Parti 3: Attivazzjoni Ta' Assi MEF2 Hippocampal CREB-pCREB-miRNA Jimmodula Varjazzjoni Individwali Ta' Tagħlim Spazjali U Kapaċità tal-Memorja

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Plc ikklikkja hawn għall-Parti 2

B'mod uniku, miR-466f{-3p jidher li huwa regolatur pożittiv tat-tagħlim spazjali umemorja(Figuri 1 u 3). Issa huwa stabbilit sew li l-bijoġenesi, l-attività, u d-degradazzjoni ta’ miRNAs speċifiċi huma involuti fir-regolazzjoni tal-plastiċità newronali responsabbli għat-tagħlim u fit-tul.memorjaformazzjoni (McNeill u Van Vactor, 2012), u espressjoni ħażina ta’ xi wħud minnhom huma assoċjati ma’ disturbi newroloġiċi (Issler and Chen, 2015; Salta and De Strooper, 2017). Pereżempju, fl-invertebrat Aplysia California, miR-124 jirregola l-plastiċità sinaptika medjata mis-serotonin permezz tar-regolamentazzjoni ta 'CREB (Rajasethupathy et al., 2009). Rwol għal miRNAs fi stress assoċjati, dipendenti mill-amygdala

Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja

Figura 6. Fosforilazzjoni stokastika tal-CREB tal-hippocampal u attivazzjoni tat-traskrizzjoni tar-raggruppament miR-466-669

(A) Mapep tal-ġeni ta' mSfmbt2 u r-raggruppament miR-466-669. Is-sekwenzi li jikkodifikaw il-prekursuri tal-miRNA tar-raggruppament miR-466-669 li jinsabu fl-intron 10 tal-ġene mSfmbt2 huma murija bħala kaxxi griżi. L-ewwel nukleotide ta' l-aktar 50 prekursur miRNA (pre-mir-466m) huwa indikat flimkien ma' 1. Postijiet ta' partijiet differenti tat-traskrizzjoni primarja ta' miR-466-669 cluster (A–H) li juru pożittiv ( plus ) Is-sinjali RT-qPCR huma indikati b'vireg griżi. Il-Parti I li ma turi l-ebda sinjal () RT-qPCR hija indikata mill-istrixxa vojta. TSS, sit putattiv tal-bidu tat-traskrizzjoni tar-raggruppament miR-466-669.

(B) Livelli relattivi ta 'espressjoni tal-hippocampal ta' mSfmbt2 mRNA ta 'ġrieden GLN, li juru livelli għolja ta' miR-466f-3p, meta mqabbla mal-ġrieden PLN (n=7 għal kull grupp). Il-valuri Ct ta' mSfmbt2 huma ~29–32.

(C) Livelli relattivi ta 'espressjoni tal-hippocampal tat-traskrizzjoni primarja ta' miR-466-669 cluster (partijiet B u G) ta 'ġrieden GLN meta mqabbla ma' ġrieden PLN (n=10 għal kull grupp).

(D) Analiżi Western blotting ta 'phospho-CREB (pCREB), CREB totali (tCREB), u espressjoni b-actin fl-hippocampus ta' ġrieden GLN, PLN, u HC. Blots rappreżentattivi huma murija (xellug), u l-istogramma tal-lemin turi l-proporzjon relattiv pCREB/tCREB wara normalizzazzjoni għal b-actin (n=16 għal kull grupp). (E) Scatterplots ta' korrelazzjoni ta' Pearson juru korrelazzjonijiet bejn il-livelli ta' espressjoni tal-hippocampal tat-traskrizzjoni primarja tal-grupp miR-466-669 u proteina pCREB/tCREB ta' GLN individwali (n=18, R=0.52, *p=0.02, tikek) u ġrieden PLN (n=9, R=0.71, *p=0.03, kwadri, rispettivament). Il-livell medju għall-ġrieden HC (n=9) ġie stabbilit bħala 1.

(F) Analiżi Western blotting ta 'pCREB, tCREB, u espressjoni b-actin f'newroni hippocampal primarji DIV14 fuq LTP indott kimikament (minn forskolin) u fosforilazzjoni CREB inibita kimikament (minn 666-15). In-newroni ġew ittrattati b'1 nM jew 2 nM ta' 666-15 għal siegħa u mbagħad ittrattati b'forskolin għal sagħtejn. L-istogramma turi proporzjonijiet relattivi pCREB/tCREB.

(G u H) Tqabbil tal-livelli ta' espressjoni ta' miR-466f-3p (G) u miR-466-669 traskrizzjoni primarja tal-grupp (H) fin-newroni tal-hippocampal primarji DIV14 taħt {{4} } u trattament ta 'forskolin kif deskritt f'(F). Nurr1 u homer1a mRNAs huma kontrolli pożittivi. Is-sinjali RT-qPCR tal-partijiet B u G indikati f'(A) hawn fuq intużaw biex jirrappreżentaw it-traskrizzjoni primarja tal-grupp miR-466-669.

Data murija f'(B)–(D) hija ppreżentata bħala medja ± SEM, u data minn tliet settijiet indipendenti ta' esperimenti (n {{0}} għal kull grupp) murija f'(F) u (G) hija ppreżentata bħala medja ± SD. Is-sinifikat statistiku ġie evalwat permezz tat-test t mhux imqabbad (B u C), one-ANOVA bit-test post hoc ta 'Tukey (D, F, u G), jew żewġ ANOVA bit-test post hoc ta' Tukey (H). Differenzi statistiċi: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0.001,="" u="" ****p=""><>

it-tagħlim u l-estinzjoni tal-biża’ ġew murija b’mod ċar (Ronovsky et al., 2019; Sillivan et al., 2020). Ukoll, it-test NOR iżid l-espressjoni miR-183/96/182 fl-ippokampus (Wol- demichael et al., 2016). Bħal miR-124, miR-134 speċifiku għall-moħħ jirregola b'mod negattiv il-biża'memorjaformazzjoni u induzzjoni tal-LTP fir-reġjun CA1 tal-hippocampal tal-gerriema permezz tar-ripressjoni translazzjonali tal-mRNA LimK1 (Gao et al., 2010). Fir-rigward tar-rikonoxximent spazjali u tal-oġġettmemorja, miR-132 huwa induċibbli minn modulazzjoni dipendenti fuq l-attività newronali ta 'CREB (Hansen et al., 2016). Simili għal miR-132, sibna li l-attività newronali tinduċi miR-466f{-3p permezz ta' attivazzjoni traskrizzjoni ta' CREB (Figuri 6F–6H). Madankollu, kuntrarjament għal miR-466f{-3p, miR-132 huwa indott fil-ġrieden bi prestazzjoni jew aħjar jew fqira fl-MWMtask (Figuri 1BandS1A), probabbli minħabba miR-132 wkoll li jinduċibbli mill-istress (Shaltiel et al., 2013), kif ikun il-każ matul il-MWMtask fit-tul u stressanti.Raġuni possibbli oħra għaliex il-proporzjonijiet misjuba ma jistgħux jintgħarfu fil-gruppi GLN u PLN hija limitazzjoni tal-metodu ta 'skoperta li użajna, b'livelli bażali għoljin ta' miR-132, kif ukoll ERK, li jxekklu l-abbiltà tagħna li niskopru bidliet fit-tinja fl-engrammi skars ta' lisati tal-hippocampal. Għalkemm il-miRNAs fil-grupp miR-466-669 għandhom gradi għoljin ta' xebh ta' sekwenza, xi membri biss huma indotti waqt it-taħriġ tal-MWM (Figura 1B), possibilment minħabba regolazzjoni traskrizzjoni differenzjali u/jew regolazzjoni post-traskrizzjoni matul il-bijoġenesi tal-miRNA (Michlewski u Ca ´ ceres, 2019; Siomi u Siomi, 2010).

B'kuntrast ma' dawn il-miRNAs l-oħra, miR-466f{-3p ħareġ fl-istudju tagħna bħala regolatur pożittiv tal-plastiċità newronali permezz ta' CREB-pCREB-miR-466f-3p -MEF2A assi (Figuri 5 u 6). Il-kompitu MWM huwa magħruf li jistimula l-fosforilazzjoni CREB (Porte et al., 2008). pCREB jirregola b'mod pożittiv il-plastiċità newronali, kif ukollmemorjaallokazzjoni u konsolidazzjoni, prinċipalment permezz ta 'attivazzjoni traskrizzjoni ta' diversi loci/ġeni ġenomiċi (Lisman et al., 2018). Id-dejta in vitro tagħna turi li l-attivazzjoni ta' CREB permezz ta' fosforilazzjoni hija meħtieġa għall-espressjoni ta' miR-466f-3p (Figuri 6F u 6G). B'mod sinifikanti, b'mod parallel ma 'livelli miżjuda tal-ippocampal ta' miR-466f{-3p (Figura 1B), sibna li CREB ġie attivat permezz ta 'fosforilazzjoni ta' GLN, iżda mhux PLN, ġrieden (Figura 6D; ara hawn taħt). Barra minn hekk, l-approċċ kombinatorju tagħna li nużaw espressjoni żejda medjata minn lentivirali u inibizzjoni ta' l-isponoż juri li l-induzzjoni ta' miR466-3p hija kawża primarja ta' tagħlim spazjali aħjar umemorjakapaċità (Figura 3C). Korrelatata mar-riżultati tal-kompitu MWM, ġrieden li jesprimu żżejjed miR-466f{- 3p fl-ippokampus tagħhom urew LTP aktar b'saħħtu, kif muri miż-żieda fil-fEPSPs relattiva għall-kontroll jew miR-sponge-virus- ġrieden infettati (Figura 4B).

B'mod mekkaniku, miR-466f{-3p trażżan it-traduzzjoni tal-mRNA Mef2a, u b'hekk inaqqas il-livelli tal-proteina MEF2A, regolatur negattiv tat-tkabbir tas-sinsla dendritika kkaġunata mit-tagħlim u l-ispazju.memorjaformazzjoni (Cole et al., 2012; Flavell et al., 2006), fil-hippocampus tal-ġrieden GLN (Figuri 5D, 5F, u 5G). MEF2A/ 2D ġie rrappurtat li jinibixxi l-induzzjoni ta 'sinapsi dendritiċi eċċitatorji (Flavell et al., 2006). Għalkemm dawn iż-żewġ studji preċedenti, li jirriflettu l-istudju tagħna hawnhekk bl-użu ta 'espressjoni eċċessiva ta' miR{-466f{-3p jew approċċi ta 'inibizzjoni bbażati fuq l-isponża miR (Figura 2A), eżaminaw l-arborizzazzjoni dendritika u ma rrappurtaw l-ebda differenzi bejn selvaġġi- tip u MEF2 espressjoni żejda jew knockdown suġġetti, l-ebda studju analizza l-effett fuq it-tul dendritic. Hawn ta' min isemmi li għalkemm it-30 UTR ta' l-mRNA ta' Mef2d għandu wkoll sit ta' rbit ta' tbassir għal miR-466f-3p, espressjoni eċċessiva ta' miR{{-466-f{-3p ma kinitx jaffettwaw il-re- porter attività ta 'Mef2d 30 UTR-carried plasmid (data mhux murija). Notevolment, Cole et al. (2012) wrew li l-livelli tal-proteini MEF2A/D huma rregolati fl-ippokampus tal-ġrieden imħarrġa fil-labirint tal-ilma. Barra minn hekk, peress li l-ġrieden imħarrġa tagħhom b'espressjoni żejda MEF2 aktar tard ippreżentaw spazjali normalimemorja, huma kkonkludew li l-espressjoni eċċessiva ta 'MEF2 speċifikament sfrattat il-formazzjoni ta', iżda mhux eżistenti, memorja spazjali. Madankollu, il-manipulazzjoni tagħhom tal-memorja kienet temporanjament limitata, minħabba li l-vettur tal-virus tal-herpes simplex (HSV) użat għall-espressjoni tat-transġeni tipikament laħaq il-quċċata f'2-4 ijiem wara l-mikroinjezzjoni u ħela 8-12-il jum wara l-mikroinjezzjoni (Cole et al., 2012). Min-naħa l-oħra, użajna lentivirus, li d-DNA tiegħu jkun integrat fil-kromożomi ospitanti, li jagħti infezzjoni permanenti li tippermetti manipulazzjoni fit-tul tat-tagħlim/memorja(Figura 3). Fl-aħħarnett, proporzjon żgħir (25 fil-mija) ta 'ġrieden GLN ma wrewx induzzjoni miR-466f{{-3p matul il-kompitu MWM (Figura 1C), li jissuġġerixxi li fatturi u/jew mogħdijiet oħra jistgħu jikkontribwixxu għall- tagħlim spazjali umemorjakapaċità ta’ dawn il-ġrieden GLN. Evalwajna miR-335-5p u Sgk mRNA, li t-tnejn huma espressi b'mod differenzjat waqt it-tagħlim spazjali u l-formazzjoni tal-memorja (Capitano et al., 2017; Tsai et al., 2002). Madankollu, b'kuntrast mal-firien jew il-ġrieden outbred CD1, aħna ma osservajna l-ebda differenzi fil-livelli tal-hippocampal ta 'miR-335-5p jew Sgk mRNA ta' ġrieden GLN relattivi għal ġrieden PLN (Figuri S1A u S5). Għalhekk, l-attivazzjoni stokastika tal-assi CREB-pCREB-miR-466f{-3p-MEF2A tidher li hija l-kawża ewlenija sottostanti għall-varjazzjoni individwali tat-tagħlim spazjali umemorjakapaċità tal-ġrieden C57BL/6J inbred tagħna.

L-espressjoni tal-ġeni stokastika fost ċelloli ġenetikament identiċi, li joperaw fil-livell ta 'traskrizzjoni, traduzzjoni, jew modifika ta' wara t-traduzzjoni, ġiet studjata b'mod intensiv (Eling et al., 2019; Reinius and Sandberg, 2015). Din l-istokastiċità hija l-bażi tal-varjabilità minn ċellula għal ċellula fil-funzjonijiet ċellulari u d-diversità konsegwenti ta 'karatteristiċi fenotipiċi manifestati fl-istess mikroambjent b'reazzjoni għal stimuli ambjentali matul id-divrenzjar/żvilupp (Eling et al., 2019). Żewġ eżempji studjati sew ta’ tali stochasticity fl-espressjoni tal-ġeni fil-livell ċellulari, huma promotur tar-riċettur tax-xamm u għażla speċifika tal-promotur Pcdh fil-grupp tal-ġeni tax-xamm ta’ newroni sensorji tax-xamm individwali tal-mammiferi, li t-tnejn huma attivati ​​mal-bidla epiġenetika (Magklara u Lomvardas, 2013). ). Id-deċiżjoni stokastika u irriversibbli dwar l-użu tal-promotur Pcdh tirriżulta minn kombinazzjoni ta 'varjazzjoni tan-numru tal-kopji, bidliet fil-metilazzjoni tad-DNA, u traskrizzjoni tal-RNA mhux kodifikanti (Canzio et al., 2019). B'mod parallel, stochasticity fl-espressjoni tal-ġeni u remodeling tat-trasduzzjoni tas-sinjali f'tessuti speċifiċi, inkluż l-ippokampus, fost annimali gerriema ġenetikament identiċi ġew osservati qabel (Alfonso et al., 2002; I GH et al., 2014V). L-istudju tagħna jippreżenta evidenza waħda li turi li l-varjazzjoni fenotipika ta’ individwi differenti, speċifikament il-varjazzjoni fit-tagħlim spazjali tagħhom umemorjakapaċità, hija modulata minn stochasticity ta 'attivazzjoni CREB fl-ippokampus u attivazzjoni traskrizzjoni konsegwenti tar-raggruppament miR- 466-669, li jwassal għal livelli elevati ta' miRNA speċifiku (miR{-466f{-3p) jinibixxi l-espressjoni ta 'regolatur negattiv tal-memorja (MEF2A). Madankollu, għadu mhux ċar jekk miRNAs oħra kodifikati mill-grupp miR-466-669 jikkontribwixxux ukoll għal tagħlim aħjar umemorjakapaċità. Din l-eteroġeneità fenotipika tista 'tkun dovuta għal eteroġeneità ċellulari fl-ippokampus, li tista' twassal għal varjazzjonijiet fl-espressjoni tal-ġeni engram indotta mill-attività (Jaeger et al., 2018; Rao-Ruiz et al., 2019).

F'dan il-mument, meta u kif tiġi ddeterminata l-istokastiċità tal-attivazzjoni tal-Hippocampal CREB fuq stimuli newronali speċifiċi mhumiex magħrufa. Huwa probabbli li hemm mekkaniżmu speċifiku tal-lokus li jippermetti lill-CREB stochastically fosforilat biex jattiva l-promotur tar-raggruppament miR-466-669. Madankollu, bħalissa, m'hemm l-ebda database pubblika disponibbli fuq is-sit tal-bidu tat-traskrizzjoni (TSS) ta 'dan il-cluster miRNA, u hemm motiv wieħed biss potenzjali li torbot CREB li jinsab 5 kb 'il fuq mit-TSS putattiv tar-raggruppament miR-466-669. . Jekk il-pCREB jattivax dan il-grupp ta' miRNA direttament jew indirettament mhuwiex magħruf bħalissa, hekk ukoll il-mekkaniżmi sottostanti. Notevolment, il-grupp miR-466-669 jeżisti biss fil-annimali gerriema. Madankollu, il-miRNAs tal-bniedem has- miR-466 u hsa-miR-3941 għandhom sekwenzi taż-żerriegħa simili bħall-ġurdien mmu-miR-466f{-3p u huma kapaċi li jqabblu l-bażi. bit-30 UTR tal-mRNA MEF2A tal-bniedem, kif imbassar minn miRWalk 2.0 (Sticht et al., 2018). Barra minn hekk, intwera wkoll miRNA uman ieħor magħruf (hsa-miR-1) li jirregola b'mod negattiv l-espressjoni ta 'MEF2A (Ikeda et al., 2009). Għalhekk, l-attivazzjoni stokastika ta' CREB-pCREB-miR-466f{-3p-MEF2Aaxis skoperta f'dan l-istudju tirrappreżenta mekkaniżmu ġenerali għall-ġenerazzjoni ta' varjazzjoni fi ħdan l-ispeċi tat-tagħlim spazjali umemorjakapaċità fost individwi differenti li tista’ tkun evoluzzjonarjament ta’ benefiċċju għall-għażla naturali.

METODI STAR flimkien

Metodi dettaljati huma pprovduti fil-verżjoni onlajn ta’ dan id-dokument u jinkludu dan li ġej:

d TABELLA TAR-RIŻORSI EWLENIN

d DISPONIBBILTÀ TAR-RIŻORSI

B Kuntatt taċ-ċomb

B Disponibbiltà tal-materjali

B Disponibbiltà tad-dejta u tal-kodiċi

d MUDELL SPERIMENTALI U DETTALJI SUĠĠETTI

B Annimali

Kulturi taċ-ċelluli B

d DETTALJI TAL-METODU

B Morris ilma labirint kompitu

B Test ġdid ta' rikonoxximent ta' oġġetti (NOR)

B Barnes labirint (BM) kompitu

B miRNA microarray ibridizzazzjoni u analiżi RT-qPCR

B Kostruzzjoni ta' Plasmid

Trasfezzjoni taċ-ċelluli B u trattament kimiku B miRNA in situ hybridization (ISH)

B Preparazzjoni ta' lisat tal-proteini, western blotting, tbajja ta' immunofluworexxenza, u analiżi ta' immaġini

B Golgi tbajja

B Infezzjoni ta' lentivirus rikombinanti ta' newroni tal-hippocampal primarji tal-ġrieden

B Injezzjoni ta' lentivirus rikombinanti ta' hippocampus tal-ġrieden

B Reġistrazzjoni ta' patch-clamp b'ċellula sħiħa

B Elettrofiżjoloġija

B Luciferase reporter assay d KWANTIFIKAZZJONI U ANALIŻI STATISTIKA

INFORMAZZJONI SUPPLIMENTARI

Informazzjoni supplimentari tista' tinstab online fuq https://doi.org/10.1016/j. celerep.2021.109477.

RIKONOXXIMENTI

Nirringrazzjaw lill-National RNAi Core Facility f'Academia Sinica għall-preparazzjoni ta' lentivirus rikombinanti, lill-Newroscience Core Facility f'Academia Sinica (AS- CFII-108-106) għal tekniki ta' reġistrazzjoni fEPSP u reġistrazzjoni taċ-ċelluli kollha f'newroni kkultivati, u l-Istitut tal-Molekulari Biology Imaging Core u Bioinformatics Core għal assistenza teknika. Nirringrazzjaw ukoll lil Dr Hsien-Sung Huang (Università Nazzjonali tat-Tajwan) talli pprovda l-vettur lentivirali pFUGW-dsRed. Din ir-riċerka kienet appoġġata mill-Università Medika ta 'Taipei, il-Premju tal-Fruntieri tax-Xjenza (MOT 107-2321-B-001-016); għotjiet mill-Ministeru tax-Xjenza u t-Teknoloġija (MOST), Taipei, Tajwan (MOST 108- 2320-B-038-066 u MOST 109-2320-B{-038-071); u Premju għall-Investigatur Anzjan mill-Academia Sinica, Taipei, it-Tajwan.

KONTRIBUZZJONIJIET TA' L-AWTUR

I.-FW, K.-JT, u C.-KJS iddisinjaw l-esperimenti. G.-JH għamel it-tbajja’ ta’ Golgi. I.-FW, bl-għajnuna ta 'YW u Y.-HY, wettaq l-esperimenti l-oħra kollha. I.-FW għamel l-analiżi tad-dejta. I.-FW u C.-KJS kitbu l-manuskritt.

DIKJARAZZJONI TA' INTERESSI

L-awturi ma jiddikjaraw l-ebda interessi li jikkompetu.

INKLUŻJONI U DIVERSITÀ

Ħdimna biex niżguraw bilanċ bejn is-sess fl-għażla ta 'suġġetti mhux umani. Ħdimna biex niżguraw id-diversità fil-kampjuni sperimentali permezz tal-għażla tal-linji taċ-ċelluli. Filwaqt li kkwotajna referenzi xjentifikament rilevanti għal dan ix-xogħol, ħdimna wkoll b'mod attiv biex nippromwovu l-bilanċ bejn is-sessi fil-lista ta' referenza tagħna.

Riċevut: 27 ta' April, 2020

Rivedut: 7 ta’ Ġunju, 2021

Aċċettat: 13 ta' Lulju, 2021

Ippubblikat: 3 ta’ Awwissu, 2021

REFERENZI

Abraham, WC, Jones, OD, u Glanzman, DL (2019). Il-plastiċità tas-sinapsi hija l-mekkaniżmu fit-tulmemorjaħażna? NPJ Sci. Tgħallem.4, 9. Alfonso, J., Pollevick, GD, Castensson, A., Jazin, E., u Frasch, ACC (2002). Analiżi tal-espressjoni tal-ġeni fl-ippokampus tal-firien bl-użu ta 'PCR Real-Time tiżvela varjazzjoni inter-individwali għolja fil-livelli ta' espressjoni tal-mRNA. J. Neurosci. Riż. 67, 225–234.

Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB, u Kandel, ER (2019). Mekkaniżmi Molekulari tat-Traċċa tal-Memorja. Xejriet Neurosci. 42, 14–22.

Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K., and Bitan, G. (2013). Protokoll imqassar tal-labirint Barnes jiżvelamemorjadefiċiti fl-età ta' 4-xhur fil-mudell tal-ġurdien triplu-transġeniku tal-marda ta' Alzheimer. PLoS ONE8, e80355. Bale, TL (2015). Riprogrammazzjoni epiġenetika u transġenerazzjonali tal-iżvilupp tal-moħħ. Nat. Dun Neurosci. 16, 332–344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ, u Chawla, S. (2006). Effetti differenzjali ta 'Ca2 plus u cAMP fuq traskrizzjoni medjata minn MEF2D u proteina li torbot l-element tar-rispons cAMP fin-newroni tal-hippocampal. J. Biol. Chem. 281, 27724–27732.

Humeau, Y., u Choquet, D. (2019). Il-ġenerazzjoni li jmiss ta 'approċċi biex tinvestiga r-rabta bejn il-plastiċità sinaptika u t-tagħlim. Nat. Newrosci.

Bendesky, A., u Bargmann, CI (2011). Kontribuzzjonijiet ġenetiċi għad-diversità fl-imġieba fl-interface tal-ġene-ambjent. Nat. Dun Genet. 12, 809–820.

Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S., u Abel, T. (2017). Attivaturi Farmakoloġiċi tar-Riċetturi Nukleari NR4A jtejbu l-LTP b'mod dipendenti fuq CREB/CBP. Neuropsychopharmacology 42, 1243–1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie´, R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, et al. . (2019). Traskrizzjoni tal-lncRNA Antisens Timedja d-Demetilazzjoni tad-DNA biex Tmexxi Stochastic Proto- cadherin Għażla tal-Promotur. Ċellula 177, 639–653.e15.

Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). MicroRNA-335- 5p jimmodula spazjalimemorjau plastiċità sinaptika tal-hippocampal. Neurobiol. Tgħallem. Mem. 139, 63–68.

Casellas, J. (2011). Razez tal-ġrieden inbred u stabbiltà ġenetika: reviżjoni. Annimal 5, 1–7.

Chen, YK, u Hsueh, YP (2012). Il-proteina 2 li torbot lill-cortactin timmodula l-mobilità tal-cortactin u tirregola l-formazzjoni u l-manutenzjoni tas-sinsla dendritika. J. Neurosci. 32, 1043–1055.

Chen, YL, u Shen, CK (2013). Modulazzjoni tat-traduzzjoni MAP1B dipendenti fuq mGluR u endoċitożi tar-riċettur AMPA minn microRNA miR-146a-5p. J. Neurosci. 33, 9013–9020.

Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL, u Shen, CJ (2019). TDP-43 Jirregola l-Proċessi ta' Trasport-Traduzzjoni tal-mRNA Dendritiku Akkoppjat f'Koperazzjoni ma' FMRP u Staufen1. Cell Rep 29, 3118–3133.e6.

Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W., u Fields, RD (2011). Ir-regolazzjoni tal-MicroRNA tal-plastiċità sinaptika omeostatika. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Sekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2 jirregola b'mod negattiv il-plastiċità strutturali kkaġunata mit-tagħlim umemorjaformazzjoni. Nat. Neu- rosci. 15, 1255–1264.

Danchin, E´ ., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B., u Blanchet, S. (2011). Lil hinn mid-DNA: integrazzjoni tal-wirt inklużiv f'teorija estiża tal-evoluzzjoni. Nat. Dun Genet. 12, 475–486.

Daugaard, I., u Hansen, TB (2017). Bijoġenesi u Funzjoni ta 'RNAs Assoċjati Ago. Xejriet Genet. 33, 208–219.

Ekstrom, AD, Arnold, AE, u Iaria, G. (2014). Reviżjoni kritika tar-rappreżentazzjoni spazjali alloċentrika u l-pedamenti newrali tagħha: lejn perspettiva bbażata fuq in-netwerk. Quddiem. Hum. Newrosci. 8, 803.

Eling, N., Morgan, MD, u Marioni, JC (2019). Sfidi fil-kejl u l-fehim tal-istorbju bijoloġiku. Nat. Dun Genet. 20, 536–548.

Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C., u Greenberg, ME (2006). Ir-regolamentazzjoni dipendenti mill-attività tal-fatturi ta 'traskrizzjoni MEF2 irażżan in-numru tas-sinapsi eċċitatorja. Xjenza 311, 1008–1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC, u Tsai, LH (2010). Mogħdija ġdida tirregolamemorjau plastikità permezz ta' SIRT1 u miR-134. Natura 466, 1105–1109.

Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S., u Obrietan, K. (2016). It-tħassir immirat ta' miR-132/-212 tfixkelmemorjau jibdel it-traskriptoma tal-hippocampal. Tgħallem. Mem. 23, 61–71.

Holmes, JR, u Berkowitz, A. (2014). L-orjentazzjoni u l-fergħat dendritiċi jiddistingwu klassi ta 'interneurons tas-sinsla tal-fekruna multifunzjonali. Quddiem. Ċirkwiti newrali 8, 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J., u Shifman, S. (2012). Evidenza newroġenomika għal mekkaniżmu kondiviż tal-effetti antidipressanti tal-eżerċizzju u fluoxetine kroniku fil-ġrieden. PLoS ONE 7, e35901.

Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR, u Pu, WT (2009). MicroRNA-1 jirregola b'mod negattiv l-espressjoni tal-calmodulin assoċjati mal-ipertrofija u l-ġeni Mef2a. Mol. Ċellula. Biol. 29, 2193–2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mochida, K., u Ogura, A. (2017). Il-Cluster tal-MicroRNA Speċifiku għar-Rodituri fi ħdan il-Ġene Sfmbt2 Huwa Stampat u Essenzjali għall-Iżvilupp tal-Plaċenta. Cell Rep. 19, 949–956.

Issler, O., u Chen, A. (2015). Id-determinazzjoni tar-rwol tal-microRNAs f'disturbi psikjatriċi. Nat. Dun Neurosci. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Firma traskrizzjoni ġdida evokata mill-ambjent tbassar reattività fin-newroni tal-granuli dentati singoli. Nat. Komun. 9, 3084.

Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR, u Kempf, SJ (2017). TNFa jaffettwa mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni newroprotettiva medjata minn CREB ta' plastikità sinaptika fin-newroni kif żvelat minn proteomika u fosfo-proteomika. Darba- mira 8, 60223–60242.

Kandel, ER (2012). Il-bijoloġija molekulari ta'memorja: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, u CPEB. Mol. Moħħ 5, 14.

Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ, u van den Berg, A. (2012). Ġenerazzjoni rapida ta 'sponoż microRNA għall-inibizzjoni tal-microRNA. PLoS ONE 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC, u Chen, YR (2018). Il-jone taż-żingu jinduċi malajr oligomeri tossiċi, off-path-amyloid-b distinti minn ligandi diffużibbli derivati ​​minn amyloid-b fil-marda ta 'Alzheimer. Sci. Rep 8, 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann- Bard, P., u Freret, T. (2013). Test ta' rikonoxximent ta' oġġetti fil-ġrieden. Nat. Protoc.8, 2531–2537.

Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M., u Silva, AJ (2018).MemorjaIl-formazzjoni tiddependi kemm fuq modifikazzjonijiet speċifiċi għas-sinapsi tas-saħħa sinaptika kif ukoll fuq żidiet speċifiċi għaċ-ċelluli fl-eċitabbiltà. Nat. Newrosci. 21, 309–314.

Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M., u Hill, KA (2015). Varjazzjoni tan-numru tal-kopja ġenomika fil-Mus musculus. BMC Genomics 16, 497.

Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ, u Baltimore, D. (2002). Trażmissjoni tal-germline u espressjoni speċifika għat-tessut ta' transġeni mogħtija minn vettori lentivirali. Xjenza 295, 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M., u Smit, AB; Neuro-BSIK Mouse Phenomics Consortium (2015). Varjazzjoni fi ħdan ir-razza fl-imġieba tvarja b'mod konsistenti bejn razez inbred komuni tal-ġrieden. Mamm. Ġenoma 26, 348–354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). Ir-reżiljenza għall-istress hija promossa minn netwerk ta' traskrizzjoni mmexxi minn Zfp189-fil-kortiċi prefrontali. Nat. Newrosci. 22, 1413–1423.

Magklara, A., u Lomvardas, S. (2013). Espressjoni tal-ġeni stochastic fil-mammiferi: lezzjonijiet mill-olfatt. Xejriet Cell Biol. 23, 449–456.

Malhotra, SS, Suman, P., u Gupta, SK (2015). Il-knockdown tal-gonadotropin korjoniku alfa jew beta-uman inaqqas il-fużjoni taċ-ċelluli BeWo billi jirregola l-isfel l-attivazzjoni tal-PKA u CREB. Sci. Rep 5, 11210.

McNeill, E., u Van Vactor, D. (2012). MicroRNAs jiffurmaw il-pajsaġġ newronali. Neuron 75, 363–379.

Michlewski, G., u Ca´ceres, JF (2019). Kontroll wara t-traskrizzjoni tal-bijoġenesi tal-miRNA. RNA 25, 1–16.

Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B., u Whitelaw, E. (2015). Varjazzjoni ġenetika u epiġenetika fost il-mifrex tal-ġrieden inbred: identifikazzjoni ta' reġjuni methylated differenzjali inter-individwali. Epigenetics Chromatin8, 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., et al. . (2009). Skrin funzjonali jimplika microRNA-138-regolazzjoni dipendenti tad-de-

Pavlicev, M., Cheverud, JM, u Wagner, GP (2011). Evoluzzjoni ta 'mudelli ta' varjazzjoni fenotipika adattivi b'għażla diretta għall-evolubbiltà. Proc. Biol.

Sci. 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML, u Moy, SS (2011). Varjazzjonijiet fl-Imġieba Maternali fil-ġrieden C57BL/6J: Tqabbil tal-Imġieba bejn Ulied Adulti ta 'Ommijiet li jilgħaq il-frieħ Għoli u Baxx. Quddiem. Psikjatrija2,42. Pitts, MW (2018). Barnes Maze Proċedura għat-Tagħlim Spazjali uMemorjafil-Ġrieden. Biol. Protoc. 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC, u Mons, NE (2008). Spazjalimemorjafil-labirint ta 'l-ilma Morris u attivazzjoni ta' proteina li torbot l-element ta 'rispons AMP ċikliku (CREB) fi ħdan l-ippokampus tal-ġurdien. Tgħallem. Mem. 15, 885–894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T., u Kandel, E. (2009). Il-karatterizzazzjoni ta' RNAs żgħar f'Aplysia tiżvela rwol għal miR-124 fil-limitazzjoni tal-plastiċità sinaptika permezz ta' CREB. Neuron 63, 803–817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, ​​CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Traskriptoma speċifiku għall-engram profil tal-konsolidazzjoni tal-memorja kuntestwali.... Nat. Komun. 10, 2232. Reinius, B., u Sandberg, R. (2015). Espressjoni monoallelika każwali ta 'ġeni awtosomali: traskrizzjoni stokastika u regolazzjoni fil-livell ta' alleli. Nat. Dun Genet. 16, 653–664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF, u Silva, AJ (2014). Tikkettar sinaptiku waqt l-allokazzjoni tal-memorja. Nat. Dun Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ, u Pollak, DD (2019). Rwol għal miR-132 fis-sigurtà mgħallma. Sci. Rep 9, 528. Salta, E., u De Strooper, B. (2017). Noncoding RNAs fin-newrodeġenerazzjoni. Nat. Dun Neurosci. 18, 627–640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B., u Cornetta, K. (2002). Titering vettori lentivirali: paragun ta 'DNA, RNA, u metodi ta' espressjoni markatur. Gene Ther. 9, 1155–1162. Schneider, A., Hommel, G., u Blettner, M. (2010). Analiżi ta' rigressjoni lineari: parti 14 ta' serje dwar l-evalwazzjoni ta' pubblikazzjonijiet xjentifiċi. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776–782. Schneider, CA, Rasband, WS, u Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 sena ta 'analiżi ta' immaġini. Nat. Metodi 9, 671–675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S., u Soreq, H. (2013). Il-mikroRNA ta' l-ippokampju-132 jimmedja nuqqasijiet konjittivi li jistgħu jinduċu mill-istress permezz tal-mira ta' acetylcholinesterase tiegħu. Struttura tal-Moħħ. Funct. 218, 59–72.

Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Ir-regolazzjoni tal-MicroRNA ta 'memorja msaħħa mill-istress persistenti. Mol. Psikjatrija25, 965–976.

Siomi, H., u Siomi, MC (2010). Regolazzjoni ta' wara t-traskrizzjoni tal-bijoġenesi tal-mikroRNA fl-annimali. Mol. Ċellula 38, 323–332.

Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A., u Gretz, N. (2018). miRWalk: Riżors onlajn għat-tbassir tas-siti tal-irbit tal-microRNA. PLoS ONE13, e0206239.

Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q., u Bassell, GJ (2017). L-inibizzjoni tal-MiR miR -137 Assoċjat mal-Iskiżofrenja Tfixkel it-Trasduction tas-Sinjal Neurodevelopmental Nrg1a. Cell Rep. 20, 1–12.

Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL, u Lee, EH (2002). sgk, ġene primarju indott minn glukokortikojdi, jiffaċilitamemorjakonsolidazzjoni tat-tagħlim spazjali fil-firien. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 3990–3995.

Vedell, PT, Svenson, KL, u Churchill, GA (2011). Varjazzjoni stokastika tal-abbundanza tat-traskrizzjoni fil-ġrieden C57BL/6J. BMC Genomics 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop,V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Il-livelli tal-matriċi extraċellulari tal-hippocampal u l-istokastiċità fl-espressjoni tal-proteini sinaptiċi jiżdiedu bl-età u huma assoċjati ma 'tnaqqis konjittiv dipendenti fuq l-età. Mol. Ċellula. Proteomika 13, 2975–2985.

Vorhees, CV, u Williams, MT (2014). Evalwazzjoni tat-tagħlim spazjali u l-memorja f'annimali gerriema. ILAR J. 55, 310–332.

Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ, u Shen, CK (2012a). L-attivaturi tal-awtofaġija jsalvaw u jtaffu l-patoġenesi ta' mudell tal-ġurdien bi proteinopatiji tal-proteina li torbot TAR-DNA 43. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 15024–15029.

Wang, W., Kwon, EJ, u Tsai, LH (2012b). MicroRNAs fit-tagħlim, memorja, u mard newroloġiku. Tgħallem. Mem. 19, 359–368.

Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A., u Mansuy, IM (2016). Ir-raggruppament tal-microRNA miR-183/96/182 jikkontribwixxi għall-memorja fit-tul b'mod dipendenti fuq il-proteina fosfatażi 1-. Nat. Komuni. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC, u Xiao, X. (2015). Identifikazzjoni ta 'Inibitur Potenti tat-Traskrizzjoni tal-Ġene Medjata mill-CREB b'Attività Effikaċja ta' Kontra l-Kanċer in Vivo. J. Med. Chem. 58, 5075–5087.