Parti Ⅱ Il-Konċentrazzjoni tas-Serum Ta' Vancomycin Bħala Tbassir Dijanjostiku ta' Korriment Nefrotossiku Akut fil-Kliewi f'Pazjenti Morda Kritikament

Riżultati

Aħna evalwajna 63 pazjent (Figura 1), ta 'età ta' 54.67 ± 18.7 snin, bi predominanza maskili (66.7 fil-mija), BMI 26.1 ± 6.8, u l-użu ta 'vancomycin għal 11.4 ± 7.33 ijiem. Il-maġġoranza l-kbira tal-pazjenti (92 fil-mija) kienu wettqu l-kejl ta 'vancomycin fis-serum, in-numru ta' dożaġġi ta 'konċentrazzjonijiet tas-serum u n-numru ta' aġġustamenti posoloġiċi kienu 3.87 u 1.84, rispettivament; 53.96 fil-mija kienu f'konċentrazzjonijiet meqjusa tossiċi (ogħla minn 20 mg/L), medja ta '25.5 ± 11.90 mg/L. Il-prevalenza tal-AKI kienet 44.4 fil-mija, bl-istadju KDIGO 3 kien l-aktar komuni (46.4 fil-mija), u 46 fil-mija mietu.

Varjabbli kliniċi u tal-laboratorju huma murija f'Tabella 1, u l-karatteristiċi ta 'vancomycin huma murija f'Tabella 2, li jiddistingwu pazjenti li żviluppaw AKI jew le.

L-unika varjabbli identifikata bħala fattur ta' riskju għall-AKI kienet il-konċentrazzjoni ta' vancomycin bejn it-tieni u r-raba' jum (T2-4) fl-analiżi tar-rigressjoni ta' Cox (HR=1.086, p=0 .009), mingħajr differenzi statistikament sinifikanti f'varjabbli oħra, kif muri fit-Tabella 3.

Il-konċentrazzjoni tas-serum ta' vancomycin f'T{{0}} ijiem ogħla minn 17.53 kienet tbassir ta' AKI b'sensittività ta' 79.7 fil-mija u speċifiċità ta' 83.3 fil-mija mill-analiżi tal-kurva ROC, b'AUC ta' {{1{{12} }}}.806 (IC 95 fil-mija 0.624–0.987, p=0.011), kif muri fil-Figura 2. AKI seħħet bħala medja fis-sitt jum ta 'użu ta' vancomycin, u l-valur fondat qabel id-dijanjosi ta 'AKI b’jumejn.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for AKI was constructed. It was observed that in the group with serum concentration >20 mg/L il-ħin liberu għall-iżvilupp ta’ AKI kien aktar baxx meta mqabbel mal-grupp li kellu konċentrazzjonijiet fis-serum bejn 17.5 u 20 mg/L, li ppreżenta wkoll ħin liberu iqsar meta mqabbel mal-grupp b’konċentrazzjoni fis-serum.<17.5 mg/L, log-rank <0.001 (Figure 3).

Tabella 4 turi l-varjabbli kliniċi u tal-laboratorju, u Tabella 5 turi l-karatteristiċi relatati ma 'vancomycin, li tiddistingwi pazjenti li mietu jew baqgħu ħajjin.

Meta ż-żewġ gruppi ġew analizzati bl-użu ta' rigressjoni ta' Cox, ġie osservat li l-varjabbli età (HR=1.13, p= 0.018), rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata minn CKD-EPI (HR 1.23, p=0.015), livelli ta' konċentrazzjoni fis-serum fil-mument 2 sa 4 ijiem (HR=1.60, p=0.021) u valur medju reattiv tal-proteina C (HR 1.26, p=0.011) ġew identifikati bħala fatturi ta' riskju għall-mewt, kif muri fit-Tabella 6.

Based on the values of cutoff obtained by the ROC curve at 2 to 4 days, the free time curve for death was constructed. it was observed that, in the group with serum concentration>20 mg/L, il-ħin liberu għall-iżvilupp ta 'AKI kien aktar baxx meta mqabbel mal-grupp li kellu konċentrazzjonijiet tas-serum bejn 17.5 u 20 mg/L, li ppreżenta wkoll ħin liberu aktar baxx meta mqabbel mal-grupp b'livell tas-serum.<17.5 mg/L and log-rank 0.018, as shown in Figure 4.

Diskussjoni

Minħabba l-bidliet farmakokinetiċi tal-pazjent kritiku relatati mad-distribuzzjoni, l-eliminazzjoni u l-metabolizzazzjoni tal-mediċina, żewġ tħassib għadhom jippermeaw l-użu ta 'vancomycin, relatati mal-effikaċja u s-sigurtà tiegħu. Hemm riskju akbar ta 'konċentrazzjonijiet subterapewtiċi, li jistgħu jikkompromettu t-trattament u jinduċu reżistenza batterjali. Min-naħa l-oħra, hija mediċina li l-effett sekondarju ewlieni tagħha huwa n-nefrotossiċità, b'riskju ta 'AKI u problemi għal żmien qasir u fit-tul.

Dan l-istudju vvaluta l-impatt tal-monitoraġġ terapewtiku ta’ vancomycin fuq ir-riżultati kliniċi. Huwa magħruf li l-konċentrazzjoni tas-serum ta 'vancomycin fil-ħawt bejn 15 u 20 mg/L tikkorrispondi għal żona taħt il-kurva fuq il-konċentrazzjoni inibitorja minima (AUC/MIC) ugwali għal jew akbar minn 400, li tiddetermina l-attività ottima tal-antimikrobiku. [10,11]. Madankollu, l-assoċjazzjoni bejn il-konċentrazzjoni ta 'vancomycin fis-serum u r-riżultati kliniċi hija studjata ħażin.

Ġew evalwati 182 pazjent morda b'mod kritiku bl-użu ta 'vancomycin, u 63 pazjent ġew inklużi fl-istudju. Din id-diffikultà biex tistudja n-nefrotossiċità tal-vancomycin tirriżulta mill-problema li ġejja: livelli għoljin fis-serum huma konsegwenza jew kawża ta 'AKI minħabba l-akkumulazzjoni tal-mediċina, li hija kkawżata minn tnaqqis fit-tibjid tal-kliewi tagħha minħabba AKI settiku, kif avviċinat minn Álvarez et. al. [12] u bil-linja gwida Amerikana [11]. Għalhekk, il-preżenza ta 'AKI diġà installata jew bdiet qabel 48 siegħa ta' użu ta 'vancomycin kienet kriterju ta' esklużjoni għal dan l-istudju.

Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti morda b'mod kritiku (92 fil-mija) kienu wettqu l-kejl tal-vancomycin fis-serum, u l-kejl medju tal-konċentrazzjonijiet tas-serum u l-aġġustamenti tad-doża kienu 3.87 u 1.84, rispettivament. Meta wieħed iqis li l-ħin medju ta 'użu kien ta' 11.43 jum, u skont il-protokoll diġà stabbilit fil-letteratura, hemm indikazzjoni li mhux dejjem huma konċentrazzjonijiet fis-serum determinati u aġġustati mit-tim tal-ICU, li jistgħu jikkontribwixxu għal konċentrazzjonijiet subterapewtiċi tal-antimikrobiċi. . Iwamoto et al. [13] sabet riskju akbar ta 'AKI u nefrotossiċità f'pazjenti li ma ġewx sottomessi għall-monitoraġġ tal-konċentrazzjonijiet tas-serum ta' vancomycin (OR=0.25 u p <0.05).

Ikklikkja hawn biex tkun tafil-benefiċċji ta 'Cistanche

Studju li sar minn Davis et al. [14] evalwaw l-aderenza mal-linji gwida stabbiliti mill-kunsens Amerikan [11] u wrew li 19 fil-mija biss tal-istituzzjonijiet mistoqsija użaw definizzjoni standard biex jidentifikaw in-nefrotossiċità assoċjata ma 'vancomycin. L-aktar linji gwida attwali tal-2020 jirrakkomandaw l-użu tal-monitoraġġ tal-AUC derivat minn Bayesian aktar milli l-konċentrazzjonijiet minimi [14].

Minkejja d-disponibbiltà tal-monitoraġġ tad-droga terapewtika, hemm diffikultà biex jinkisbu u jinżammu konċentrazzjonijiet adegwati tas-serum, speċjalment fl-ambjent tal-kura intensiva, minħabba l-ġbir, il-pazjent, u l-varjazzjoni farmakokinetika tal-mediċini [8]. Fl-istudju tagħna, din id-diffikultà seħħet ukoll, b'rati għoljin ta 'konċentrazzjoni tossika u subterapewtika.

AKI seħħet f'44.4 fil-mija tal-pazjenti, b'rata ta 'mortalità ta' 46 fil-mija. Bħala medja, l-iżvilupp ta 'AKI seħħ fis-sitt jum ta' użu ta 'vancomycin, kompatibbli ma' dejta mil-letteratura li fiha l-AKI nefrotossiċi ġeneralment iseħħ minn 4 sa 8 ijiem wara l-bidu tat-trattament [15,16]. Tali data tindika li kien possibbli li jiġi evalwat ir-rwol tan-nefrotossiċità ta' vancomycin bħala l-kawża ta' AKI f'pazjenti settiċi f'ICUs. Peress li r-rwol tas-sepsis kien aktar kritiku minn dak tan-nefrotossiċità, l-inċidenza ta 'AKI (qrib 60 fil-mija), kif ukoll il-mortalità (ogħla minn 70 fil-mija), tkun ogħla.

L-unika varjabbli li wriet assoċjazzjoni ma 'AKI mill-analiżi ta' rigressjoni Cox kienet l-ogħla livell ta 'vancomycin fis-serum bejn it-tieni u r-raba' jum. Hija differenti minn studji preċedenti li identifikaw varjabbli oħra (użu ta 'mediċini vażoattivi, krejatinina bażali, u età) bħala tbassir ta' AKI f'pazjenti ICU [17,18]. Fl-istudju tagħna, aħna evalwajna popolazzjoni speċifika bl-użu ta 'vancomycin wara d-dħul fl-ICU, u pazjenti b'AKI ġew esklużi qabel ma daħħal l-aġent antimikrobiku, li jista' jiġġustifika l-fatturi ta 'riskju differenti identifikati fi studji oħra.

Konċentrazzjonijiet fis-serum 'il fuq minn 17.53 mg/L bejn it-tieni u r-raba' jum ta' użu kienu tbassir eċċellenti ta' AKI fil-popolazzjoni kritika, b'AUC ogħla minn 0.8 u sensittività u speċifiċità qrib it-80 fil-mija, qabel id-dijanjosi ta' AKI f'mill-inqas 48 siegħa. Madankollu, dan il-valur huwa fil-medda meqjusa terapewtika għal infezzjonijiet severi (15-20 mg/L), li jissuġġerixxi li l-konċentrazzjonijiet terapewtiċi għandhom ikunu inqas fil-popolazzjoni kritika minħabba l-preżenza ta 'fatturi oħra ta' riskju għal AKI: età avvanzata, preċedentement imnaqqsa tal-kliewi funzjoni, deidrazzjoni, u t-tul ta 'sepsis; l-amministrazzjoni konkomitanti ma 'mediċini nefrotossiċi oħra, bħal amphotericin B, aminoglycosides, mod ta' kuntrast ġol-vini, u dijuretiċi tal-linja; u l-ħtieġa għal vasopressors minħabba instabbiltà emodinamika [19,20]. Inbniet kurva tal-ħin liberu għall-AKI, li tistratifika l-livelli tal-konċentrazzjoni tas-serum f'inqas minn 17.5 mg/L, bejn 17.5 mg/L u 20 mg/L, u ogħla minn 20 mg/L, li turi l-ħin liberu iqsar u livelli ogħla tas-serum. , b'differenza sinifikanti bejn il-kurvi.

Cistanche tubulosa

Bosso et al. [15] evalwaw 288 pazjent fi studju multiċentriku prospettiv u sab AKI f'29.6 fil-mija tal-pazjenti b'livelli ta 'konċentrazzjonijiet fis-serum ogħla minn 15 mg/L u 8.9 fil-mija tal-pazjenti b'konċentrazzjonijiet ta' vancomycin inqas minn 15 mg/L. Gupta et al. [19] identifika inċidenza ta 'AKI f'27 fil-mija tal-pazjenti, b'konċentrazzjonijiet ta' vancomycin ogħla minn 15 mg/L bħala tbassir ta 'nefrotossiċità. Għalhekk, huwa dubjuż jekk il-konċentrazzjonijiet terapewtiċi ideali jimmirawx li jipprevjenu AKI.

L-età, il-valur medju tal-PCR, il-konċentrazzjoni tas-serum ta 'vancomycin bejn it-tieni u r-raba' jum, u r-rata stmata ta 'filtrazzjoni glomerulari kienu assoċjati mal-mortalità. Chertow et al. [20] wera li żidiet żgħar fil-krejatinina fis-serum kienu assoċjati b'mod sinifikanti maż-żieda fil-mortalità tal-pazjenti AKI. Liangos et al. [21] sabet li mard kroniku bħad-dijabete Mellitus (DM) kien assoċjat ma 'riskju ogħla ta' żvilupp ta 'AKI, b'żieda konsegwenti fil-mortalità. Il-konċentrazzjoni tas-CPR li tindika infjammazzjoni sistemika kienet murija fil-letteratura assoċjata mal-mortalità, kif ippreżentat minn Villacorta et al. [22] f'pazjenti b'insuffiċjenza tal-qalb, li fihom CPR > 3 mg/dL kienet assoċjata ma 'mortalità ogħla meta mqabbla ma' individwi b'valuri aktar baxxi (p=0.018).

Dan l-istudju jippreżenta xi limitazzjonijiet: il-kampjun miksub kien żgħir minħabba d-diffikultà li tiġi studjata n-nefrotossiċità f'pazjenti morda b'mod kritiku peress li hemm ħafna varjabbli ta' esklużjoni; id-dejta nkisbet f'ċentru wieħed; ir-reżistenza tal-aġenti għall-vancomycin ma ġietx studjata; u l-livelli ta' konċentrazzjoni fis-serum ma ġewx studjati bħala tbassir pronjostiku ta' AKI (severità u ħtieġa għal appoġġ renali akut). Minkejja dawn il-limitazzjonijiet, dan kien l-ewwel studju tal-monitoraġġ terapewtiku ta’ vancomycin li ppreżenta valuri cutoff biex jirfina l-ġestjoni fil-popolazzjoni ta’ pazjenti settiċi f’xenarju ta’ kura intensiva, meta l-AUC ma tistax tintuża.

Konklużjonijiet

Il-linji gwida attwali tal-2020 [23] jirrakkomandaw l-użu tal-monitoraġġ tal-AUC derivat minn Bayesian aktar milli konċentrazzjonijiet minimi. Madankollu, minħabba numru ogħla ta' analiżi tal-laboratorju u l-ħtieġa għal applikazzjoni biex tiġi kkalkulata l-AUC, ħafna ċentri għadhom jużaw livelli ta' ħawt terapewtiċi bejn 15 u 20 mg/L. Ir-riżultati ta’ dan l-istudju jissuġġerixxu li firxa idjaq ta’ konċentrazzjoni fis-serum ta’ vancomycin kienet tbassir ta’ AKI f’pazjenti settiċi morda b’mod kritiku, qabel id-dijanjosi ta’ AKI f’mill-inqas 48 siegħa, u tista’ tkun għodda ta’ monitoraġġ utli meta l-AUC ma tistax tintuża.

Meta ssir l-identifikazzjoni bikrija tal-livelli ta' vancomycin fis-serum, huwa possibbli li jsiru aġġustamenti fid-doża essenzjali biex jipprevjenu l-AKI jew jimmodifikaw l-istorja naturali tiegħu.

Supplimenti ta' Cistanche

Effettività tal-Estratt ta 'Cistanche fuq Korriment Akut fil-Kliewi

Ħsara akuta tal-kliewi (AKI) hija kundizzjoni medika serja li tikkawża tnaqqis f'daqqa fil-funzjoni renali, li ħafna drabi twassal għal mortalità u morbożità jekk ma tiġix ikkurata immedjatament. Filwaqt li ma jeżisti l-ebda trattament speċifiku biex jipprevjeni jew jittardja l-progressjoni tal-AKI, il-mediċina tradizzjonali Ċiniża (TCM) ġiet esplorata bħala terapija alternattiva.

L-estratt ta 'Cistanche, derivat mill-pjanta Cistanche deserticola, intuża fit-TCM għal ħafna snin biex jittratta diversi kundizzjonijiet tas-saħħa, inklużi dawk relatati mal-funzjoni renali. Studji reċenti ffukaw fuq l-effettività tal-estratt ta 'Cistanche fil-prevenzjoni u t-trattament tal-AKI.

Mudelli ta 'annimali jindikaw li l-amministrazzjoni ta' l-estratt ta 'Cistanche ttejjeb b'mod sinifikanti l-funzjoni tal-kliewi billi tnaqqas l-istress ossidattiv, l-infjammazzjoni, il-mewt taċ-ċelluli apoptotiċi u l-fibrożi renali. Barra minn hekk, studji fuq pazjenti b'AKI assoċjata ma 'kirurġija kardijaka wrew li l-amministrazzjoni ta' l-estratt ta 'Cistanche żiedet il-ħruġ ta' l-awrina, tejbet ir-Rata ta 'Filtrazzjoni Glomerulari (GFR), u naqqas il-livelli tas-serum ta' nitroġenu u krejatinina urea.

Madankollu, jeżistu diversi limitazzjonijiet bl-estratt ta’ Cistanche, inkluż tħassib dwar is-sigurtà b’użi fit-tul, varjabbiltà ta’ konċentrazzjonijiet, u nuqqas ta’ qbil bejn id-dożi għalhekk, hija meħtieġa aktar riċerka b’kampjuni akbar, protokolli kkontrollati ħafna, u preparazzjonijiet standardizzati biex tiġi evalwata bis-sħiħ l-effikaċja klinika ta’ Estratt ta 'Cistanche dwar il-prevenzjoni u l-ġestjoni tal-AKI.

Bħala konklużjoni, għalkemm l-estratt ta 'Cistanche juri wegħda fit-tnaqqis tas-severità ta' AKI, trid titwettaq riċerka aktar estensiva dwar il-potenzjal terapewtiku tagħha biex tistabbilixxi rakkomandazzjonijiet ta 'dożaġġ ottimali u sigurtà fit-tul għall-użu kliniku. Terapiji alternattivi bħall-estratt ta 'Cistanche jistgħu joffru kontribuzzjonijiet siewja għall-ġestjoni u l-prevenzjoni ta' AKI. Il-pazjenti għandhom dejjem jikkonsultaw lit-tabib tagħhom qabel ma jikkunsidraw terapiji alternattivi u jevitaw l-awtomedikazzjoni biex jiżguraw is-sigurtà u jevitaw effetti ħżiena.

Pilloli Cistanche

Referenzi

10. Rybak, MJ; Lomaestro, BM; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Monitoraġġ terapewtiku ta 'vancomycin fl-adulti sommarju ta' rakkomandazzjonijiet ta 'kunsens mis-Soċjetà Amerikana tal-Ispiżjara tas-Sistema tas-Saħħa, is-Soċjetà tal-Mard Infettiv tal-Amerika, u s-Soċjetà tal-Ispiżjara tal-Mard Infettiv. Farmakoterapija 2009, 29, 1275–1279.

11. Sajjied, M.; Lomaestro, B.; Rotschafer, JC; Moellering, R., Jr.; Craig, W.; Billeter, M.; Dalovisio, JR; Levine, DP Monitoraġġ terapewtiku ta 'vancomycin f'pazjenti adulti: Reviżjoni ta' kunsens tas-Soċjetà Amerikana tal-Ispiżjara tas-Sistema tas-Saħħa, is-Soċjetà tal-Mard Infettiv tal-Amerika, u s-Soċjetà tal-Ispiżjara tal-Mard Infettiv. Em. J. Health-Syst. Pharm. 2009, 66, 82–98.

12. Alvarez, R.; López Cortés, LE; Molina, J.; Cisneros, JM; Pachón, J. L-ottimizzazzjoni tal-użu kliniku tal-vancomycin. Antimikrobiċi. Aġenti Chemother. 2016, 60, 2601–2609.

13. Iwamoto, T.; Kagawa, Y.; Kojima, M. Effikaċja Klinika tal-Monitoraġġ Terapewtiku tad-Droga f'Pazjenti li Jirċievu Vancomycin. Biol. Pharm. Bull. 2003, 26, 876–879.

14. Davis, SL; Scheetz, MH; Bosso, JA; Goff, DA; Rybak, MJ Aderenza mal-Linji Gwida ta' Kunsens tal-2009 għal Prattiki ta' Doża u Monitoraġġ ta' Vancomycin: Stħarriġ Transversali ta' Sptarijiet tal-Istati Uniti. Pharmacother. J. Hum. Pharmacol. Droga Ther. 2013, 33, 1256–1263.

15. Bosso, JA; Nappi, J.; Rudisill, C.; Wellein, M.; Bookstaver, PB; Swindler, J.; Mauldin, PD Relazzjoni bejn il-konċentrazzjonijiet baxxi ta' vancomycin u n-nefrotossiċità: Prova multiċentrika prospettiva. Antimikrobiċi. Aġenti Chemother. 2011, 55, 5475–5479.

16. Okamoto, TY; Yoshihara Dias, JC; Taguti, P.; Sacon, MF; Tazza, IAM; Carrilho, CMDM; Cardoso, LTQ; Grion, CMC; Matsuo, T. Korriment renali akut f'pazjenti b'sepsis severa: Fatturi pronjostiċi. Sci. Med. 2012, 22, 138–141.

17. Ponce, D.; Zorzenon, CdPF; Santos, NY; Teixeira, UA; Balbi, AL Korriment akut tal-kliewi f'pazjenti ta 'unità ta' kura intensiva: Studju prospettiv dwar inċidenza, fatturi ta 'riskju, u mortalità. Dun Bras. Ter. Intensiva 2011, 23, 321–326.

18. Elyasi, S.; Khalili, H.; Dashti-Khavidaki, S.; Mohammadpour, A. Nefrotossiċità indotta minn Vancomycin: Mekkaniżmu, inċidenza, fatturi ta 'riskju, u popolazzjonijiet speċjali. Reviżjoni tal-letteratura. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012, 68, 1243–1255.

19. Gupta, A.; Biyani, M.; Khaira, A. Vancomycin nefrotossiċità: Miti u fatti. Neth. J. Med. 2011, 69, 379–383.

20. Chertow, GM; Burdick, E.; Unur, M.; Bonventre, JV; Bates, DW Korriment akut tal-kliewi, mortalità, tul tal-waqfa, u spejjeż f'pazjenti rikoverati l-isptar. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3365–3370.

21. Liangos, O.; Wald, R.; O' Bell, JW; Prince, L.; Pereira, BJ; Jaber, Bl Epidemjoloġija u riżultati ta 'insuffiċjenza renali akuta f'pazjenti rikoverati l-isptar: Stħarriġ nazzjonali. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 1, 43–51.

22. Villacorta, H.; Masetto, AC; Moskea, ET C-Reactive Protein: Marker Infjammatorju b'Valur Pronjostiku f'Pazjenti b'Insuffiċjenza tal-Qalb Dekompensata. Arq. Bras. Cardiol. 2007, 88, 585–589.

23. Rybak, MJ; Le, J.; Lodise, TP; Levine, DP; Bradley, JS; Liu, C.; Mueller, BA; Pai, MP; Wong-Beringer, A.; Rotschafer, JC Monitoraġġ terapewtiku ta’ vancomycin għal infezzjonijiet serji ta’ Staphylococcus aureus reżistenti għall-methicillin: Linja gwida u reviżjoni ta’ kunsens riveduta mis-Soċjetà Amerikana ta’ Spiżjara tas-Sistema tas-Saħħa, is-Soċjetà tal-Mard Infettiv tal-Amerika, is-Soċjetà tal-Mard Infettiv Pedjatriku u s-Soċjetà tal-Infetti. Spiżjara tal-Mard. Em. J. Health Syst. Pharm. 2020, 19, 835–864.

Welder Zamoner 1, Karina Zanchetta Cardoso Eid 1 , Lais Maria Bellaver de Almeida 1 , Isabella Gonçalves Pierri 1 , Adriano dos Santos 2 , André Luis Balbi 1 u Daniela Ponce 1

1. Skola tal-Mediċina ta' Botucatu, Università ta' São Paulo State—UNESP, Botucatu 18618-687, SP, Brażil; karinaeid27@gmail.com (KZCE); bellaver.lais@gmail.com (LMBdA); isagpierri@gmail.com (IGP); andre.balbi@unesp.br (ALB); daniela.ponce@unesp.br (DP)

2. Clinics Hospital Pharmacy, Botucatu School of Medicine, Botucatu 18618-687, SP, Brażil; adrianosantosbtu@yahoo.com.br