Parti 2 Prodotti Naturali tal-Baħar: Kandidati promettenti fil-Modulazzjoni tal-Assi Gut-Brain Lejn Newroprotezzjoni

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Il-proprjetà newroprotettiva ta 'astaxanthin reċentement ġiet innutata li tgħaddi mill-effetti anti-infjammatorji, anti-apoptotiċi u antiossidanti tagħha minbarra ż-żamma tal-plastiċità newrali [156-158]. Din il-ġabra ta 'karatteristiċi, astaxanthin kandidat bħala aġent terapewtiku f'mard newrodeġenerattiv. Għalkemm, minħabba l-imġieba anti-infjammatorja u antiossidativa tiegħu, ġie investigat fis-saħħa kardjovaskulari, is-sindromu metaboliku, il-ġestjoni ta 'ulċeri gastriċi, u tumuri malinni, li kollha għandhom karatteristika komuni ta'infjammazzjoniu stress ossidattiv [159]. Fil-bini għal membrana taċ-ċellula kontra l-istress ossidattiv, li qed jiġi aggravat bit-tixjiħ, astaxanthin għandu parti importanti billi japplika aġenti antiossidanti assoċjati bħal SOD, heme oxygenase-1 (HO-1), u GSH. L-istruttura unika tagħha ta 'ċrieki ionone li jġorru l-ketoni tistabbilizza r-radikali b'mod sinerġiku mas-sinsla tal-poliene u ttejjeb il-kapaċità antiossidativa [160]. Intwera li ROS jista 'jitbaxxa in vitro bl-użu ta' astaxanthin [161]. Is-soppressjoni tal-attivazzjoni tal-mikroglia u bħala riżultat, it-tnaqqis tal-produzzjoni ta 'komposti ċitotossiċi, hija funzjoni oħra ta' astaxanthin [118]. Meħlus NO mill-mikroglia matulinfjammazzjoni, jirreaġixxi mas-superossidu li jwassal għall-formazzjoni ta 'peroxinitrit li huwa ROS, u l-qerda ta' proteini / lipidi / DNA hija l-konsegwenza finali [162]. Intwera li l-espressjoni u r-rilaxx ta' IL-6, COX-2 kienu rregolati 'l isfel minn astaxanthin f'mikroglia attivata indotta minn LPS, in vitro [163]. Is-sistema immuni ospitanti tista 'tiġi msaħħa bl-amministrazzjoni ta' astaxanthin. Ir-riżultat kien l-istimulazzjoni taċ-ċelluli T li tirriżulta fil-produzzjoni ta' ċelluli IFN-, B biex jispiċċaw sekrezzjoni ta' IgA, u ċelluli naturali killer, kif ukoll ġenerazzjoni ta' IFN-c u IL-6 [164] .

Fi studju reċenti minn Wu et al., astaxanthin għamel bidla fil-GM lejn is-soppressjoni tal-intestiniinfjammazzjoni/ mogħdijiet ta 'stress ossidattiv billi jinibixxu l-attivazzjoni tal-inflammasome tal-kolon NLRP3 [165]. B'mod ġenerali, minn naħa waħda, astaxanthin potenzjalment attenwa mogħdijiet newronali disregolati. Barra minn hekk, modulat GM lejn il-modulazzjoni tal-intestiniinfjammazzjoni/istress ossidattiv/apoptożi. Sadanittant, l-espressjoni ta 'fatturi infjammatorji inklużi TNF- u INF- naqset, filwaqt li l-espressjoni ta' IL-10 żdiedet. Fi studju ieħor, billi rregola l-mikrobijota cecal, astaxanthin naqqas b'mod sinifikanti l-espressjoni ta 'MyD88, TLR4, u p-p65, filwaqt li żiedet l-espressjoni p65 [166]. Allura, meta wieħed iqis ir-rwol modulatorju simultanju ta 'astaxanthin fuq l-imsaren u l-moħħ, jintroduċi astaxanthin bħala kandidat kbir biex jirregola l-assi tal-musrana-moħħ lejn newroprotezzjoni.

Il-lycopene huwa karotenojd ieħor li permezz tiegħu l-imsaren u l-moħħ isaħħu r-relazzjoni ta 'benefiċċju tagħhom. Jeżisti fil-ħaxix u l-frott aħmar, bħal bżar aħmar, papaya, tadam, dulliegħa, u wkoll fl-alka. Wara 5 ijiem ta 'amministrazzjoni ta' dieti fuq lycopene, l-ammont relatat fil-plażma ta 'lycopene jiżdied b'mod sinifikanti lejn id-distribuzzjoni fid-demm u l-moħħ. Il-lycopene jidher li huwa responsabbli għar-regolamentazzjoni tal-imsaren-moħħ imbagħad huwa partikolarment skarikat mhux diġerit mill-ġisem tal-bniedem [167]. Studji indikaw li l-bilanċ GM għandu kontribut vitali għall-okkorrenza / l-iżvilupp tal-kolite, li taffettwa l-funzjoni tal-moħħ mir-regolamentazzjoni tal-fiżjoloġija tal-imsaren [3,168]. Bħala karotenojdi, wera rwol kritiku fil-kolite u d-disturbi fl-imġieba assoċjati. Jintwera li 40 jum ta 'terapija b'lycopene (50 mg/kg piż tal-ġisem/kuljum) fi ġrieden irġiel ipprevjenu ħsara fl-imsaren u risponsi infjammatorji indotti minn dextran sulfate sodium (DSS). Il-lycopene attenwa disfunzjonijiet indotti mid-DSS ta 'mġieba bħal ansjetà u dipressjoni billi jrażżnu l-ħsarat sinaptiċi, jinibixxunewroinfjammazzjoni, u żżid l-espressjonijiet ta 'fattur newrotrofiku u proteina ta' densità postsinaptika. Barra minn hekk, il-lycopene irriżulta f'modeġ mill-ġdid tal-ġrieden tal-kolite billi naqqas l-abbundanza relattiva ta 'Proteobacteria u jgħolli l-abbundanza relattiva ta' Lactobacillus u Bifidobacterium. Stimola wkoll il-produzzjoni tal-SCFAs u soppressa l-permeabilità tal-LPS fil-ġrieden tal-kolite [169]. Riżultati reċenti wrew li l-GM jiġġermina SCFAs f'Bacteroides u f'xi oħrajn. Fost dawk, Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium, u Streptococcus jipproduċu aċidu aċetiku, Bacteroides, Coprococcus, u Ruminococcus, jiġġerminaw l-aċidu propjoniku, u Lachnospiraceae Bifidobacterium, u Coprococcus ħsad aċidu butiriku [170]. Il-ħajt taċ-ċellula ta 'batterji Gram-negattivi (eż., Proteobacteria u Bacteroides) huwa magħmul primarjament minn LPS, li huwa antiġen attivatur ta' TLR4 biex jikkawża risponsi infjammatorji [169]. Il-provvista tad-dieta ta 'Bifidobacteria u Lactobacilli wriet ukoll effetti promettenti fuq disturbi fl-imġieba bħad-dipressjoni [168]. Rapporti li qed jikbru indikaw li l-qerda tal-barriera tal-musrana tirriżulta wkoll f'żieda fil-permeabilità tal-musrana. Sussegwentement, il-ġenerazzjoni ta 'xi komposti patoġeniċi (eż., LPS) hija segwita billi tgħaddi minn epitelju intestinali u d-daħla tad-demm, biex tiskattanewroinfjammazzjoni[171]. Rapporti wrew li l-attivazzjoni tal-mikroglia u ċ-ċitokini pro-infjammatorji (eż., IL-1 u TNF- ) jistgħu jirregolaw il-plastikità sinaptika lejn disturbi emozzjonali u mġiba bħal dipressjoni [127]. Għalhekk, il-lycopene jnaqqas id-disturbi fl-imġieba u l-kolite indotti mid-DSS billi jagħmel bilanċ fl-assi tal-musrana-moħħ tal-mikrobu, u b'hekk inaqqas l-attivazzjoni tal-mikroglia tal-moħħ u ċ-ċitokini infjammatorji tal-musrana/moħħ [172]. Bi qbil ma 'studji reċenti, livell baxx ta' BDNF jista 'jżid is-suxxettibilità għall-istress biex jaffettwa l-istruttura tan-newroni tal-forbrain. Għalhekk, kien markatur awspiċju ta 'rispons pożittiv antidipressant ta' mediċini relatati [3]. Barra minn hekk, il-lycopene ipproteġi wkoll il-moħħ kontra disturbi fl-imġieba billi jimmodula l-espressjoni tal-moħħ ta 'BDNF, kif ukoll plastikità sinaptika assoċjata. B'mod bidirezzjonali, qed jikkontrolla l-bidla indotta mid-DSS tal-metaboliti GM inklużi SCFAs u LPS. Għalhekk, il-lycopene qed ifassal mill-ġdid il-GM tal-ġrieden tal-kolite indotta mid-DSS, li jindika li l-bilanċ tal-assi tal-musrana-moħħ huwa mekkaniżmu sottostanti [167]. B'mod ġenerali, l-istudji wrew li l-lycopene jista 'jtejjeb il-kolite indotta mid-DSS, kif ukoll sintomi assoċjati bħal ansjetà u depressjoni. Jista 'jiġi ċċarat mill-effetti ta' għajnuna tal-lycopene fuq l-integrità tal-barriera tal-musrana kif ukoll ir-rwoli modulatorji tiegħu fuq il-GM u l-produzzjoni assoċjata ta 'metaboliti [172].

Kif issemma qabel, il-lycopene wera effetti ta 'benefiċċju fis-CNS. L-attività tagħha fit-tnaqqis tal-istress ossidattiv u l-apoptosi taċ-ċelluli indotta minn tertbutyl hydroperoxide wiegħdet bl-użu ta 'lycopene fl-AD. Lycopene għandu varjetà ta 'attivitajiet inkluż żieda fil-livelli ta' enzimi GSH / GSSG, manutenzjoni ta 'potenzjal tal-membrana mitokondrijali, tnaqqis ta' ROS [173], tnaqqis ta 'livelli ta' ċitokini infjammatorji, u downregulation ta 'TLR4 u NF-κB p65 mRNA u espressjonijiet ta' proteini [174]. Barra minn hekk, l-effetti tal-lycopene fuq l-irkupru newroloġiku ukontra l-infjammazzjoniattivitajiet ġew investigati wkoll fuq mudelli tal-firien għall-ġestjoni ta 'korriment ta' iskemija/riperfużjoni tas-sinsla tad-dahar [175]. Waqt prova klinika, lycopene żied l-abbundanza relattiva ta 'profili GM, bħal Bifidobacterium adolescentis u Bifidobacterium longum [176]. Għalhekk, skont ir-rwol kritiku tal-lycopene fil-modulazzjoni tal-GM u l-medjaturi assoċjati tal-assi tal-musrana-moħħ, ikun aġent promettenti lejn in-newroprotezzjoni.

5.2. Polisakkaridi: Fucoidan, Chitosan, Alginate, u Laminarin

Molekuli anti-infjammatorji oħra li jistgħu jinkisbu mill-alka huma polysaccharides, inklużi chitosan, laminarin, fucoidan, u alginate [177]. L-attenwazzjoni tal-mogħdijiet NF-κB u ERK/MAPK/Akt fil-mikroglia BV2 indotta minn LPS irriżulta f'risponsi anti-infjammatorji depressi minn polysaccharide sulfated jismu fucoidan [178]. Fi studju in vivo minn Shang et al., fucoidan attenwat il-GM fil-ġrieden billi żiedet l-abbundanza ta 'Ruminococcaceae u Lactobacillus [179]. Fi studju ieħor, itaffi l-infjammazzjoni tal-kolon u d-disbijożi GM billi inibixxi IL-1, IL-6, u TNF- , filwaqt li żiedet IL-10 [180]. Fi studju aktar reċenti, l-għalf ta 'fucoidan minn Okinawa mozuk bidlet il-kompożizzjoni tal-mikrobijota intestinali ta' zebrafish adulti, li kienet ikkaratterizzata mill-emerġenza u l-predominanza ta 'batterji multipli affiljati ma' Comamonadaceae u Rhizobiaceae. Sabu wkoll tnaqqis fl-espressjoni tal-IL intestinali-1 [181]. Shi et al., Urew ukoll li fucoidan minn Acaudina molpadioides żiedu l-abbundanza ta 'SCFAs qosra produttur Coprococcus, Butyricicoccus, u Rikenella, li permezz tagħhom mitigat il-ħsara tal-mukuża intestinali [182]. Fi studju riċenti double-blind, ikkontrollat ​​bil-plaċebo, terapija kombinata ta 'fucoidan żiedet SCFAs fekali, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, filwaqt li naqset Prevotella copri [183]. Studji addizzjonali ffukaw ukoll fuq il-potenzjal tal-fucoidan fil-modulazzjoni tal-GM billi jimmiraw medjaturi antiossidattivi (eż., Nrf2, u GSH/GSSG) [184]. Oligosaccharides sulfatati tal-gran algae Ulva Lactuca u Enteromorpha proliferaw naqsu aġenti pro-infjammatorji, naqqsu p53 u ġeni tal-proteina tal-kaxxa tal-furketta O1 (FoxO1), u kkawżaw espressjoni żejda tal-ġene Sirt1 fil-ġrieden SAMP8 [185]. Barra minn hekk, irregola l-espressjoni tal-BDNF permezz tal-passaġġ tar-riċettur tal-kinażi B (TrkB) relatat ERK/CREB/tropomyosin u enzimi antiossidanti bħal HO-1, NAD(P)H quinine oxidoreductase-1 (NQO{ {30}}), u subunità katalitika tal-glutamate-cysteine ​​ligase (GCLC) permezz ta' Akt [186].

It-tieni polysaccharide l-aktar abbundanti huwa kitin wara ċ-ċelluloża [187]. Id-derivattiv deacetylated, chitosan, wera diversi applikazzjonijiet terapewtiċi, inklużi effetti antimikrobiċi/antifungali [188,189], antiossidanti [190], u antitumorali [191]. Bosta studji wrew il-proprjetajiet newroprotettivi, antiossidattivi u anti-infjammatorji ta 'chitosan. Il-grad ta 'deacetylation u d-daqs tal-katina huma żewġ determinanti ta' dawn il-proprjetajiet [192]. Fi studju minn He et al., Chitooligosaccharides intużaw bħala protettiv kontra stress ossidattiv ikkawżat minn H2O2, u l-inqas konċentrazzjoni bl-ogħla effikaċja ġiet irrappurtata bħala 0.02 mg/mL. Intwera wkoll li carboxymethylated chitosan kellu effett sodisfaċenti fil-protezzjoni taċ-ċelluli Schwann kontra l-ħsara indotta mill-perossidu tal-idroġenu permezz ta 'mogħdija dipendenti fuq il-mitokondrija [193]. Fl-aktar rapporti reċenti, chitosan potenzjalment modula l-GM [194] billi irażżan Helicobacter, jippromwovi Akkermansia [195], u jnaqqas il-livelli fis-serum ta' IL-6 u IL-1 [196]. Yu et al., Urew ukoll li s-supplimentazzjoni ta 'chitosan tejbet il-Prevotella fiċ-ċecal tal-ħnieżer [197]. Polysaccharide ieħor li ġie estratt mill-alka huwa selenopolymannuronate ġie ppreparat minn polymannuronate derivat mill-alġinat. L-alġinat huwa l-polisakkarid strutturali ewlieni tal-makroalka kannella, li huwa użat ħafna bħala addittivi tal-ikel u ingredjenti tal-ikel funzjonali minħabba l-proprjetajiet fiżikokimiċi mixtieqa u l-effetti ta 'benefiċċju rikonoxxuti sew fuq l-ekoloġija tal-imsaren [198]. Bacteroides ovatus huwa responsabbli għall-fermentazzjoni tal-alġinat fl-imsaren. Ir-riżultat tal-fermentazzjoni tal-alġinat minn mikro-organiżmi tal-musrana huwa SCFAs, li jaġixxi bħala fornitur tal-enerġija għaċ-ċelloli intestinali u immuni [199]. Trattament b'alġinat naqqas il-markaturi infjammatorji ta' IL-1 u CD11c, u tejbet it-tkabbir ta' GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri, u Akkermansia muciniphila fil-ġrieden [200]. Rwoli ta 'benefiċċju bħal dawn ta' alġinat fuq GM ġew irrappurtati wkoll fi studji oħra [201]. Barra minn hekk, oligosaccharides derivati ​​mill-alġinat irregolaw l-espressjoni u l-enzimi tal-aġent pro-infjammatorju fil-mikroglia BV2 indotta minn LPS/A. Dan l-oligosaccharide naqqas ukoll l-espressjoni ta 'TLR4 u NF-κB [202]. Mill-punt mekkanistiku, l-alġinat immira mogħdijiet ossidattivi (eż., ROS) u newroinfjammazzjoni (eż. TLR4) biex jipproteġi l-ħsarat newronali. Għalhekk, ir-regolamentazzjoni tal-MĠ u l-mogħdijiet disregolati newronali mill-alġinat iwittu t-triq fil-kisba ta 'assi promettenti tal-musrana-moħħ [203]. Polysaccharides oħra li jistgħu jiġu ffermentati minn GM jinkludu Laminarin [204]. L-alka kannella, bħal Laminariaceae bħala s-sors u l-ispeċi Laminaria, Saccharina, jew Eisenia bħala sekondarji [205] fihom polysaccharide lineari jismu laminarin. Studji wrew il-proprjetajiet newroprotettivi tiegħu f'avvenimenti iskemiċi ċerebrali permezz tat-tnaqqis tal-gliożi u l-kontroll tal-mikroglia pro-infjammatorja. Fi studju in vivo, laminarin naqas b'mod sinifikanti Firmicutes GM filwaqt li żied Bacteroidetes [206]. Min-naħa l-oħra, laminarin juri effetti newroprotettivi potenzjali permezz ta 'attenwazzjoni ta' infjammazzjoni u stress ossidattiv. F'dan ir-rigward, laminarin naqqas IL-1, TNF-, filwaqt li żied SOD, IL-4, u IL{-13 f'gerbils età [207]. Għalhekk, billi timmira GM u tiskatta medjaturi anti-infjammatorji u antiossidanti, il-laminarin jista 'jwitti t-triq fil-modulazzjoni tal-assi tal-imsaren-moħħ lejn in-newroprotezzjoni. Barra minn hekk, carrageenan derivat minn alka ħamra hija molekula ta 'bijopolimeru ta' piż molekulari għoli, tinvolvi galactans sulfatati lineari [205]. κ-carrageenan estratt mill-alka ħamra Hypnea musciformis wera l-proprjetà newroprotettiva fin-newrotossiċità kkawżata permezz ta '6-hydroxydopamine fuq ċelluli SH-SY5Y billi tirregola l-potenzjal transmembrane tal-mitokondrija u tnaqqis fl-attività ta' caspase-3 [208]. Porphyrin minn Porphyra yezoensis soppressa l-ġenerazzjoni ta 'NO f'ċelluli RAW264.7 stimulati minn LPS permezz ta' downregulation ta 'espressjoni iNOS [209]. Barra minn hekk, frazzjonijiet tal-polisakkaridi sulfatati minn Porphyra hairiness kellhom proprjetajiet antiossidattivi u evitaw il-perossidazzjoni tal-lipidi fil-mikrosoma tal-fwied tal-firien [131].

B'mod ġenerali, il-polisakkaridi derivati ​​mill-baħar jew jimmodulaw GM jew irażżnu d-disregolazzjonijiet newronali lejn l-attenwazzjoni tal-assi tal-musrana-moħħ u jiżviluppaw newroprotezzjoni.

5.3. Makrolactins/Anthraquinones: Macrolactin A

Eżempju ieħor ta' prodotti naturali tal-baħar huma l-azzjonijiet makro. Dawk huma polyene cyclic backbone li jikkonsisti minn 24-ring lactones membri b'alterazzjonijiet bħall-irbit ta' glucose -pyranoside. S'issa ġew skoperti madwar 32 makro azzjoni inklużi, 7-O-succinyl prolactin A, makro azzjonijiet A–Z, 7-O-succinyl prolactin F, 7-O-malonyl prolactin A, u tliet prolactin li fihom l-eteru A. Is-sorsi tagħhom huma sediment tal-baħar u iżolati tal-ħamrija. Macrolactin A wera effetti antibatteriċi kontra S. aureus u B. subtilis f'konċentrazzjoni ta' 5 u 20 µg/diska, rispettivament, bil-kapaċità li jinibixxi ċelluli tal-kanċer tal-melanoma murina B16-F10 in vitro, viruses mammiferi Herpes simplex , u protezzjoni ta 'ċelluli limfoblasti fl-oppożizzjoni għall-HIV billi jinibixxi r-replikazzjoni tal-virus [210]. Batterju Gram-pożittiv li huwa abitanti tas-sedimenti tal-baħar fond huwa sors ieħor ta 'prolactin A. Dan il-kompost għandu attivitajiet antibatteriċi, antivirali u ċitotossiċi. Juri inibizzjoni qawwija tal-virus tal-herpes simplex tal-mammiferi (tip I u II), protezzjoni taċ-ċelluli T kontra r-replikazzjoni tal-HIV, u soppressjoni taċ-ċelluli tal-melanoma murina B16-F10 f'assaġġi in vitro [211]. Azzjonijiet makro derivati ​​minn mikroorganiżmi tal-baħar jinibixxu medjaturi infjammatorji permezz tal-modulazzjoni ta' HO-1/Nrf2 u t-trażżin ta' TLR4 [212]. Yan et al. wera li t-trattament b'azzjonijiet makro inibixxi l-espressjonijiet tal-mRNA ta' iNOS, IL-1, u IL-6, in vitro [213]. Dawk kollha jistgħu jintroduċu azzjonijiet makro bħala modulaturi promettenti tal-assi imsaren-moħħ.

Minbarra l-prolactin A, l-anthraquinones, bħall-karotenojdi, għandhom proprjetajiet antiossidanti [88,214] u din il-proprjetà hija dovuta għall-istruttura tal-quinojdi li tagħmilhom kapaċi jieħdu sehem f'reazzjonijiet ta 'tnaqqis-ossidazzjoni [215]. L-antiossidant/pro-ossidant [216], antimikrobiku/antivirali/antiparassitiku [217], immunomodulatorju [218], dijuretiku/lassattiv [109], vasorelaxant [219], attivitajiet li jbaxxu l-lipidi/glukożju [220], u estroġeniċi [221 ] ta 'anthraquinones estratti minn sorsi tal-baħar huma wkoll irrappurtati [222]. Dawn il-klassijiet ta 'mediċini tal-baħar urew reazzjonijiet newroprotettivi potenzjali billi jrażżnu l-mogħdijiet infjammatorji / apoptotiċi / ossidattivi [223]. B'referenza għall-assi tal-imsaren-moħħ, anthraquinones ippromwovew b'mod sinifikanti t-tkabbir dominanti ta 'Akkermansia muciniphila u irażżnu t-tkabbir ta' Clostridium tyrobutyricum u Clostridium butyricum kif ukoll batterji li jipproduċu l-butirat, u b'hekk naqqsu l-livelli ta 'butirat [224].

Għalhekk, meta wieħed iqis ir-rwol newroprotettiv ta 'makrolactins/anthraquinones kif ukoll l-effetti modulatorji tagħhom fuq GM jistgħu jagħmlu l-futur aċċettabbli tagħhom fuq l-assi imsaren-moħħ lejn newroprotezzjoni.

5.4. Diterpeni/Sesquiterpenes: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E, u Zonarol

Il-qroll rotob huma ġibjuni ta' diterpeni oħra msejħin strutturalment derivati ​​mill-baħar bħala metaboliti sekondarji bi proprjetajiet antiossidanti. Huma jipparteċipaw f'risponsi immuni permezz tar-regolazzjoni tal-mogħdija tas-sinjalar NF-κB f'livelli differenti [225,226]. Diterpene minn Briareum excavatum tal-gorgoni tat-Tajwan ikkultivat, imsejjaħ Excavatolide B, jista 'jrażżan l-espressjoni tal-mRNA ta' COX-2 u iNOS f'mudelli ta 'ġrieden attivati ​​mill-makrofagi indotti minn LPS permezz ta' effetti anti-infjammatorji [227]. L-attivazzjoni ta 'NF-κB hija indotta minn TNF- f'siti ta' infjammazzjoni f'diversi mard, u b'hekk inibizzjoni qawwija ta 'attivazzjoni ta' NF-κB ġiet osservata minn Lobocrasols A u B u diterpeni cembranoid oħra (crassumol E u (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien{4-ol) li nkisbu minn estratt metanoliku tal-qroll artab Vjetnamiż Lobophytum crassum [228]. Komposti diterpenojdi ġodda minn L. crissum wrew ukoll effetti anti-infjammatorji billi jinibixxu COX-2 u iNOS [229]. Sussegwentement, bħala sesquiterpene, il-kontroll huwa derivat minn sors tal-baħar Dictyopteris undulata b'effetti antiossidanti potenzjali (żieda NQO-1, HO-1, u PRDX4) biex jimmodula l-assi imsaren-moħħ [139,230]. Dawn l-effetti jistgħu jintroduċu diterpenes/sesquiterpenes bħala aġenti terapewtiċi promettenti fil-modulazzjoni tal-assi tal-musrana-moħħ u disfunzjoni newronali.

5.5. Phytosterols: Fucosterol u Solomonsterol A

Sterojdi b'attività anti-infjammatorja qawwija u soppressjoni tar-rispons immuni jistgħu jinstabu fl-isponoż tal-baħar. Ir-riċetturi ta 'farnesoid X u pregnane X kienu modulati minn molekuli sterojdi [231]. Agonisti tar-riċetturi pregnane X wrew effetti promettenti fit-tnaqqis intestinaliinfjammazzjoniu attività NF-κB [232]. Fucosterol, bħala phytosterol, b'firxa diversa ta 'attivitajiet inklużi, antiossidanti, anti-infjammatorji, anticholinesterase, newroprotezzjoni hija estratta minn alka kannella. Barra minn hekk, jista 'jinibixxi acetyl- u butyryl-cholinesterase (AChE u BChE) u -secretase (enzima involuta fil-produzzjoni A, li hija attur ewlieni fl-AD) u tnaqqas il-mewt newronali indotta A [233]. Studji reċenti wrew il-potenzjal tal-fucosterol li jintuża f'mard newrodeġenerattiv. Għalkemm il-mekkaniżmu preċiż tiegħu mhux magħruf. Minħabba l-istruttura tiegħu bħall-kolesterol, miri bħal proteini intraċellulari huma aċċessibbli għal dan il-kompost, u jistgħu jaqsmu l-membrana taċ-ċellula. L-evidenza tal-letteratura wriet li l-proteini fil-mira tal-fucosterol huma involuti f'mogħdijiet infjammatorji bħal TNF, fattur induċibbli mill-ipoksja 1-alfa (HIF{-1), NF-κB, u sinjalazzjoni tal-fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF). NF-κB bħala fattur ta 'traskrizzjoni jieħu sehem f'risponsi infjammatorji u immuni u għalhekk għandu rwol ewlieni fil-mard ta' newrodeġenerazzjoni. Fir-riċerka, intwera li l-fucosterol għandu effett li jdgħajjefinfjammazzjoniindott minn LPS fil-makrofagi RAW 264.7 [234]. L-omeostasi tal-kolesterol fil-moħħ hija rregolata minn LXRs li huma riċetturi nukleari b'abbiltà li jħossu l-kolesterol. Wara l-attivazzjoni ta 'dawn ir-riċetturi, jinibixxu l-produzzjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji bħal TNF- u IL-1. Minbarra l-LXRs li jaffettwaw l-espressjoni tal-ġeni relatati mal-metaboliżmu tal-lipidi, jimblokkaw ukoll l-espressjoni tal-ġeni infjammatorji mibdija mill-attivazzjoni tat-TLR [234].

Il-mogħdija PI3K/Akt b'mod parallel mal-mogħdija tas-sinjalar MAPK timmodula t-tkabbir u s-sopravivenza taċ-ċellula. Dawn il-mogħdijiet komposti downstream bħal CREB, Bcl-2, caspase-9, IKK, u NF-κB jipparteċipaw ukoll fi proċessi ta' sopravivenza taċ-ċelluli. Intwera li CREB li huwa regolatur tat-traskrizzjoni li jħoss is-sinjal upstream mill-mogħdija PI3K/Akt kien immirat minn fucosterol.

CREB għandu attività favur is-sopravivenza permezz ta' regolazzjoni 'l fuq ta' Bcl-2. Is-sinapsi kolinerġiċi, dopaminerġiċi u serotonerġiċi huma abbundanti ħafna bi CREB, u b'hekk il-fucosterol jista' jkollu effett kbir fuq it-tkabbir, is-sopravivenza u l-attività newronali. Il-maturazzjoni ta 'newroni li qed jevolvu, it-tkabbir u s-sopravivenza ta' newroni maturi huma dipendenti fuq il-mogħdija tas-sinjalar tan-newrotrofina. Għalhekk, kwalunkwe anormalità f'din il-mogħdija tikkawża newrodeġenerazzjoni. L-evidenza wriet li l-aġenti mimetiċi tan-newrotrofina jistgħu jintużaw fit-terapija tal-AD. TrkB bħala riċettur tal-BDNF huwa wieħed mill-miri tal-fucosterol li jikkonferma l-attività mimetika tan-newrotrofina tiegħu [234].

Ċitotossiċità 1-42-indotta permezz tal-attivazzjoni tas-sinjalar ERK1/2 medjat minn TrkB fin-newroni tal-hippocampal primarji tista' tiġi inibita minn fucosterol, ibbażata fuq xogħol magħmul minn Oh u l-kollegi f'assaġġ in vitro. It-traduzzjoni tar-riżultati in vitro saret billi ntwerew l-effetti tal-fucosterol fuq l-attenwazzjoni ta 'indeboliment mentali stimulat A 1-42- fi firien li qed jixjieħu [15]. Docking molekulari u kalkolu tal-enerġija li torbot f'analiżi in silico ikkonfermaw affinità qawwija ta' rbit ta' fucosterol ma' TrkB li tista' tiġi preżunta bħala evidenza żejda ta' attività BDNF-mimetika ta' fucosterol.

L-attività antiossidanti tal-fucosterol ġiet ippruvata mill-effett tiegħu li jgħolli l-livelli ta 'enzimi antiossidanti bħal glutathione peroxidase (GPX1), SOD, CAT, u HO -1 permezz ta' attivazzjoni Nrf2 u data in silico dwar it-twaħħil ta 'TrkB [235]. Il-plastiċità sinaptika tista' tiġi rregolata minn Ca2 flimkien ma' sinjalazzjoni fis-sinapsi glutamaterġiċi. Proteini sinaptiċi, bħal GluN2A u AChE li għandhom affinità għall-fucosterol huma assoċjati ma 'sinjalazzjoni Ca2 plus, u b'hekk jinfluwenzaw il-plastiċità sinaptika li taffettwa l-memorja u l-konjizzjoni. Ibbażat fuq l-informazzjoni ta 'hawn fuq, fucosterol bħala agonist tar-riċettur GluN2A NMDA jista' jintuża biex itejjeb il-pazjenti AD [234].

Id-defiċit kolinerġiku għandu rwol fil-patoloġija tal-AD. L-inibitur tal-AChE, billi jżid id-disponibbiltà tal-acetylcholine, jista 'jikkumpensa din id-defiċjenza, għalhekk il-fucosterol bi proprjetà inibitorja tal-AChE, (ikkonfermat minn sejbiet ta' docking molekulari) jista 'jintuża b'mod effiċjenti fit-trattament ta' pazjenti AD [236]. It-TLRs huma atturi ewlenin tal-immunità intrinsika billi jiskopru mudelli molekulari assoċjati mal-patoġeni. Il-patoġenesi ta' mard kroniku inkluż newrodeġenerazzjoni hija assoċjata mal-funzjonament ħażin tas-sinjalar TLR. Analiżi in silico b'TLRs bħala mira tal-proteina wriet interazzjoni tal-fucosterol kemm ma 'TLR2 kif ukoll ma' TLR4 li twassal għall-idea li tintuża fin-newrodeġenerazzjoni kkaġunata mill-infjammazzjoni.

Livelli ta 'attività antiossidanti ta' SOD, GPx, u CAT żdiedu f'mudelli ta 'firien indotti minn fucosterol [237]. Jung u l-kollegi wrew li fucosterol evita l-ġenerazzjoni ta 'ROS fil-makrofaġi RAW264.7 indotti minn tert-butyl hydroperoxide (t-BHP) [238]. Ukoll, f'riċerka oħra, ġie konkluż li ċ-ċelloli HepG2 kienu protetti kontra l-ossidazzjoni permezz tal-fucosterol [239], u l-mekkaniżmu li bih ġew protetti ċ-ċelloli epiteljali tal-pulmun kien l-elevazzjoni ta' SOD, CAT, u HO-1, u traslokazzjoni nukleari ta' Nrf2 [240]. Il-glikoproteina ta 'U. pinnatifid elevat l-attività ta' SOD (53.45 fil-mija) u l-attività ta 'xanthine oxidase tnaqqset bi 82.05 fil-mija. Diphlorethohydroxycarmalol u 6,60 -bieckol minn Ishige okamurae wrew attività antiossidanti u naqsu l-livell ROS fiċ-ċelloli RAW264.7 [131].

Matul l-istudji konsegwenti, ġie osservat li l-infjammazzjoni indotta minn LPS ġiet attenwata permezz tal-użu ta 'fucosterol fil-makrofagi RAW 264.7 [112] u makrofaġi alveolari [241]. In-newroinfjammazzjoni medjata minn LPS jew A f'ċelluli mikrogliali stimulati wkoll kienet attenwata minn fucosterol. Ecklonia spp. jipproduċi phlorotannins bħal direttur, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol, u 8,80 -bieckol bi proprjetajiet anti-infjammatorji permezz tat-trażżin tal-mogħdijiet NF-κB u MAPK [243].

Kif issemma qabel, xi klassijiet oħra ta 'prodotti naturali tal-baħar għandhom ukoll rwoli kritiċi fil-modulazzjoni tal-assi imsaren-moħħ. Minn dawn, in-neoechinulin B, bħala alkaloid estratt minn Eurotium sp. SF-5989 fungi tal-baħar. huwa b'dan il-mod permezz tat-trażżin ta 'NF-κB u p38MAPK lejn l-inibizzjoni tan-newroinfjammazzjoni [244].

B'mod ġenerali, karotenojdi, polisakkaridi, fitosteroli, terpenojdi, komposti fenoliċi, u alkalojdi estratti minn sorsi tal-baħar, għandhom diversi attivitajiet bijoloġiċi u benefiċċji għas-saħħa. Il-Figura 1 turi l-istruttura kimika tal-prodotti naturali tal-baħar kandidati msemmija hawn fuq kapaċi jimmodulaw l-assi tal-musrana-moħħ lejn newroprotezzjoni.

Għandhom il-potenzjal li jimmodulaw il-GM lejn in-newroprotezzjoni, u b'hekk attenwaw l-assi tal-musrana-moħħ. It-Tabella 2 tindika komposti derivati ​​mill-baħar, kif ukoll sorsi assoċjati lejn risponsi newroprotettivi.

Ir-relazzjoni bidirezzjonali tal-GM u l-moħħ, kif ukoll ir-rwol kritiku tal-prodotti naturali tal-baħar, huma pprovduti fil-Figura 2. Kif deskritt, il-prodotti naturali tal-baħar qed jimmodifikaw il-GM lejn il-modulazzjoni ta 'mogħdijiet kritiċi ta' stress infjammatorju/apoptotiku/ossidattiv disregolati f'mard newrodeġenerattiv. , u b'hekk tiżvela newroprotezzjoni.

6. Konklużjonijiet

Minbarra r-rwol tal-GM fil-modulazzjoni tad-dysbiosis, ir-rwol kritiku tiegħu fil-prevenzjoni/trattament ta 'mard newrodeġenerattiv (eż., AD, ASD, ALS, MS, u PD), kif ukoll kumplikazzjonijiet assoċjati huwa innegabbli. Evidenza dejjem tikber timplika l-assi tal-imsaren-moħħ bħala mira ewlenija possibbli fl-attenwazzjoni ta 'disturbi newroloġiċi.

Prodotti naturali tal-baħar huma aġenti multi-mira f'modulazzjoni simultanja ta 'disturbi intestinali u supra-intestinali. Għaldaqstant, il-karotenojdi, il-polisakkaridi, il-fitosteroli, it-terpenojdi, il-komposti fenoliċi u l-alkalojdi jew permezz ta 'modulazzjoni indiretta ta' GM jew permezz ta 'soppressjoni diretta ta' newroinflammation / apoptosis / stress ossidattiv, jistgħu jitqiesu bħala strateġija potenzjali / effiċjenti fil-ġlieda kontra l-mard newrodeġenerattiv. Biex jagħmlu dan, il-prodotti naturali tal-baħar potenzjalment inaqqsu l-abbundanza relattiva ta’ MĠ ta’ ħsara, filwaqt li jżidu l-GM ta’ benefiċċju lejn il-modulazzjoni tal-medjaturi infjammatorji (eż., NF-kB, TNF- , ILs, COX-2, u TLRs), apoptożi ( eż., caspase, Bax/Bcl-2), u stress ossidattiv (eż., ROS, Nrf2, HO-1, u AREs) fl-imsaren. Dawn il-komposti jirregolaw ukoll mogħdijiet kritiċi assoċjati fl-imsaren, inklużi PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE, u ERK/CREB/MAPK. Meta wieħed iqis ir-relazzjoni bidirezzjonali bejn l-imsaren u l-moħħ, il-modulazzjoni ta 'dawn il-medjaturi/medjaturi ta' sinjalazzjoni fl-imsaren tirriżulta fir-regolamentazzjoni tagħhom fil-moħħ lejn newroprotezzjoni.

Qasam ieħor ta 'riċerka għandu jiffoka fuq studji pre-kliniċi biex jiżvelaw il-komunikazzjoni molekulari preċiża tal-fus imsaren-moħħ, segwita minn provi kliniċi kkontrollati tajjeb. Studji bħal dawn se jgħinu biex jiġu investigati l-prodotti naturali derivati ​​mill-baħar aktar potenzjali fil-prevenzjoni, il-ġestjoni, u t-trattament tal-fus imsaren-moħħ lejn newroprotezzjoni.