Parti 2:Firem Ġenetiċi Distinti Ta' Reġjuni Kortikali U Subkortikali Assoċjati Mal-Memorja Umana

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 1

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 3

Reviżjoni tal-letteratura tal-firem ġenetiċi

Biex tikkwantifika n-numru ta '"hits" tal-ġeni kandidati għall-memorjaanaliżi, għamilna reviżjoni tal-letteratura għal kull lista tal-ġeni CL u għadd in-numru ta’ ġeni-memorja(jiġifieri, pożittivi veri) jew assoċjazzjonijiet tal-funzjoni tal-ġene-mutur (jiġifieri, pożittivi foloz; Fig. 1F). Dan sar billi rrevediet letteratura sperimentali fuq Google Scholar, permezz ta' tfittxija: ["isem tal-ġene" AND ("memorja" JEW "amnesja" JEW "Alzheimer" JEW "dimenzja")] u ["isem tal-ġene" AND ("mutur funzjoni" JEW "koordinazzjoni bil-mutur" JEW "lokomotriċi" JEW "atassja" JEW "tagħlim bil-mutur" JEW "Parkinson's" JEW "Huntington's")], rispettivament. L-istess ġie ripetut għall-analiżi tal-mutur għall-pożittivi veri u pożittivi foloz rispettivi. Id-disturbi ntgħażlu għat-tfittxija tal-kliem kjavi minħabba li fihom b'mod prominenti nuqqasijiet fil-memorja u l-funzjonament tal-mutur. Evidenza qawwija inkludiet studji li impjegaw manipulazzjonijiet tal-ġeni in vivo, mutanti u interventi farmakoloġiċi, filwaqt li evidenza dgħajfa kienet tinkludi assoċjazzjonijiet tal-ġeni komputazzjonali, studji in vitro, studji differenzjali tal-espressjoni tal-ġeni u studji ta 'każijiet umani. L-evidenza tal-letteratura kienet tgħodd biss bħala validazzjoni jekk tkun implikat iż-żona tal-moħħ korrispondenti, jiġifieri, kortikali jew subkortikali. Bħala tali, evidenza tar-rwol ta 'ġene partikolari biss fir-reġjun tal-moħħ mhux analizzati ma ngħaddux. Pereżempju, jekk karta wriet li l-knock-out tal-ġene A biss fis-subcortex iwassal għal defiċits tal-memorja, ma jgħoddx bħala evidenza għall-analiżi tal-memorja kortikali.

Cistanche jista 'jtejjeb il-memorja

Differenza ta' korrelazzjoni fl-analiżi tal-memorja u tal-mutur

Jekk il-metodu huwa validu, il-ġeni tal-memorja għandu jkollhom valur ta 'korrelazzjoni medju ogħla mill-memorjaanaliżi meta mqabbla mal-analiżi tal-mutur, u viċi versa għall-ġeni tal-mutur u l-valur r tal-analiżi tal-mutur. Għal kull ġene, dan ġie kkalkulat billi jitnaqqas il-valur r tal-funzjoni tal-mutur tiegħu mill-valur r tal-memorja, b'differenza pożittiva li tgħodd lejn l-effettività tal-metodu (Fig. 1G). Innota li għall-valuri tal-memorja r mil-listi tal-ġeni negattivi (eż., memorja kortikali -), aħna mmultiplika d-differenza tal-valur r b'-1 biex nesprimu din id-differenza bħala valur pożittiv, konsistenti mal-listi tal-ġeni tal-memorja pożittiva. Imbagħad nieħdu l-medja tal-ġeni kollha għal kull sett S li jissodisfa FDR q 0.05 (l-istess limitu bħall-viżwalizzazzjoni tal-mappa ta' arrikkiment) biex niksbu seba' valuri bħal dawn. Peress li n-numru ta 'ġeni għal kull sett S huwa differenti, aħna bootstrapped in-numru ta' valuri ta 'differenza ta' korrelazzjoni użati għall-kalkolu tal-valur medju tad-differenza ta 'korrelazzjoni għal kull sett. Dan sar separatament għall-analiżi tal-memorja u l-mutur billi ripetutament sottokampjuni tad-differenzi ta 'korrelazzjoni (10, 000 iterazzjonijiet) għan-numru minimu ta' ġeni fil-memorja (n 231) u settijiet ta 'muturi (n 146), rispettivament. Aħna viżwalizzajna dan bħala boxplot għal kull wieħed mis-seba 'settijiet, bil-medja bootstrapped u l-95 perċentili (whiskers) għall-memorja u l-analiżi tal-muturi. Jekk il-linja bażi ma taqax fi ħdan id-distribuzzjoni tal-95 perċentili (jiġifieri, il-whiskers ma jikkoinċidux mal-linja bażi ta' żero) il-punteġġ jitqies differenti b'mod sinifikanti mil-linja bażi (p 0.05).

Evalwazzjoni tal-effettività tal-metodu fl-identifikazzjoni tal-ġeni kandidati

Aħna kkwantifikajna l-effettività tal-metodu bbażata fuq ir-reviżjoni tal-letteratura minn qabel (Fig. 1G). Biex nagħmlu dan, ikkalkulajna l-probabbiltà ta’ ċans li niksbu Nmemorjaġeni għal kull lista tal-ġeni. Dan isir billi tagħżel Nmemorjaġeni (mingħajr sostituzzjoni) mill-ġabra ta 'memorja magħrufa jewmemorja-ġeni ta 'disturb relatat (n 644) mill-15,625 ġeni analizzati. Pereżempju, jekk 10 minn 10 ġeni fil-lista tal-ġeni huma ġeni tal-memorja, il-probabbiltà ta' ċans li dan iseħħ hija 1.32 10 14. L-istess sar kif xieraq għall-funzjoni tal-mutur u l-ġeni tal-funzjoni tal-mutur (n 104). Dawnmemorjaġeni ġew miġbura minn tliet sorsi: (1) ir-reviżjoni tal-letteratura hawn fuq; (2) is-settijiet tal-ġeni tal-funzjoni bijoloġika "GO:0007611 Tagħlim jew memorja," mid-database AmiGO2 (Carbon et al., 2009; verżjoni 2.4.26, data ta 'rilaxx 2016-08); u (3)van Cauwenberghe et al. (2016). Il-ġeni relatati mal-mutur (disturb relatat mal-mutur jew mal-mutur) inkisbu minn (1) ir-reviżjoni tal-letteratura hawn fuq, (2) is-settijiet tal-ġeni tal-funzjoni bijoloġika "GO: 0061743 motor learning" u "GO:0061744 motor behavior" mid-database AmiGO2 (Carbon et al., 2009), u (3) Lin and Farrer (2014).

Il-punteġġ ta 'preċiżjoni għall-analiżi tal-memorja u tal-mutur

Staqsejna, ta' partikolarimemorjalista tal-ġeni b'ġeni ttikkettjati bħalamemorjaġeni, kemm minn dawn huma attwalment relatatimemorja. Aħna kkwantifikajna dan billi kkalkola punteġġ ta 'preċiżjoni (Fig. 1G). L-ewwel iddeterminajna l-pożittivi veri (jiġifieri, ġeni assoċjati mal-memorja mir-reviżjoni tal-letteratura) u pożittivi foloz (jiġifieri, ġeni assoċjati mal-funzjoni tal-mutur). L-evidenza tal-letteratura kienet peżata b'tali mod li għal pożittivi veri, evidenza qawwija u evidenza dgħajfa (definiti hawn fuq) irċevew punt sħiħ u nofs punt rispettivament. Għal kull lista tal-ġeni, aħna mbagħad iddeterminajna l-punteġġ ta 'preċiżjoni tal-metodu billi naqsam "pożittivi veri" bis-somma ta' pożittivi veri u pożittivi foloz (Eqs. 1,2). Jekk il-metodu huwa preċiż, għall-analiżi tal-memorja, il-punteġġi tal-preċiżjoni tal-memorja għandhom ikunu ogħla minn 0.5 u punteġġ bil-mutur taħt 0.5, u viċi versa. Aħna plottajna l-punteġġi tal-memorja u l-preċiżjoni tal-mutur għal kull lista tal-ġeni (li jvarjaw minn 0 sa 1), u d-differenza bejn dawn il-punteġġi (li jvarjaw minn –1 sa 1). Idealment, id-differenza għandha tkun akbar minn żero. Fl-ekwazzjonijiet li ġejjin, Memorji numru ta 'ġeni b'evidenza qawwija għall-assoċjazzjoni tagħha mal-memorja; Numru tal-memorja ta 'ġeni b'evidenza dgħajfa għall-assoċjazzjoni tagħha mal-memorja; Muturi numru ta 'ġeni b'evidenza qawwija għall-assoċjazzjoni tagħha mal-funzjoni tal-mutur; u Motorw numru ta 'ġeni b'evidenza dgħajfa għall-assoċjazzjoni tagħha mal-funzjoni tal-mutur.

Dikjarazzjoni tad-disponibbiltà tad-dejta

Id-dejta ġenetika u newroimaġini kollha użata hija disponibbli mill-AHBA (https://human.brain-map.org) u Neu-rosynth (https://www.neurosynth.org). L-iskripts għall-ipproċessar minn qabel tat-traskriptome huma disponibbli fuq https://github.com/BMHLab/AHBAprocessing. L-iskripts ta' korrelazzjoni u d-dejta tal-input huma disponibbli għal użu mhux kummerċjali f'Dejta Estiża 1 u fuq https://github.com/PK-HQ/geneCognitionDiscovery.

Riżultati

Mapep AHBA u Neurosynth....

Għall-identifikazzjoni ta' bniedem adult b'moħħ kollumemorjaġeni, l-ewwel kellna bżonn inwettqu l-analiżi tal-korrelazzjoni spazjali bejn newroimaging 3D b’riżoluzzjoni għolja u mapep tat-traskriptome tal-moħħ tal-bniedem adult. Bħala tali, użajna t-traskriptoma AHBA tal-moħħ uman kollu ta 'densità għolja, u n-Neurosynthmemorjamappa ta' assoċjazzjoni ta' kull assoċjazzjoni ta' voxel mal-memorja b'mod ġenerali bħala settijiet ta' dejta ta' input (Yarkoni et al., 2011).

L-AHBA kien derivat minn sitt imħuħ donaturi u fih espressjoni tal-ġeni tal-moħħ uman tal-ġenomu kollu fir-reġjuni kortikali u subkortikali tax-xellug (N 6; Fig. 1A; ara viżwalizzazzjoni eżempju f'Dejta Estiża Fig. 1-1; Hawrylycz et al. , 2012). Il-Newrosynthmemorjamappa ta' assoċjazzjoni hija mappa ta' meta-studju (N 2744) li tirrappreżenta r-rilevanza ta' kull voxel tal-moħħ għalmemorja(kuntrarju għal funzjonijiet konjittivi oħra), speċifikati minn punteġġi z pożittivi (Fig. 1A; ara viżwalizzazzjoni tal-memorja u mapep tal-funzjoni tal-mutur f'Dejta Estiża Fig. 1-2; Yarkoni et al., 2011). Innota li l-użu tamemorjahawnhekk jirreferi għall-memorja b'mod ġenerali, peress li l-mappa nbniet minn studji newroimaging relatati mal-memorja li jimpjegaw tipi multipli ta 'kompiti tal-memorja (Yarkoni et al., 2011). Aħna koreġistrajna ż-żewġ mapep fi spazju MNI152 komuni. Iż-żoni tal-memorja fil-mappa tal-assoċjazzjoni tal-memorja ntużaw biex jiddefinixxu l-kampjuni AHBA użabbli għall-analiżi ta 'korrelazzjoni spazjali sussegwenti.

Analiżi tax-xebh spazjali

Bl-użu ta’ dawn is-settijiet ta’ dejta, fittxejna li niżolaw il-ġeni b’valuri ta’ korrelazzjoni spazjali għolja bejn l-espressjoni tal-ġeni tagħhom umemorjamapep tat-terminu għal passi ta 'analiżi sussegwenti, peress li x'aktarx huma relatati mal-memorja (Fox et al., 2014). Aħna wettaqna l-analiżi ta 'xebh spazjali bejn il-mapep ta' assoċjazzjoni AHBA u Neurosynth separatament għal reġjuni kortikali u subkortikali minħabba d-differenzi notevoli tagħhom (ara l-Introduzzjoni; il-lista ta 'reġjuni kortikali u subkortikali hija disponibbli f'Data Fig. 1-3 Estiża), u għal memorja u funzjoni tal-mutur (ara eżempju ta 'korrelazzjoni spazjali fil-Fig. 2). Kull analiżi tat lista L, li kien fiha l-valuri medji ta 'korrelazzjoni ta' 15,625 ġeni użati għall-klassifikazzjoni sussegwenti (Fig. 1B).

Sussegwentement ikklassifikajna kull lista L. Korrelazzjoni pożittiva tindika espressjoni tal-ġeni ogħla f’żoni rilevanti għalmemorja, u korrelazzjoni negattiva timplika espressjoni aktar baxxa f'oqsma rilevanti għall-memorja. Il-ġeni ta' fuq-10 korrelatati b'mod pożittiv u negattiv għall-analiżi kortikali u subkortikali tal-memorja huma murija fit-Tabella 1 (ara l-valur ta' korrelazzjoni spazjali tal-ġeni kollha fit-Tabella ta' Dejta Estiża 1-1). Kien hemm aktar ġeni korrelatati negattivament minn ġeni korrelatati pożittivament kemm għall-analiżi kortikali kif ukoll subkortikali tal-memorja (Tabella ta' Data Estiża 1-1). Sibna 8383 ġeni korrelatati b'mod pożittiv u 7243 negattiv għaż-żoni kortikali, u 7642 ġeni b'mod pożittiv u 7984 negattiv għaż-żoni subkortikali.

Profili distinti tal-espressjoni tal-ġeni assoċjati mal-memorja kortikali u subkortikali

Wara l-analiżi tal-korrelazzjoni spazjali, għandna l-għan li niddefinixxu l-profili tal-espressjoni tal-ġeni relatati mal-kortiċi u subkortikali.memorjab'mod komprensiv. Biex tidentifika u tikkaratterizza settijiet ta 'ġeni li jaħdmu lejn funzjoni bijoloġika komuni (jiġifieri, settijiet ta' ġeni), aħna analizzat kull wieħed mill-listi kortikali u subcortical L ma GSEA pre-klassifikati (Fig. 1C). Dan wassal għal settijiet ta' ġeni ta' punteġġ pożittiv u ta' punteġġ negattiv, derivati ​​mill-ġeni korrelatati b'mod pożittiv u negattiv ta' L, rispettivament. Dawn is-settijiet tal-ġeni mbagħad ġew miġbura fi gruppi relatati funzjonalment u awtomatikament annotati b'temi bijoloġiċi (Cline et al., 2007; Merico et al., 2010; Oesper et al., 2011).

B'mod ġenerali, il-kortiċi u s-subkortiċi kellhom temi bijoloġiċi distinti li qabel kienu misjuba assoċjati mal-memorja. Għal kortikalimemorja, GSEA żvelat 28 pożittiv u 29 negattiv sinifikament arrikkit ġene settijiet. Il-viżwalizzazzjoni tan-netwerk ta' arrikkiment wriet li dawn is-settijiet tal-ġeni ġew miġbura f'ħames gruppi distinti (Fig. 3; ir-riżultati kompluti tal-GSEA jinsabu f'Dejta Estiża Fig. 3-1), b'settijiet ta' ġeni f'kull cluster li jaqsam ġeni arrikkit. Dawn is-settijiet tal-ġeni nstabu li huma relatati mal-memorja. Il-grupp pożittiv P1 kien fih settijiet ta 'ġeni implikati fir-rispons immuni u s-sinjalar tar-riċetturi Fc (Fernandez- Vizarra et al., 2012; Marin and Kipnis, 2013). P2 kien implikat fis-sinjalar tal-interferon-gamma (Litteljohn et al., 2014), P3 fit-trasport tal-jone tal-kalċju transmembrana u P4 fl-assemblaġġ tal-filament tal-actin (Krucker et al., 2000; Lamprecht, 2011). Il-cluster negattiv N2 kien fih settijiet ta 'ġeni involuti fid-dinamika tal-kromatina, ir-regolament epiġenetiku, u d-divrenzjar taċ-ċelluli immuni (Kim and Kaang, 2017).

Għal sottokortikalimemorja, GSEA żvelat 50 pożittiv u 14-il sett ta 'ġeni arrikkit b'mod sinifikanti negattiv. Il-viżwalizzazzjoni tan-netwerk ta' arrikkiment uriet li dawn is-settijiet tal-ġeni kienu miġbura fi tliet gruppi distinti (Fig. 4; ir-riżultati kompluti tal-GSEA jinsabu f'Dejta Estiża Fig. 4-1). Bl-istess mod, dawn is-settijiet tal-ġeni nstabu li huma relatati magħhommemorja. Il-cluster pożittiv P1 huwa implikat fit-trażmissjoni sinaptika u l-plastiċità sinaptika. Inkludiet ukoll settijiet ta 'ġeni involuti fl-endoċitożi u l-eżoċitożi, sekrezzjoni ta' newrotrasmettitur, tisħiħ fit-tul (Stuchlik, 2014), sinjalazzjoni tar-riċettur tal-glutamate, u morfoġenesi tal-projezzjoni tan-newroni (Kasai et al., 2010). Ir-raggruppament negattiv N1 huwa relatat ma 'proċessi ta' traskrizzjoni u traduzzjoni (Jarome and Helmstetter, 2014; Alberini u Kandel, 2015), u cluster N2 għad-divrenzjar taċ-ċelluli gliali u l-oligodendrocyte (Hertz and Chen, 2016; Pepper et al., 2018).

Figura 2. Eżempju ta 'output ta' analiżi ta 'xebh spazjali. Il-livelli ta' espressjoni tal-ġene kortikali korrelata ta' fuq, GRB14, huma viżwalizzati bħala funzjoni tar-rilevanza għaqlija tal-voxel tal-mappa Neurosynth għalmemorjafunzjoni (punteġġ z). Espressjoni tal-ġeni normalizzata (assi y) impinġa kontra punteġġi z tal-mappa tan-newroimmaġini (assi x). Kull linja ta 'rigressjoni kkulurita tirrappreżenta l-linja l-aħjar għal kull wieħed minn sitt donaturi (kuluri); il-faxxa trasluċida madwar kull linja tirrappreżenta l-istima ta 'intervall ta' kunfidenza ta '95 fil-mija.

Biex nidentifikaw differenzi u koinċidenza fil-profili ġenetiċi kortikali u subkortikali, aħna identifikajna u kkaratterizzajna l-proċessi bijoloġiċi differenti u kondiviżi (1) kif muri fil-mapep ta 'arrikkiment, u (2)memorjaġeni (jiġifieri, il-ġeni kollha misjuba f'sett tal-ġeni arrikkit 1; Fig. 1D). Sibna koinċidenza baxxa ta’ 2.5 fil-mija ta’ settijiet ta’ ġeni (N 3) u 9.6 fil-mija ta’ ġeni (N 135) bejn ir-reġjuni kortikali u subkortikali (Fig. 5; il-lista kompluta ta’ ġeni distinti u li jikkoinċidu tinsab f’DataFig Estiża. {{9 }}). Il-ġeni li jikkoinċidu kienu involuti fi proċessi relatati mal-memorja tat-trasport tal-proteini, ir-regolazzjoni tat-traskrizzjoni, il-plastiċità sinaptika u s-sinjalar tar-riċetturi tal-glutamate (Peng et al., 2011; Rosenberg et al., 2014; Alberini and Kandel, 2015; Tabella 2; produzzjoni sħiħa ta ' settijiet ta' ġeni u ġeni minn Top-pGene f'Extended DataTable 2-1). Dawn jinkludu ġeni involuti fil-kumpless Arp2/3, GABA u AMPA ligand-gated ion channels li huma kritiċi għall-funzjoni tal-memorja (Gasbarri and Pompili, 2014; Basu et al., 2016; Takemoto et al., 2017; Extended Data Table { {23}}). Ġeni speċifiċi għall-kortiċi kienu involuti fi proċessi assoċjati mal-memorja bħat-tiswija tad-DNA, ir-regolamentazzjoni epiġenetika, l-immunità u s-sinjalar IFN (Marin and Kipnis, 2013; Litteljohn et al., 2014; Kim and Kaang, 2017; Hou et al., 2018; Tabella tad-Data Estiża 2-1). Ġeni speċifiċi għas-subcortex huma involuti fin-newroġenesi, il-morfoġenesi tad-dendrite, id-divrenzjar taċ-ċelluli gliali u l-majelinazzjoni (Hertz and Chen, 2016; Kao et al.,

Figura 3. Viżwalizzazzjoni tal-mappa tal-arrikkiment għall-kortikamemorja. Il-clusters huma ttikkettjati b'P għal pożittiv, N għal negattiv. Raggruppamenti tas-sett tal-ġeni nstabu li huma relatati magħhommemorja. Raggruppamenti pożittivi kienu assoċjati ma 'sinjalazzjoni immuni, trasport tal-kalċju, u assemblaġġ tal-filament ta' actin. Il-cluster negattiv kien fih settijiet ta 'ġeni involuti fid-dinamika tal-kromatina u r-regolamentazzjoni epiġenetika. Ara l-Figura tad-Dejta Estiża 3-1 għall-output sħiħ minn GSEA Pre-ranked.

2018; Bżar et al., 2018; DataTable Estiża 2-1). Innota li l-istess sett tal-ġeni jista 'jidher kemm fil-proċessi bijoloġiċi speċifiċi għall-kortikali kif ukoll dawk subkortiċi speċifiċi. Per eżempju, il-memorjasettijiet tal-ġeni huma arrikkit fiż-żewġ reġjuni, iżda f'kull każ, l-arrikkiment tas-sett tal-ġeni huwa mmexxi minn ġeni distinti (Extended DataTable 2-1). Dan għaliex ġeni differenti jistgħu jkunu rilevanti għal, u b'hekk iżidu l-arrikkiment għall-istess sett tal-ġeni tal-proċess bijoloġiku.

Ġeni espressi b'mod differenzjali tal-qalba relatati ma 'kortikali u subkortikalimemorja

Biex tidentifika l-quċċata-10memorjaġeni li x'aktarx huma marbuta mal-bniedemmemorjafunzjonigħal investigazzjoni sperimentali futura, identifikajna ġeni rilevanti għal settijiet ta 'ġeni multipli miksuba hawn fuq mal-LEA (Fig. 1E; Subramanian et al., 2005; Darby et al., 2016; Fleming and Miller, 2016). Xogħol preċedenti wera li ġeni bħal dawn li jmexxu l-arrikkiment ta’ settijiet ta’ ġeni multipli huma aktar probabbli relatati mal-fenotip analizzat, jiġifieri, il-funzjoni tal-memorja f’dan il-każ (Subramanian et al., 2005; Darby et al., 2016; Fleming and Miller, 2016). Il-kombinazzjoni ta’ GSEA u LEA qabel kienet effettiva fl-identifikazzjoni ta’ firem ġenetiċi ta’ funzjonijiet konjittivi (Thomassen et al., 2008; Ersland et al., 2012; Lee et al., 2013), inkluż memorja episodika u ta’ ħidma (Heck et al., 2014;

Linksys et al., 2015). Aħna applikajna LEA għas-settijiet ta' ġeni ta' punteġġ pożittiv u negattiv ta' hawn fuq, segwiti mill-għażla tal-ġeni ta' fuq-10 li jidhru l-aktar ta' spiss fis-sottosettijiet ta' quddiem tas-settijiet ta' ġeni. Dawn il-ġeni mbagħad ġew ivvalidati bil-letteratura tal-mudell tal-annimali, li ġiet ikklassifikata bħala evidenza qawwija jew dgħajfa li tappoġġja r-rabta bejn il-ġene u l-funzjoni tal-memorja (Fig. 1F). Evidenza qawwija kienet magħmula minn studji dwar il-manipulazzjoni tal-ġeni jew it-trattament tad-droga, eż. knock-out tal-ġeni li jwassal għal alterazzjoni tal-memorja. Evidenza dgħajfa kienet tinkludi studji korrelazzjonali jew komputazzjonali, bħal regolazzjoni 'l fuq tal-ġeni li kkorrelata ma' titjibmemorjaprestazzjoni.

Għal kortikalimemorja, disgħa minn 10 ġeni korrelatati b'mod pożittiv qabel kienu implikati fihommemorjafunzjoni(Tabella 3; lista sħiħa tal-ġeni tal-memorja kortikali u reviżjoni tal-letteratura Extended DataTable 3-1, tlesti l-output LEA f'Extended Data Table 3-2). Genes PRKCD (Etcheberriga- ray et al., 2004; Conboy et al., 2009), RAC1 (Haditsch et al., 2009; Oh et al., 2010), LIMK1 (Todorovski et al., 2015), u CDC42 ( Kim et al., 2014; Zhang et al., 2016) kellhom assoċjazzjonijiet qawwija mal-memorja. Għall-ġeni kandidati korrelatati negattivament korrispondenti, l-10 ġeni kollha kellhom evidenza qawwija li tappoġġja r-rwol tagħhom fil-memorja. Dawn kienu kollha ġeni li jikkodifikaw il-proteina histone H4, li kienet marbuta mal-prestazzjoni tal-memorja (Peleg et al., 2010). Id-deregolamentazzjoni tal-aċetilazzjoni tal-histone H4 fil-ġrieden età kienet marbuta ma 'indeboliment tal-memorja, u d-dħul mill-ġdid ta' dan ir-regolament tejbet il-memorja tagħhom.

Figura 4. Viżwalizzazzjoni tal-mappa tal-arrikkiment għall-memorja subkortika. Il-clusters huma ttikkettjati b'P għal pożittiv, N għal negattiv. Raggruppamenti tas-sett tal-ġeni nstabu li huma assoċjati mal-memorja. Raggruppamenti pożittivi kienu assoċjati ma 'trażmissjoni sinaptika, plastikità fit-tul, sinjalazzjoni ta' glutamate, u morfoġenesi ta 'newrite. Raggruppamenti negattivi inkludew settijiet ta 'ġeni involuti fit-traskrizzjoni u t-traduzzjoni u d-divrenzjar taċ-ċelluli gliali. Ara l-Figura tad-Dejta Estiża 4-1 għall-output sħiħ minn GSEA Pre-ranked.

Għall-memorja subkortikali, l-10 ġeni korrelatati b'mod pożittiv kienu preċedentement implikati fil-funzjoni tal-memorja (Tabella 4; lista sħiħa ta 'ġeni tal-memorja subkortikali u reviżjoni tal-letteratura fit-Tabella ta' Dejta Estiża 4-1; LEA tirriżulta f'Tabella ta 'Data Estiża 4-2). Ġeni CDK5, NLGN1, RAB3A, STX1A, SNCA, SYT1, u UNC13A kienu marbuta b'mod qawwi mal-memorja (Fujiwara et al., 2006; Yang et al., 2007; Liu et al., 2009; Guan et al., 2011; Kokhan; et al., 2012; Bie et al., 2014; Mishiba et al., 2014; Böhme et al., 2019). Sebgħa minn 10 ġeni kandidati korrelatati negattivament kellhom evidenza dgħajfa li timplikahom fil-memorja. Dawn kienu ġeni li jikkodifikaw subunitajiet ribosomali, li kienu espressi b'mod differenzjali f'annimali gerriema li juru aħjarmemorjaprestazzjoni (Wang et al., 2003; Kong et al., 2009; Winbush et al., 2012; Katz and Lamprecht, 2015; Oka et al., 2016; Zhang et al., 2018).