien kontra - 3 (IV) NC1, li jipprova li mudelli sperimentali murini ta’ anti-GBM jistgħu jintużaw biex jevalwaw risponsi immuni li jistgħu jirriflettu r-risponsi immunoloġiċi fil-firien. bnedmin [43].

Ikklikkja hawn biex tiksebCistanche benefiċċji

It-tliet mogħdijiet kollha tal-kaskata tal-kompliment (klassika, alternattiva, u lectin) jidhru li huma involuti f'leżjonijiet istopatoloġiċi karatteristiċi medjati mill-kompliment, kif jidher fl-immunofluworexxenza tal-glomeruli patoloġiċi kemm fil-firien kif ukoll fil-bnedmin, li jwasslu għall-assemblaġġ tal-complement MAC [ 44].

Kif imsemmi hawn fuq, l-effett immunomodulatorju ewlieni ta 'HO-1 huwa l-inibizzjoni indiretta tal-MAC permezz ta' regolazzjoni 'l fuq tad-DAF [16]. Sogabe et al. uża ġrieden knockout glycosylphosphatidylinositol (GPI)-DAF biex jevalwaw il-korrelazzjoni bejn il-komplement-regolatur DAF u leżjonijiet glomerulari f'nefrite anti-GBM sperimentali. Kampjuni ta 'bijopsija tat-tessut renali minn ġrieden knockout GPI-DAF/indotti minn anti-GBM u ġrieden tat-tip selvaġġ/indotti minn anti-GBM ġew eżaminati taħt mikroskopija ottika. Glomeruli minn ġrieden knockout GPI-DAF ippreżentaw żieda fiċ-ċellulità tal-mesangium kif ukoll glomerulosclerosis fokali u segmentali (FSGS). Għall-kuntrarju, glomeruli minn ġrieden tat-tip selvaġġ urew sinjali patoloġiċi minimi fit-tmien jum wara l-immunizzazzjoni. It-tbajja 'l-immunofluworexxenza wriet depożizzjonijiet lineari ta' IgG tul il-GBMs fiż-żewġ gruppi, iżda biss fil-ġrieden knockout kienu osservati depożizzjoni C3 u fibrinoġen [45].

Nefrite anti-GBM indotta b'mod sperimentali pprovdiet ħafna evidenza ta 'ko-stimulazzjoni ta' enzimi ċitotossiċi, bħal nitric oxide synthase (iNOS), u molekuli ċitoprotettivi, bħal HO -1 [46]. iNOS u HO-1 huma t-tnejn emoproteini li, flimkien ma' molekuli oħra li fihom heme, huma rregolati minn stress ossidattiv u infjammazzjoni. L-attivazzjoni HO-1, kif imsemmi hawn fuq, tikkatalizza l-heme ħieles, u tagħmilha inqas disponibbli għas-sintesi u t-tbagħbis mal-funzjonalità tal-enzimi li fihom l-eme, u b'hekk timblokka l-formazzjoni ta' prodotti sekondarji ossidattivi [47]. Min-naħa l-oħra, NO jidher li jirregola l-produzzjoni ta' HO-1 fiċ-ċelloli mezanġjali [48] u fiċ-ċelloli epiteljali tubulari renali [49] li jissuġġerixxi interazzjonijiet regolatorji kkumplikati bejn iż-żewġ sistemi (iNOS u HO-1 ) u l-appoġġ tal-potenzjal tal-HO-1 bħala mira għal strateġiji terapewtiċi futuri innovattivi [50].

Due to the severity of the disease and the poor outcomes, if it is left untreated, early treatment should be considered for all patients suspected to be positive for the anti-GBM disease and concomitant rapidly progressive glomerulonephritis and/or a pulmonary hemorrhage, even if definite diagnosis through serological tests for anti-GBM antibodies and immunofluorescence is pending. KDIGO guidelines for the treatment of anti-GBM suggest concurrent use of immunosuppression with corticosteroids and cyclophosphamide in alternative months, as well as plasmapheresis, except for in patients who need dialysis before therapy, are negative for a pulmonary hemorrhage and present 100% cellular crescents in the biopsy. [20]. A recently published retrospective multicenter observational study evaluated the risk for ESRD in patients diagnosed with the anti-GBM disease over 20 years and concluded that histopathological findings such as cellular crescents >50% and high creatinine (>4.7 mg/dL) fil-bidu tal-marda huma ta’ detriment għas-sopravivenza tal-kliewi, u jenfasizzaw il-ħtieġa għal trattament aktar immirat u effettiv tal-marda [51].

Supplimenti ta' Cistanche

HO-1 u Lupus Nefrite

Il-lupus erythematosus sistemiku (SLE) hija marda awtoimmuni multisistemika kumplessa ta’ etjoloġija mhux magħrufa li taffettwa b’mod predominanti lin-nisa żgħażagħ. Hemm firxa wiesgħa ta 'manifestazzjonijiet kliniċi u patoġenesi involuta bħala riżultat ta' interazzjonijiet bejn fatturi ġenetiċi, epiġenetiċi, etniċi, immunoregolatorji u ambjentali [52]. Lupus nefrite (LN) isseħħ f'madwar 20-40 fil-mija tal-pazjenti b'SLE u tibqa' l-fattur ta 'riskju ewlieni għal żieda fil-morbidità u l-mortalità, minkejja l-avvanzi fid-dijanjosi u t-trattament tagħha [53].

Il-patoġenesi tal-LN hija kkaratterizzata minn interazzjonijiet multipli bejn ċelluli immuni attivati ​​(extra- u intra-renali), il-produzzjoni ta 'awtoantikorpi, u r-rilaxx ta' medjaturi infjammatorji. Id-depożizzjoni ta 'kumplessi immuni (ICs) jattiva l-kaskata tal-kompliment fi ħdan il-glomeruli jew fl-ispazju intratubulari, li jirriżulta f'infjammazzjoni tat-tessuti [54].

Sar progress fid-dekodifikazzjoni tar-rwoli taċ-ċelloli immuni intrinsiċi u adattivi (partikolarment newtrofili, monoċiti/makrofaġi, u ċelluli T u B) fil-patoġenesi tal-SLE [54]. B'mod partikolari, ir-rwol tal-monoċiti/makrofaġi fil-patoġenesi tal-SLE ġie studjat b'mod wiesa', iżda r-rwol infjammatorju eżatt tagħhom għadu inċert minħabba l-parteċipazzjoni tagħhom f'livelli multipli ta 'żvilupp tal-mard (fagoċitożi, reklutaġġ ta' ċelluli immuni oħra, sekrezzjoni ta 'ċitokini, tiswija tat-tessuti, u fibrożi) [55].

Monoċiti minn pazjenti b'SLE—indipendentement mill-attività tal-marda—urew livelli ta' HO-1 imnaqqsa b'mod sinifikanti meta mqabbla ma' dawk ta' kontrolli b'saħħithom, li jissuġġerixxu li din l-espressjoni u azzjoni baxxa ta' HO-1 jistgħu jikkontribwixxu għal funzjoni mibdula tal-monoċiti fl-SLE u lupus nefrite. [13]. Kishimoto et al. wera wkoll li makrofaġi glomerulari M2-bħal minn pazjenti LN juru livelli aktar baxxi ta' espressjoni HO-1. Dan l-istudju wera li ripressur ta' HO-1 traskrizzjoni jismu Bach-1 jista' jiġi indott minn interferon tat-tip I. Ġrieden Bach-1-defiċjenti MRL/lpr urew espressjoni għolja ta' HO-1 fil-kliewi b'bijomarkaturi kliniċi mtejba u livelli ta' antikorpi anti-dsDNA mhux mibdula [56]. Għalhekk, Bach-1 jissuġġerixxi mira terapewtika potenzjali li tista' tirrestawra l-funzjoni tal-makrofaġi bħal M2-li hija marbuta ma' espressjoni u attività miżjuda ta' HO{-1 [56].

Studji ulterjuri ta 'pazjenti LN minn Cuisine et al. tikkonferma espressjoni baxxa ta' HO-1 f'monoċiti pro-infjammatorji u newtrofili attivati ​​b'funzjoni żbilanċjata, bħal żieda fil-fagoċitosi u produzzjoni ta' ROS [57]. Interessanti, il-kobalt protoporphyrin (Co-PP) jidher li jinduċi espressjoni HO-1 b'modifika sussegwenti ta 'attività fagoċitika tal-monoċiti LN għal livell simili għal dak ta' kontrolli b'saħħithom. Għalhekk, nistgħu nispekulaw li l-attività indebolita tal-monoċiti u tan-newtrofili tal-LN jistgħu jiġu parzjalment spjegati b'livelli mnaqqsa ta' HO -1 [57]. Madankollu, aktar studji huma meħtieġa biex tikkonferma din l-ipoteżi.

Fl-LN, l-avvenimenti primarji huma l-produzzjoni ta 'awtoantikorpi u d-depożizzjoni glomerulari ta' kumplessi immuni (ICs) li jattivaw kaskata komplementari u ċelluli immuni li jkollhom riċetturi FC (FC Rs) [58]. Ċelloli dendritiċi, ċelluli T helper, ċelluli B u ċelluli tal-plażma kollha jikkontribwixxu għal awtoimmunità poliklonali irregolari li hija medjata minn interazzjonijiet minn ċellula għal ċellula, tolleranza immuni, u mekkaniżmi apoptotiċi [58]. Iċ-ċelloli dendritiċi toleroġeniċi (tolDCs) li huma speċjalizzati biex jrażżnu r-rispons immuni jistgħu jkunu strateġija promettenti fit-trattament tal-SLE [59]. Funes et al. evalwat l-effett terapewtiku tat-tolDCs iġġenerati bl-induttur HO-1, CoPP, kif ukoll, b'dexamethasone u rosiglitazone, f'żewġ mudelli ta' ġrieden SLE [60]. Il-ġenerazzjoni ta 'tolDCs bl-użu tal-aġenti ta' hawn fuq wriet profil toleroġeniku effiċjenti in vitro iżda ma tejbitx is-severità jew il-progressjoni tal-LN għalkemm tjiebet sintomi oħra ta 'mard bħal feriti fil-ġilda [60]. Fi studju ieħor bil-ġrieden SLE, l-amministrazzjoni ta 'emin, is-sottostrat naturali u l-induttur ta' HO-1, attenwat il-progressjoni tal-marda. Tnaqqis notevoli fil-proteinurja u d-depożizzjoni tal-kumpless immuni glomerulari kien osservat u tnaqqis fl-istess ħin tal-espressjoni NOS induċibbli fil-kliewi u l-milsa [61]. Barra minn hekk, ġie identifikat ukoll tnaqqis fl-awtoantikorpi. Dawn is-sejbiet juru rwol doppju, anti-infjammatorju, u immunomodulatorju ta' induzzjoni ta' HO-1, li jenfasizzaw il-potenzjal tiegħu bħala mira terapewtika ġdida fl-LN [61].

Herba Cistanche

Barra minn hekk, l-amministrazzjoni tas-CO (prodott tad-degradazzjoni tal-heme kkatalizzata mill-HO-1) tista' ttaffew l-awtoimmunità u tipprevjeni l-manifestazzjoni tal-mard kliniku fi ġrieden defiċjenti ta' Fc RIIb li huwa mudell SLE ieħor [62]. L-effetti tal-espożizzjoni tas-CO fil-ġrieden SLE inkludew tnaqqis fil-B220 attivat flimkien ma 'CD3 flimkien ma' ċelluli CD4-T fil-pulmuni u l-kliewi, flimkien ma 'livelli baxxi ta' awtoantikorpi [63].

F'pazjenti b'SLE, LN taffettwa ż-żewġ sessi bl-istess mod, hija aktar severa fit-tfal u fl-irġiel, u hija inqas severa fl-adulti anzjani. Madwar 10 fil-mija tal-pazjenti b'LN se javvanzaw għal ESRD [64], madankollu, dan jiddependi fuq il-klassifikazzjoni tal-marda skont evalwazzjoni istoloġika. Ir-riskju għall-ESRD fuq 15-il sena instab li kien għoli daqs 44 fil-mija fil-klassi IV LN [65]. Pazjenti b'SLE għandhom stennija ta' ħajja iqsar meta mqabbla ma' dawk mingħajr nefrite u għandhom proporzjon ta' mortalità standardizzat ta '6 sa 6.8, kontra l-proporzjonijiet ta' 2.4 f'lupus mingħajr manifestazzjonijiet renali [66]. Żieda ta' dan il-proporzjon għal 14 hija rrappurtata għal pazjenti b'CKD u 63 għal pazjenti b'ESRD [67]. Madankollu, jekk ir-remissjoni tal-LN tinkiseb permezz tat-trattament, is-sopravivenza ta' 10-sena tirdoppja għal 95 fil-mija [68].

Għalkemm in-nefrite tista 'tkun ikkaratterizzata minn sintomi kliniċi u markaturi tal-laboratorju, bijopsija renali hija meħtieġa għall-konferma, sottoklassifikazzjoni, pronjosi u għażliet ta' ġestjoni. Il-grad u t-tip ta' involviment glomerulari jikkorrelataw direttament mal-preżentazzjoni klinika u jiggwidaw id-deċiżjonijiet tat-trattament. LN bħalissa hija kklassifikata mis-sistema tas-Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija (ISN)/Renal Pathology Society (RPS), li hija bbażata fuq istoloġija glomerulari bl-użu ta' mikroskopija tad-dawl u immunofluworexxenza [69]. Ir-rakkomandazzjonijiet tat-trattament huma bbażati fuq il-klassifikazzjoni tal-bijopsija ISN/RPS. Il-pazjenti kollha b'SLE għandhom jiġu kkurati b'hydroxychloroquine jew antimalariku ekwivalenti sakemm ma jkunx kontraindikat. B'mod ġenerali, terapija immunosoppressiva ta 'manifestazzjonijiet ta' lupus extra-renali hija biżżejjed għal klassi I u II LN. Taħlita ta’ kortikosterojdi b’doża għolja flimkien ma’ aġent immunosoppressiv tintuża prinċipalment għal pazjenti b’LN proliferattiv fokali attiv (klassijiet IIIA u IIIA/C), LN proliferattiv diffuż attiv (klassijiet IVA u IVA/C) jew lupus membranuż (klassi V). It-trattament ta 'LN fokali jew diffuż għandu żewġ fażijiet. It-terapija inizjali jew ta 'induzzjoni b'aġent anti-infjammatorju u immunosoppressiv, li jindirizza mard akut li jhedded il-ħajja jew l-organi, u t-trattament immunosoppressiv fit-tul, li jipprevjeni r-rikaditi u jikkonsolida r-remissjonijiet. Skont l-aħħar linji gwida għall-ġestjoni tan-nefrite tal-lupus, pazjenti b'LN attiv tal-Klassi III jew IV, b'komponent membranuż jew mingħajru, għandhom jiġu kkurati inizjalment b'glukokortikojdi flimkien ma' cyclophosphamide ġol-vini b'doża baxxa jew analogu tal-aċidu mikofenoliku (MPAA) . Reġimen immunosoppressiv alternattiv li jinkludi inibitur tal-kalċineurin (CNI) (ġeneralment tacrolimus jew cyclosporine) b’doża mnaqqsa ta’ MPAA u glukokortikojdi huwa riżervat għal pazjenti li ma jistgħux jittolleraw MPAA ta’ doża standard jew li mhumiex tajbin għal korsijiet ibbażati fuq cyclophosphamide. Hemm ukoll rwol emerġenti għal bijoloġiċi li jimmiraw il-limfoċiti B fit-trattament ta 'LN. Belimumab jista' jiżdied ma' terapija standard fit-trattament ta' LN attiv u rituximab jista' jiġi kkunsidrat għal pazjenti b'attività persistenti tal-marda jew flares ripetuti. It-terapija ta' manteniment tkun ibbażata fuq kors ta' MPAA jew azathioprine. Il-glukokortikojdi għandhom jitnaqqsu għall-inqas doża possibbli [18].

Estratt ta' Cistanche

HO-1 u Korriment Akut tal-Kliewi (AKI)

L-AKI, ikkaratterizzata minn żieda mgħaġġla fil-krejatinina fis-serum u/jew tnaqqis fil-ħruġ tal-awrina, hija komuni f'pazjenti morda b'mod kritiku u hija assoċjata ma' żieda fil-morbidità u l-mortalità. Il-patofiżjoloġija ta 'AKI hija kumplessa, li tinvolvi attivazzjoni u crosstalk bejn mogħdijiet multipli, inklużi infjammazzjoni u stress ossidattiv. HO-1 jirregola l-istress ossidattiv, l-awtofaġija, u l-infjammazzjoni. Barra minn hekk, tikkontrolla l-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli direttament u indirettament [70]. Studji reċenti wrew li l-espressjoni ta' HO-1 f'monoċiti/makrofaġi tista' tkun ta' benefiċċju, peress li ntwera li ttaffi r-rispons infjammatorju fl-AKI [13]. Il-makrofagi li jesprimu HO-1-intwerew li għandhom tendenza lejn polarizzazzjoni tal-fenotip M2 li tikkontribwixxi għar-regolazzjoni 'l fuq tal-espressjoni ta' ċitokini anti-infjammatorji (IL-10), soppressjoni tas-sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji (TNF), u l-espressjoni ta 'ġeni ta' riparazzjoni li huma ta 'benefiċċju għall-irkupru tat-tessuti wara AKI [71,72]. Barra minn hekk, l-effetti ċitoprotettivi ta 'HO-1 attribwiti għal prodotti sekondarji tad-degradazzjoni tal-heme jistgħu wkoll jeżerċitaw effetti modulatorji fuq AKI [73]. Intwera li s-CO juri effetti anti-proliferattivi qawwija fuq iċ-ċelluli T permezz ta' downregulation ta' IL-2, li jnaqqas l-infjammazzjoni [74]. Proprjetajiet ċitoprotettivi HO-1 ġew identifikati għall-ewwel darba fil-kliewi f'mudell ta' AKI indott mill-proteini heme [75]. Diversi studji kkonfermaw il-potenzjal kbir tal-induzzjoni HO-1, kemm farmakoloġikament kif ukoll ġenetikament, biex jirregola r-risponsi immuni kontra l-AKI [71]. Madankollu, modi stabbiliti sew għar-regolazzjoni 'l fuq ta' HO-1, f'termini ta' tolleranza u effikaċja, huma essenzjali biex tinbeda t-traduzzjoni tal-potenzjal terapewtiku tagħha f'terapiji effettivi tal-pazjent għall-AKI.

HO-1 f'Iskemija Renali/Korriment ta' Riperfużjoni (IRI)

L-IRI hija kundizzjoni patoloġika kkaratterizzata minn restrizzjoni inizjali tal-provvista tad-demm għal organu u restawr sussegwenti tal-perfużjoni u l-ossiġenazzjoni mill-ġdid [76]. Tinvolvi l-attivazzjoni ta 'programmi ta' mewt taċ-ċelluli, disfunzjoni endoteljali, riprogrammazzjoni tat-traskrizzjoni, u attivazzjoni tas-sistema immuni [77]. IRI hija waħda mill-aktar kawżi komuni ta 'AKI. L-għarfien attwali tar-rwol ta' HO-1 fil-mard tal-kliewi ikkawżat mill-IRI huwa bbażat fil-biċċa l-kbira fuq l-esperjenza b'mudelli ta' annimali ta' mard tal-kliewi. L-inibizzjoni kimika tal-attività HO-2 u HO-1 fil-kliewi b'saħħithom tirriżulta fi fluss tad-demm medullari mnaqqas, u b'hekk jappoġġja r-rwol ta 'HO-1 fiż-żamma tal-perfużjoni medullari taħt kundizzjonijiet fiżjoloġiċi. Tnaqqis tas-severità tal-IRI permezz ta' HO-1 intwera wkoll bl-użu ta' indutturi kimiċi HO-1 [78]. Madankollu, il-mekkaniżmi sottostanti eżatti li bihom l-HO-1 jeżerċita l-effett protettiv tiegħu kontra l-IRI għadhom mhux magħrufa. F'tentattiv biex jiċċaraw il-mekkaniżmi molekulari tal-effett ċitoprotettiv ta' HO-1 fl-IRI, studju preċedenti utilizza mudell tal-ġurdien ta' IRI f'HO-1 flimkien ma' /-ġrieden u mbagħad kejjel il-livelli ta' urea fid-demm. nitroġenu (BUN) u krejatinina fis-serum (SCr). Barra minn hekk, dak l-istudju investiga s-severità tal-bidliet istoloġiċi, kif ukoll il-livelli ta' espressjoni tal-proteini HO-1 u molekula ta' adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari 1 (VCAM-1), l-espressjoni tal-fattur infjammatorju, u l-effetti ta' VCAM{{17 }} imblokk. Dak l-istudju rrapporta livelli elevati ta' espressjoni ta' VCAM-1 f'HO- 1 flimkien ma' /-ġrieden waqt IRI u żieda fil-firxa ta' ħsara fit-tessut renali u attivazzjoni tar-rispons infjammatorju [79]. Studju ieħor importa mudell sperimentali ta' episodji ripetuti ta' IR b'intervalli ta' 10-jiem u sab li kkaġuna protezzjoni tal-kliewi fit-tul akkumpanjata b'espressjoni żejda ta' HO-1 u żieda fil-makrofaġi M2. L-istudju msemmi hawn fuq investiga t-tranżizzjoni bejn AKI u CKD u involva l-induzzjoni ta' AKI permezz ta' episodju IR bilaterali wieħed (1IR) jew tliet episodji ta' IR separati b'10-intervalli ta' ġranet (3IR) ta' ħfief (20 min) jew severi (45). min) iskemija [80].

L-IRI għandha wkoll rwol importanti fit-trapjant tal-kliewi u taffettwa dewmien fil-funzjoni renali wara t-trapjant. Ir-rwol protettiv ta' HO-1 f'korriment medjat mill-IRI waqt it-trapjant tal-kliewi intwera fi studju reċenti li utilizza mudell tal-ġurdien ristrett majelojde ta' tħassir ta' HO-1 (HO-1M- KO). IRI fil-ġrieden HO-1M-KO irriżulta f'ħsara istoloġika renali sinifikanti, reazzjonijiet pro-infjammatorji, u stress ossidattiv 24 siegħa wara riperfużjoni. Valutazzjoni tal-annimali f'punt ta' żmien ta' sebat ijiem wara wriet li l-ġrieden HO-1M-KO wrew tiswija tubulari indebolita u fibrożi renali miżjuda [81]. Barra minn hekk, l-istess studju wera li l-emin medjat l-induzzjoni ta' HO-1 fil-ġrieden WT, li rriżultat f'regolazzjoni 'l fuq ta' HO-1 fi ħdan is-subsett CD11b flimkien ma' F4/80lo taċ-ċelloli majelojdi renali [81]. Is-sejbiet appoġġaw il-potenzjal dejjem jiżdied ta' HO-1 bħala mira ta' strateġiji terapewtiċi fil-qasam tat-trapjant tal-kliewi.

HO-1 Polimorfiżmi u Mard tal-Kliewi

Kif issemma qabel, hemm assoċjazzjoni diretta bejn ripetizzjonijiet qosra (GT)n u rata ogħla ta 'induzzjoni ta' HO-1 u progressjoni tan-nefropatija IgA [10]. Il-ġenotip HO-1 huwa fattur ta' riskju għal indeboliment tal-kliewi tan-nefropatija IgA fid-dijanjosi, li hija tbassir qawwi tal-mortalità [10]. Studju ieħor investiga l-ġenotip ta' ripetizzjoni qasira (GT)n, li jippromwovi l-induzzjoni ta' HO-1, fit-trapjant tal-kliewi u r-rifjut tal-allograft. L-istudju rrapporta li l-effett ta 'benefiċċju tal-ġenotip HO-1 kien attribwit lill-ġenotip tad-donatur u mhux lir-riċevitur meta allograft kien espost għal iskemija kiesħa fit-tul. Barra minn hekk, allografts minn donaturi L irriżultaw f'aktar rifjuti, filwaqt li kliewi li kixfu l-S-allele kienu inqas suxxettibbli għal korriment, u b'hekk irriżultaw f'rati mnaqqsa ta 'rifjut ta' allograft [82].

Trab Cistanche

Applikazzjonijiet Kliniċi

Il-manipulazzjoni tal-espressjoni/attività HO-1 għal strateġiji terapewtiċi potenzjali diġà ġiet esplorata. HO-1 jista' jiġi attivat permezz ta' firxa wiesgħa ta' komposti kemm naturali kif ukoll sintetizzati kimikament. L-aktar indutturi/indutturi ta' HO-1 użati huma metalloporphyrins (MPs). Dawn huma kollha analogi heme li huma differenti prinċipalment fil-parti tal-metall tal-istruttura tal-porfirina. Madankollu, bosta komposti oħra li jseħħu b'mod naturali ġew irrappurtati li jinduċu HO-1, inklużi curcumin, resveratrol, quercetin, aċidu karnosiku, carnosol, u anthocyanin [83]. Iż-żewġ MP, kif ukoll il-komposti l-oħra kollha li jseħħu b’mod naturali, ġew proposti għall-użu tagħhom fit-trattamenti ta’ diversi mard medjat mill-immunità, inkluż mard tal-kliewi [84] kif ukoll mard ieħor medjat mill-immunità, bħall-isklerożi multipla ( MS), dijabete tat-tip 1, artrite rewmatojde, lupus, u mard infjammatorju tal-musrana [83]. Il-potenzjal terapewtiku ta' HO-1 ġie enfasizzat ukoll minn studji oħra li pproponew l-użu potenzjali ta' MPs b'forom tal-marda mhux medjati mill-immunità, bħal mard tal-fwied xaħmi mhux alkoħoliku [85]. Fl-aħħarnett, il-manipulazzjoni tar-reazzjoni HO ippermettiet ukoll riċerka lejn strateġiji terapewtiċi potenzjali permezz tar-rilaxx tas-CO permezz tal-amministrazzjoni tal-molekula li tirrilaxxa CO (CORM) f'mudelli prekliniċi tad-dijabete tat-tip 1 [86] u fl-SM [87,88], kif ukoll f'mudelli ta' epatite awtoimmuni [89].

Konklużjonijiet

Minbarra r-rwol stabbilit tiegħu bħala antiossidant qawwi u enzima anti-apoptotika, HO-1 issa huwa wkoll rikonoxxut bħala modulatur importanti ta 'mogħdijiet u risponsi immuni varji. Barra minn hekk, l-induċibbiltà miżjuda tagħha permezz ta 'tipi varjati multipli ta' indutturi tagħmilha mira interessanti ħafna għal strateġiji terapewtiċi ġodda kontra mard medjat mill-immunità, inkluż mard tal-kliewi. Hemm bżonn ta' aktar riċerka, biex jinkixfu l-mekkaniżmi eżatti ta' immunomodulazzjoni fil-mard tal-kliewi, li se jippermettu t-traduzzjoni fi strateġiji ta' trattament innovattivi kontra l-mard tal-kliewi immunomedjat.

Referenzi

40. Kant, S.; Kronbichler, A.; Sharma, P.; Geetha, D. Avvanzi fil-Fehim tal-Patoġenesi u t-Trattament tal-Mard tal-Kliewi Immedjat mill-Immuni: Reviżjoni. Em. J. Kidney Dis. Mitfi. J. Natl. Kliewi misjuba. 2022, 79, 582–600. [CrossRef] [PubMed]

41. Segelmark, M.; Hallmark, T. Mard tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari: Aġġornament dwar sottogruppi, patoġenesi, u terapiji. Nephrol. Ċempel. Trapjant. Mitfi. Publ. Eur. Ċempel. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2019, 34, 1826–1832. [CrossRef] [PubMed]

42. Steblay, RW Glomerulonefrite indotta fin-nagħaġ minn injezzjonijiet ta' membrana eterologu tal-kantina glomerulari u adjuvant komplut ta' Freund. J. Exp. Med. 1962, 116, 253–272. [CrossRef] [PubMed]

43. Ryan, JJ; Reynolds, J.; Morgan, VA; Pusey, CD Espressjoni u karatterizzazzjoni ta' far rikombinanti alfa 3(IV)NC1 u l-użu tiegħu fl-induzzjoni ta' glomerulonefrite awtoimmuni sperimentali. Nephrol. Ċempel. Trapjant. Mitfi. Publ. Eur. Ċempel. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2001, 16, 253–261. [CrossRef]

44. Otten, MA; Groeneveld, TW; Flierman, R.; Rastaldi, MP; Trouw, LA; Faber-Krol, MC; Visser, A.; Essers, MC; Claassens, J.; Verbeek, JS; et al. Kemm ir-riċetturi komplementari kif ukoll IgG fc huma meħtieġa għall-iżvilupp ta 'nefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari attenwata fil-ġrieden. J. Immunol. 2009, 183, 3980–3988. [CrossRef] [PubMed]

45. Sogabe, H.; Nangaku, M.; Ishibashi, Y.; Wada, T.; Fujita, T.; Sun, X.; Miwa, T.; Madaio, MP; Kanzunetta, WC Żieda fis-suxxettibilità ta 'ġrieden defiċjenti tal-fattur li jaċċeleraw it-tħassir għal glomerulonefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari. J. Immunol. 2001, 167, 2791–2797. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Cattell, V.; Largen, P.; de Heer, E.; Cook, T. Glomeruli sintetizza n-nitrit fin-nefrite Heymann attiva; is-sors qed jinfiltra l-makrofagi. Kidney Int. 1991, 40, 847–851. [CrossRef] [PubMed]

47. Datta, PK; Koukouritaki, SB; Hopp, KA; Lianos, l-induzzjoni ta' EA Heme oxygenase-1 ittaffi l-espressjoni ta' nitric oxide synthase inducibbli u proteinurja fil-glomerulonefrite. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 1999, 10, 2540–2550. [CrossRef]

48. Datta, PK; Lianos, EA Nitric oxide jinduċi l-espressjoni tal-ġene heme oxygenase-1 fiċ-ċelloli mezanġjali. Kidney Int. 1999, 55, 1734–1739. [CrossRef]

49. Liang, M.; Croatt, AJ; Nath, KA Mekkaniżmi sottostanti l-induzzjoni ta' heme oxygenase-1 mill-ossidu nitriku fiċ-ċelloli epiteljali tubulari tal-kliewi. Em. J. Physiol. Ren. Physiol. 2000, 279, F728–F735. [CrossRef]

50. Datta, PK; Gross, EJ; Lianos, EA Interazzjonijiet bejn nitric oxide synthase induċibbli u heme oxygenase-1 fil-glomerulonefrite. Kidney Int. 2002, 61, 847–850. [CrossRef] [PubMed]

51. Sanchez-Agesta, M.; Rabasco, C.; Soler, MJ; Shabaka, A.; Canllavi, E.; Fernandez, SJ; Cazorla, JM; Lopez-Rubio, E.; Romera, A.; Barroso, S.; et al. Glomerulonefrite tal-membrana tal-kantina anti-glomerulari: Studju fil-Ħajja Reali. Quddiem. Med. 2022, 9, 889185. [CrossRef]

52. Zucchi, D.; Elefante, E.; Schiliro, D.; Signorini, V.; Trentin, F.; Bortoluzzi, A.; Tani, C. Sena f'reviżjoni 2022: Lupus erythematosus sistemiku. Clin. Exp. Rheumatol. 2022, 40, 4–14. [CrossRef]

53. Ocampo-Piraquive, V.; Nieto-Aristizabal, I.; Canas, CA; Tobon, GJ Mortalità fil-lupus erythematosus sistemiku: Kawżi, tbassir, u interventi. Espert Dun Clin. Immunol. 2018, 14, 1043–1053. [CrossRef]

54. Frangou, E.; Georgakis, S.; Bertsias, G. Aġġornament dwar l-aspetti ċellulari u molekulari tan-nefrite tal-lupus. Clin. Immunol. 2020, 216, 108445. [CrossRef]

55. Maria, NI; Davidson, A. Makrofaġi renali u Ċelloli Dendritiċi fin-Nefrite SLE. Curr. Rheumatol. Rep 2017, 19, 81. [CrossRef] [PubMed]

56. Kishimoto, D.; Kirino, Y.; Tamura, M.; Takeno, M.; Kunishita, Y.; Takase-Minegishi, K.; Nakano, H.; Kato, I.; Nagahama, K.; Yoshimi, R.; et al. Ossiġenażi heme disregolata-1(baxxa) M2-bħal makrofaġi iżidu n-nefrite tal-lupus permezz ta' Bach1 indotta minn interferoni tat-tip I. Artrite Res. Ther. 2018, 20, 64. [CrossRef] [PubMed]

57. Cuitino, L.; Obreque, J.; Gajardo-Meneses, P.; Villarroel, A.; Crisostomo, N.; San Francisco, IF; Valenzuela, RA; Mendez, GP; Llanos, C. Heme-Oxygenase -1 Tnaqqas fil-Monoċiti li Jiċċirkolaw u Huwa Assoċjat Ma' Fagoċitożi Indebolita u Produzzjoni ta' ROS fin-Nefrite Lupus. Quddiem. Immunol. 2019, 10, 2868. [CrossRef] [PubMed]

58. Lech, M.; Anders, HJ Il-patoġenesi tan-nefrite tal-lupus. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2013, 24, 1357–1366. [CrossRef]

59. Funes, SC; Manrique de Lara, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Mackern-Oberti, JP; Escobar-Vera, J.; Kalergis, AM Punti ta 'kontroll immuni u r-regolamentazzjoni ta' toleroġeniċi fiċ-ċelloli dendritiċi: Implikazzjonijiet għall-awtoimmunità u l-immunoterapija. Awtoimmuni. Rev 2019, 18, 359–368. [CrossRef]

60. Funes, SC; Rios, M.; Gomez-Santander, F.; Fernandez-Fierro, A.; Altamirano-Lagos, MJ; Rivera-Perez, D.; Pulgar-Sepulveda, R.; Jara, EL; Rebolledo-Zelada, D.; Villarroel, A.; et al. It-trasferiment ta 'ċelluli dendritiċi toleroġeniċi jtejjeb il-lupus erythematosus sistemiku fil-ġrieden. Immunoloġija 2019, 158, 322–339. [CrossRef]

61. Takeda, Y.; Takano, M.; Iwasaki, M.; Kobayashi, H.; Kirino, Y.; Ueda, A.; Nagahama, K.; Aoki, I.; Ishigatsubo, Y. L-induzzjoni kimika ta 'HO-1 irażżan in-nefrite tal-lupus billi tnaqqas l-espressjoni lokali ta' iNOS u s-sintesi ta 'antikorp anti-dsDNA. Clin. Exp. Immunol. 2004, 138, 237–244. [CrossRef]

62. Mackern-Oberti, JP; Llanos, C.; Carreno, LJ; Riquelme, SA; Jacobelli, SH; Anegon, I.; Kalergis, AM L-espożizzjoni tal-monossidu tal-karbonju ttejjeb il-funzjoni immuni fil-ġrieden suxxettibbli għall-lupus. Immunoloġija 2013, 140, 123–132. [CrossRef]

63. Mackern-Oberti, JP; Obreque, J.; Mendez, GP; Llanos, C.; Kalergis, AM Il-monossidu tal-karbonju jinibixxi l-attivazzjoni taċ-ċelluli T fl-organi fil-mira waqt il-lupus erythematosus sistemiku. Clin. Exp. Immunol. 2015, 182, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

64. Hanly, JG; O'Keeffe, AG; Su, L.; Urowitz, MB; Romero-Diaz, J.; Gordon, C.; Bae, SC; Bernatsky, S.; Clarke, AE; Wallace, DJ; et al. Il-frekwenza u r-riżultat ta 'lupus nefrite: Riżultati minn studju internazzjonali tal-koorti tal-bidu. Rewmatoloġija 2016, 55, 252–262. [CrossRef]

65. Tektonidou, MG; Dasgupta, A.; Ward, MM Riskju ta 'Mard Renali ta' Stadju Finali f'Pazjenti b'Nefrite Lupus, 1971-2015: Reviżjoni Sistematika u Meta-Analiżi Bayesjana. Artrite Rheumatol. 2016, 68, 1432–1441. [CrossRef] [PubMed]

66. Yap, DY; Tang, CS; Ma, MK; Lam, MF; Chan, TM Analiżi tas-sopravivenza u kawżi ta 'mortalità f'pazjenti b'nefrite lupus. Nephrol. Ċempel. Trapjant. Mitfi. Publ. Eur. Ċempel. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. Assoc. 2012, 27, 3248–3254. [CrossRef] [PubMed]

67. Mok, CC; Kwok, RC; Yip, PS Effett tal-mard tal-kliewi fuq il-proporzjon ta 'mortalità standardizzat u l-istennija tal-ħajja ta' pazjenti b'lupus erythematosus sistemiku. Artrite Rheum. 2013, 65, 2154–2160. [CrossRef]

68. Chen, YE; Korbet, SM; Katz, RS; Schwartz, MM; Lewis, EJ; Grupp ta' Studju Kollaborattiv. Valur ta' remissjoni sħiħa jew parzjali f'nefrite lupus severa. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 2008, 3, 46–53. [CrossRef]

69. Bajema, IM; Wilhelmus, S.; Alpers, CE; Bruijn, JA; Colvin, RB; Cook, HT; D'Agati, VD; Ferrario, F.; Haas, M.; Jennette, JC; et al. Reviżjoni tas-Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija/Klassifikazzjoni tas-Soċjetà tal-Patoloġija Renali għan-nefrite tal-lupus: Kjarifika tad-definizzjonijiet, u indiċijiet ta 'attività u kroniċità tal-Istituti Nazzjonali tas-Saħħa modifikati. Kidney Int. 2018, 93, 789–796. [CrossRef]

70. Bolisetty, S.; Zarjau, A.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 bħala Mira Terapewtika f'Korriment Akut fil-Kliewi. Em. J. Kidney Dis. Mitfi. J. Natl. Kliewi misjuba. 2017, 69, 531–545. [CrossRef]

71. Hull, TD; Kamal, AI; Boddu, R.; Bolisetty, S.; Guo, L.; Tisher, CC; Rangarajan, S.; Chen, B.; Curtis, LM; Ġorġ, JF; et al. Heme Oxygenase-1 Jirregola t-Traffikar taċ-Ċelloli Myeloid fl-AKI. J. Am. Soc. Nephrol. JASN 2015, 26, 2139–2151. [CrossRef]

72. Ferenbach, DA; Ramdas, V.; Spencer, N.; Marson, L.; Anegon, I.; Hughes, J.; Kluth, DC Macrophages li jesprimu heme oxygenase-1 itejbu l-funzjoni renali f'korriment ta' iskemija/riperfużjoni. Mol. Ther. J. Am. Soc. Gene Ther. 2010, 18, 1706–1713. [CrossRef]

73. Kwong, AM; Luqa, PPW; Bhattacharjee, RN Mekkaniżmu tal-monossidu tal-karbonju ta 'protezzjoni kontra iskemija renali u korriment tar-riperfużjoni. Biochem. Pharmacol. 2022, 202, 115156. [CrossRef] [PubMed]

74. Kanzunetta, R.; Mahidhara, RS; Zhou, Z.; Hoffman, RA; Seol, DW; Flavell, RA; Billiar, TR; Otterbein, LE; Choi, AM Il-monossidu tal-karbonju jinibixxi l-proliferazzjoni tal-limfoċiti T permezz ta' mogħdija dipendenti fuq il-caspase. J. Immunol. 2004, 172, 1220–1226. [CrossRef]

75. Nath, KA Heme oxygenase-1 u korriment akut fil-kliewi. Curr. Opinja. Nephrol. Ipertens. 2014, 23, 17–24. [CrossRef]

76. Eltzschig, HK; Eckle, T. Iskemija u riperfużjoni-mill-mekkaniżmu għat-traduzzjoni. Nat. Med. 2011, 17, 1391–1401. [CrossRef]

77. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Aġġornament dwar il-ħsara ta 'iskemija-riperfużjoni fit-trapjant tal-kliewi: Patoġenesi u trattament. Dinja J. Trapjant. 2015, 5, 52–67. [CrossRef]

78. Ferenbach, DA; Kluth, DC; Hughes, J. Hemeoxygenase-1 u iskemija-riperfużjoni tal-kliewi. Nephron. Exp. Nephrol. 2010, 115, e33–e37. [CrossRef] [PubMed]

79. Hu, Y.; Li, H.; Yao, J.; Zhong, H.; Kuang, Y.; Li, X.; Bian, W. HO-1 knockdown upregulates l-espressjoni ta 'VCAM-1 biex jinduċi reklutaġġ ta' newtrofili matul iskemija renali-riperfużjoni. Int. J. Mol. Med. 2021, 48. [CrossRef] [PubMed]

80. Ortega-Trejo, JA; Pérez-Villalva, R.; Sánchez-Navarro, A.; Marquina, B.; Rodríguez-Iturbe, B.; Bobadilla, NA Episodji Ripetuti ta' Iskemija/Riperfużjoni Induċu Heme-Oxygenase-1 (HO-1) u Rispons Kontra l-Infjammazzjoni u Jipproteġi kontra l-Mard Kronika tal-Kliewi. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14573. [CrossRef]

81. Rossi, M.; Thierry, A.; Delbauve, S.; Preyat, N.; Soares, MP; Roumeguere, T.; Leo, O.; Flamand, V.; Le Moine, A.; Hougardy, JM L-espressjoni speċifika ta' heme oxygenase-1 minn ċelluli majelojdi timmodula l-ħsara ta' iskemija-riperfużjoni tal-kliewi. Sci. Rep 2017, 7, 197. [CrossRef] [PubMed]

82. Baan, C.; Peeters, A.; Lemos, F.; Uitterlinden, A.; Doxiadis, I.; Claas, F.; Ijzermans, J.; Roodnat, J.; Weimar, W. Rwol fundamentali għall-HO-1 fl-awto-protezzjoni ta 'allografts renali. Em. J. Trapjant. Mitfi. J. Am. Soc. Trapjant. Em. Soc. Transpl. Surg. 2004, 4, 811–818. [CrossRef]

83. Funes, SC; Rios, M.; Fernandez-Fierro, A.; Covian, C.; Bueno, SM; Riedel, CA; Mackern-Oberti, JP; Kalergis, AM Indutturi Heme-Oxygenase 1 Derivati ​​b'mod Naturali u l-Applikazzjoni Terapewtika Tagħhom għal Mard Immedjat mill-Imm. Quddiem. Immunol. 2020, 11, 1467. [CrossRef] [PubMed]

84. Detsika, MG; Duann, P.; Atsaves, V.; Papalois, A.; Lianos, EA Heme Oxygenase 1 Jirregola l-Espressjoni tal-Fattur ta 'Aċċelerazzjoni tat-Tħassir Glomerulari, u Mminimizza d-Depożizzjoni u l-Korriment tal-Kompliment. Em. J. Pathol. 2016, 186, 2833–2845. [CrossRef]

85. Stec, DE; Hinds, TD, Jr. Indutturi tal-Prodotti Naturali Heme Oxygenase bħala Trattament għall-Mard tal-Fwied Xaħmi Nonalkoħoliku. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 9493. [CrossRef] [PubMed]

86. Nikolic, I.; Saksida, T.; Mangano, K.; Vujicic, M.; Stojanovic, I.; Nicoletti, F.; Stosic-Grujicic, S. L-applikazzjoni farmakoloġika tal-monossidu tal-karbonju ttejjeb l-awtoimmunità diretta lejn il-gżejjer fil-ġrieden permezz ta 'effetti anti-infjammatorji u anti-apoptotiċi. Diabetologia 2014, 57, 980–990. [CrossRef]

87. Fagone, P.; Mangano, K.; Quattrocchi, C.; Motterlini, R.; Di Marco, R.; Magro, G.; Penacho, N.; Romao, CC; Nicoletti, F. Prevenzjoni ta 'sinjali kliniċi u istoloġiċi ta' enċefalomielite allerġika sperimentali (EAE) indotta minn proteini proteolipidi (PLP) fil-ġrieden mill-molekula li tirrilaxxa l-monossidu tal-karbonju li tinħall fl-ilma (CORM)-A1. Clin. Exp. Immunol. 2011, 163, 368–374. [CrossRef]

88. Chora, AA; Fontoura, P.; Cunha, A.; Pais, TF; Cardoso, S.; Ho, PP; Lee, LY; Sobel, RA; Steinman, L.; Soares, MP Heme oxygenase-1 u l-monossidu tal-karbonju jrażżnu n-newroinfjammazzjoni awtoimmuni. J. Clin. Investig. 2007, 117, 438–447. [CrossRef]

89. Mangano, K.; Cavalli, E.; Mammana, S.; Basile, MS; Caltabiano, R.; Pesce, A.; Puleo, S.; Atanasov, AG; Magro, G.; Nicoletti, F.; et al. Involviment tal-assi Nrf2/HO-1/CO u intervent terapewtiku mal-molekula CORM-A1 li tirrilaxxa CO, f'mudell murini ta' epatite awtoimmuni. J. Cell. Physiol. 2018, 233, 4156–4165. [CrossRef]

Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 u Maria G. Detsika 2,

1. Dipartiment tan-Nefroloġija, Skola tal-Mediċina, Università Nazzjonali u Kapodistriana ta' Ateni, Isptar Universitarju Aretaieion, 11528 Ateni, il-Greċja

2. 1st Department of Critical Care Medicine & Pulmonary Services, GP Livanos, and M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, Università Nazzjonali u Kapodistriana ta' Ateni, 10675 Ateni, il-Greċja