għal aktar informazzjoni:Ali.ma@wecistanche.com

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 2

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 3

Jiddeċifraw Kodiċijiet Newrali tal-Memorja waqt irqad Zhe Chen1," u Matthew A. Wilson2,"

1Dipartiment tal-Psikjatrija, Dipartiment tan-Newroxjenza u l-Fiżjoloġija, New York University School of Medicine, New York, NY 10016, USA

2Dipartiment tax-Xjenzi tal-Moħħ u Konjittivi, Picower Institute għat-Tagħlim u l-Memorja, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA

Astratt

Memorjita 'esperjenzi huma maħżuna fil-kortiċi ċerebrali. L-irqad huwa kritiku għall-konsolidazzjoni tal-hippocampalmemorjata 'esperjenzi wake fil-neocortex. Il-fehim tar-rappreżentazzjonijiet tal-kodiċi newrali tan-netwerks tal-hippocampal-neokortical waqt l-irqad jiżvela mekkaniżmi ta 'ċirkwit importanti fuqmemorjakonsolidazzjoni,u jipprovdu għarfien ġdid dwarmemorjau ħolm. Għalkemm l-attività ta 'spike tal-ensemble assoċjata mal-irqad ġiet investigata, l-identifikazzjoni tal-kontenut tal-memorja fl-irqad għadha ta' sfida. Hawnhekk, aħna nirrevedu sejbiet sperimentali importanti dwar l-irqad assoċjatimemorja(jiġifieri, mudelli ta 'attività newrali fl-irqad li jirriflettu l-ipproċessar tal-memorja) u reviżjoni ta' approċċi komputazzjonali għall-analiżi tal-kodiċijiet newrali assoċjati mal-irqad (SANC). Aħna niffukaw fuq żewġ paradigmi ta 'analiżi għall-irqad assoċjatimemorjau tipproponi qafas ġdid ta' tagħlim mhux sorveljat ("memorjal-ewwel, jiġifieri aktar tard") għall-valutazzjoni imparzjali ta’ SANC.

Kliem ewlieni

assoċjati mal-irqadmemorja; konsolidazzjoni tal-memorja; replay tal-memorja; rappreżentazzjoni newrali;dekodifikazzjoni tal-popolazzjoni; immaġini funzjonali

Ikklikkja għal zokk Cistanhe u prodotti Cistanche għat-titjib tal-memorja

Memorja, Irqad, u Kodiċi newrali

Il-memorja hija riferita għall-kapaċità ta 'organiżmu li jikkodifika, jaħżen, iżomm u jirkupra l-informazzjoni. Jista 'jitqies bħala traċċa dejjiema ta' esperjenzi tal-passat li tinfluwenza l-imġiba attwali jew futura. Il-memorja tiddefinixxi b’mod uniku sens ta’ awto-identità u tinkludi l-informazzjoni kollha ta’ ‘min’, ‘xiex’, ‘meta’, u ‘li minnu nesperjenzaw ħajjitna fil-passat u fil-preżent, remoti jew riċenti. Il-perjodu li matulu l-informazzjoni fil-memorja tibqa' disponibbli jvarja minn sekondi (memorja għal żmien qasir) għal snin (memorja għal żmien twil). Il-memorja fit-tul hija spiss maqsuma f'żewġ tipi: memorja espliċita jew dikjarattiva ("taf xiex) u memorja impliċita jew proċedurali ("taf kif"). Il-memorja dikjarattiva tinkludi wkoll memorja episodika (ara Glossarju), memorja semantika (għarfien), u memorja awtobijografika.

Il-memorja episodika taħżen dettalji ta’ avvenimenti speċifiċi fl-ispazju u fil-ħin, kull wieħed assoċjat ma’ kontenut ta’ informazzjoni multimodali u multidimensjonali uniku. L-ippokampus għandu rwol ċentrali fil-memorja spazjali u episodika [1]. L-irqad huwa importanti għat-tagħlim u l-memorja [2–6]. Bħala medja, il-bniedem iqatta 'madwar terz ta' ħajtu waqt l-irqad, filwaqt li l-annimali gerriema jorqdu 12-14-il siegħa kuljum. Il-konsolidazzjoni tal-memorja sseħħ fl-irqad, li matulu memorja għal żmien qasir tista 'tiġi ttrasformata f'memorja fit-tul. In-nuqqas ta 'rqad jiddeterjora l-prestazzjoni fit-testijiet tal-memorja u jaffettwa b'mod negattiv l-attenzjoni, it-tagħlim, u ħafna funzjonijiet konjittivi oħra [6,7]. Kompitu fundamentali fl-istudju tal-memorja huwa li tifhem ir-rappreżentazzjoni tal-kodiċijiet newrali assoċjati mal-irqad (SANC) li jappoġġjaw l-ipproċessar tal-memorja. Fi kliem sempliċi, kif jista 'jkun dwar il-memorja waqt l-irqad? Peress li l-memorja assoċjata mal-irqad hija influwenzata mill-esperjenzi WAKE, kif nidentifikaw u ninterpretaw preżentazzjonijiet newrali relatati mal-memorja waqt l-irqad b'mod imparzjali?

Biex jindirizzaw dawn il-mistoqsijiet, in-newroxjentisti jirreġistraw l-attività ta 'ensemble newronali mill-hippocampus u n-neocortex f'sessjonijiet ta' rqad qabel u wara sessjoni ta 'mġieba. Fi studji fuq l-annimali, "kodiċi newrali" huma akkwistati billi jiġu impjantati arrays multielettrodi biex jirreġistraw in vivo attività ta 'spike ta' ensemble newronali extraċellulari [8– 12]. Fi studji umani, il-kejl tas-sinjali tal-moħħ jinkiseb permezz ta 'reġistrazzjonijiet EEG jew fMRI mhux invażivi [13-16]. Għal dan l-artikolu, se nirrevedu xogħol importanti fiż-żewġ oqsma ta 'riċerka, b'aktar attenzjoni fuq studji dwar il-gerriema.

Fil-livell tal-ensemble newronali, il-kompitu komputazzjonali li jiġu identifikati rappreżentazzjonijiet newrali relatati mal-memorja tal-kodiċijiet tal-popolazzjoni (jiġifieri, mudelli ta 'attività newrali li jirriflettu l-ipproċessar tal-memorja) fl-irqad għadu ta' sfida għal bosta raġunijiet importanti: L-ewwel, għalkemm il-potenzjali tal-kamp lokali (LFPs) jiżvelaw importanti informazzjoni ta 'ċirkwiti fuq skala makroskopika, m'għandhomx ir-riżoluzzjoni ċellulari biex jiżvelaw il-kontenut tal-memorja tal-irqad. It-tieni, l-attivitajiet ta 'spike ta' ensemble assoċjati mal-irqad huma skarsi (okkorrenza baxxa) u frammentali fiż-żmien. It-tielet, il-kobor tas-sinkronija tal-popolazzjoni newrali, imkejla bħala l-frazzjoni ta 'spiking tan-newroni kollha rreġistrati matul kull tifqigħ tan-netwerk, issegwi distribuzzjoni lognormali: avvenimenti sinkronizzati b'mod qawwi huma mqassma b'mod irregolari fost ħafna avvenimenti ta' daqs medju u żgħir [17]. Fl-aħħarnett, in-nuqqas ta 'verità bażika jagħmel l-interpretazzjoni u l-valutazzjoni tar-rappreżentazzjonijiet newrali relatati mal-memorja diffiċli. Fl-aħħar għoxrin sena, għalkemm bosta studji sistematiċi eżaminaw il-kontenut tal-memorja fl-IRQAQ meta mqabbel ma 'WAKE, ħafna mistoqsijiet ta' riċerka relatati mal-memorja baqgħu elużivi. Fit-taqsima li jmiss, nirrevedu xi strateġiji sperimentali u komputazzjonali biex inwieġbu dawn il-mistoqsijiet.

Ċirkwiti Hippocampal-Neocortical fl-Irqad

Waqt l-irqad, il-moħħ jinbidel fi stat "off-line" li huwa distint minn wakefulness kemm fil-livelli mikroskopiċi (spike timing) kif ukoll makroskopiċi (eż., oxxillazzjonijiet EEG neokortikali). Fi stadji differenti ta 'rqad, bħall-irqad bil-mewġ bil-mod (SWS) u l-irqad tal-moviment rapidu tal-għajnejn (REM), l-attività tal-moħħ tvarja u l-kortiċi ċerebrali turi firxa wiesgħa ta' attivitajiet oxxillatorji (Kaxxa 1) [18]. Matul l-SWS, in-neocortex huwa magħruf li joxxilla bejn l-istati UP u DOWN [19]. Matul l-istati neocortical UP, żieda fis-sinkronija tal-popolazzjoni ta 'ċelluli piramidali f'netwerks hippocampal-neocortical hija akkumpanjata minn ripples ta' mewġ qawwi tal-hippocampal (SWRs, Kaxxa 1, Figura 1b) [20,21]. Ħafna mill-istudji fuq l-annimali dwar il-memorja u l-irqad jużaw il-mudell tal-annimali gerriema. Paradigma ta 'memorja spazjali adottata b'mod wiesa' hija li l-annimali gerriema jitħallew jieklu liberament f'ambjent magħluq. Waqt l-esplorazzjoni attiva, ħafna newroni piramidali tal-hippocampal juru sintonizzazzjoni spazjali lokalizzata jew ipoġġu oqsma riċettivi (RFs) [22]. Notevolment, ħafna newroni piramidali tal-hippocampal huma wkoll responsabbli għal kodifikazzjoni ta 'sekwenza mhux spazjali [23,24], kif ukoll kodifikazzjoni konġunta ta' memorji kemm spazjali kif ukoll mhux spazjali [25]. Waqt l-irqad, fin-nuqqas ta 'input sensorju estern jew indikazzjonijiet, in-netwerk tal-hippocampal jinbidel għal stat li huwa prinċipalment immexxi minn komputazzjonijiet interni.

Fi studju seminali, Pavlides u Winson [8] l-ewwel irrappurtaw li l-attività taċ-ċelloli tal-post tal-hippocampal tal-firien fl-istat imqajjem influwenzat il-karatteristika tal-isparar (eż., ir-rata tal-isparar u r-rata tal-fqigħ) f'episodji ta 'rqad sussegwenti. Wilson u McNaughton [9] estendew l-analiżi statistika tal-ewwel ordni għat-tieni ordni u wrew li ċ-ċelloli tal-post tal-hippocampal tal-firien li kienu ko-attivi waqt in-navigazzjoni spazjali urew tendenza akbar li jisparaw flimkien waqt l-irqad sussegwenti, filwaqt li n-newroni li kienu attivi iżda kellhom post li ma jikkoinċidux RFs ma wrewx żieda bħal din. Dan l-effett naqas gradwalment matul kull sessjoni ta 'rqad ta' wara RUN. Kudrimoti et al. [11] u Nádasdy et al. [12] studjat aktar mudelli ta' spike li jinvolvu mudelli ta' multi-newroni (eż., triplet) waqt l-irqad. Dawn l-istudji wrew ir-relazzjoni temporali bejn ir-replays tal-hippocampal u l-SWRs [12], kif ukoll il-ħin tat-tħassir tat-traċċa tal-memorja [11]. Studji addizzjonali wrew ukoll li l-mudelli spazjotemporali tal-hippocampal tal-gerriema fl-SWS irriflettew il-mudelli ta 'attivazzjoni jew l-ordni temporali li fihom in-newroni sparaw waqt in-navigazzjoni spazjali [10, 12,26,27]. Speċifikament, sottogruppi ta 'newroni tal-hippocampal jisparaw b'mod ordnat fuq skala ta' żmien aktar mgħaġġla fi ħdan SWRs, jew bl-istess ordni jew bil-maqlub bħal fin-navigazzjoni attiva. F'ambjent ta 'binarji lineari, avvenimenti ta' tifqigħ tal-popolazzjoni bħal dawn, skont il-kontenut tagħhom, jistgħu jiġu kkategorizzati bħala replay "quddiem" jew "reverse" - imsejħa sekwenzi hippocampal riattivati ​​tat-trajettorja tal-ġirja (Figura 1c). Avvenimenti ta’ replay hippocampal bħal dawn huma prevalenti fl-SWS [26], wakefulness kwiet [28,29], u "rqad lokali" (magħruf ukoll bħala "microsleep" -fenomenu li n-newroni jmorru offline f’żona kortikali waħda iżda mhux oħrajn imqajjmin għadhom imqajjmin). stat simili għall-irqad) [30], għalkemm ir-rwoli funzjonali f'kull wieħed minn dawk l-istati huma l-aktar probabbli li jkunu differenti. L-ingaġġ tal-proċess ta 'replay, il-frekwenza ta' attivazzjoni, u l-ħin li matulu sseħħ replay jistgħu jaffettwaw il-prestazzjoni sussegwenti fuq kompiti ta 'mġieba jew ħiliet mitgħallma. F'serje ta 'studji [26,31,32], ir-riċerkaturi sabu li wara esperjenzi RUN, iċ-ċelloli tal-post tal-hippocampal reattivaw f'ordni temporalment preċiża ripetutament fl-irqad SWS u REM. B'differenza mill-SWS, il-korrelazzjoni tar-rata tal-isparar fl-irqad REM ma kinitx relatata mal-esperjenza RUN familjari preċedenti (possibbilment minħabba t-tħassir tat-traċċa matul l-SWS interleaving) [11], u r-replays tal-memorja seħħew aktar ta 'spiss għal esperjenzi RUN remoti iżda ripetuti. 31]. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li sekwenzi tal-hippocampal riattivati ​​fl-irqad ta 'wara RUN jikkonsolidaw il-memorja tal-esperjenzi u li l-attività tal-hippocampal assoċjata mal-SWR tista' tikkontribwixxi għal dan il-proċess.

Ipoteżi ċentrali tal-konsolidazzjoni tal-memorja hija li l-hippocampus u n-neocortex jinteraġixxu ma 'xulxin permezz tal-koordinazzjoni temporali ta' attività newronali fil-forma ta 'oxxillazzjonijiet bil-mod, SWRs, u magħżel tal-irqad [33-39]. Filwaqt li r-riattivazzjoni tal-memorja waqt l-irqad ġiet irrappurtata prinċipalment f'annimali gerriema, inkluż il-kortiċi viżwali primarju tal-firien (V1) [36], il-kortiċi tal-kanna [40], il-kortiċi parietali posterjuri [41], il-kortiċi prefrontali medjali (mPFC) [42, 43], il-kortiċi tal-mutur primarju (M1) [44,45] u l-kortiċi entorrinali medjali (MEC) [46]; Ġew irrappurtati wkoll fenomeni ġenerali ta’ riattivazzjoni tal-memorja neokortika fl-ispeċi l-oħra, bħal fl-għasafar tal-għana waqt l-irqad [47] u fix-xadina macaque waqt il-mistrieħ [48]. Is-suppożizzjoni ta 'interazzjonijiet hippocampal-neocortical waqt l-irqad naturalment tissuġġerixxi li jiġu eżaminati l-interazzjonijiet ta' ensembles hippocampal-neokortical irreġistrati simultanjament [36,38,41,46]. It-tqabbil tal-mudelli newrali spazjotemporali f'kull żona kemm waqt WAKE kif ukoll SLEEP għandu jissaħħaħ l-għarfien tagħna tal-kodifikazzjoni spazjali tal-hippocampal u jkompli l-fehim tagħna tar-rwol tal-ipproċessar tal-memorja tal-hippocampal-neokortical waqt l-irqad. Fi studju wieħed ta 'ċirkwiti viżwali tal-hippocampal tal-gerriema [36], ir-riċerkaturi sabu li r-riattivazzjoni tal-memorja fil-V1 kienet ikkoordinata b'mod temporanju mar-riattivazzjoni tal-memorja fl-ippokampus matul l-SWS (Figura 2a, b). Fi studju ieħor [37], ir-riċerkaturi sabu li l-indikazzjonijiet tas-smigħ assoċjati ma 'attività newrali waqt it-tagħlim tejbu l-replay mtejba tal-istess mudelli newrali jekk l-istess sinjal tas-smigħ kienu ppreżentati waqt l-irqad. Għalkemm l-istimoli tas-smigħ ma affettwawx in-numru ta 'avvenimenti ta' replay, il-kontenut ta 'replay kien preġudikat mill-ħsejjes rispettivi (Figura 2c), li jissuġġerixxi mekkaniżmi ta' titjib selettiv tal-memorja fl-irqad. F'rapport reċenti ieħor dwar studju simili [38], ir-riċerkaturi rreġistraw simultanjament spikes ensemble mill-kortiċi tas-smigħ tal-firien u l-ippokampus waqt li ppreżentaw ħsejjes relatati mal-ħidma waqt l-irqad (Figura 2d), u sabu li l-attivazzjoni tal-mudell fil-kortiċi tas-smigħ kienet preċeduta u mbassra. il-kontenut sussegwenti tal-attività tal-hippocampal waqt l-SWRs (Figura 2e), filwaqt li l-mudelli tal-hippocampal matul l-SWRs ipprevedew ukoll attività kortikali tas-smigħ sussegwenti. B'mod konsistenti, it-twassil tal-ħsejjes waqt l-irqad ippreġudika l-mudelli tal-attività kortikali tas-smigħ, u l-mudelli kortikali tas-smigħ ibbażati fuq il-ħoss ipprevedew attività tal-hippocampal sussegwenti. Fost ħafna strutturi neokortiċi, l-MEC huwa ċirkwit neokortika importanti li jibgħat input lill-hippocampus u għandu rwol importanti fin-navigazzjoni spazjali u l-ipproċessar tal-memorja. Żewġ sejbiet sperimentali reċenti ta 'annimali gerriema wrew li kien hemm replay koordinat bejn iċ-ċelloli tal-post tal-hippocampal (CA1) u ċ-ċelloli tal-grilja f'saffi MEC fil-fond (L4/5) waqt il-mistrieħ [49]; madankollu, l-assemblaġġi taċ-ċelluli f'saffi superfiċjali tal-MEC reġgħu wettqu trajettorji indipendentement mir-riattivazzjoni tal-hippocampal mistrieħ jew irqad, li jissuġġerixxu li l-MEC superfiċjali jista 'jqajjem l-avvenimenti ta' replay tiegħu u jibda proċessi ta 'recall u konsolidazzjoni indipendenti mill-SWRs tal-hippocampal, filwaqt li saffi MEC fil-fond huma influwenzati direttament mill-hippocampal. replay [46].

B'mod ġenerali, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li n-neocortex jikkomunika mal-hippocampus dwar "meta" u "x'għandu jiġi attivat mill-ġdid il-memorja waqt l-irqad, u l-attivazzjoni ta 'rappreżentazzjonijiet kortikali speċifiċi waqt l-irqad tinfluwenza l-kontenut tal-memorja kkonsolidata. Kważi s-sejbiet irrappurtati kollha huma osservazzjonijiet ibbażati fuq il-korrelazzjoni. L-ewwel evidenza kawżali diretta ta 'akkoppjar ippocampal-kortikali fil-konsolidazzjoni tal-memorja waqt l-irqad intweriet fiżjoloġikament u fl-imġieba fi [39]. B'mod importanti, instab li t-tisħiħ tal-koordinazzjoni endoġena bejn l-SWRs tal-hippocampal, il-mewġ tad-delta kortikali u l-magħżel permezz ta 'stimulazzjonijiet elettriċi f'waqthom irriżulta f'riorganizzazzjoni tan-netwerk mPFC, flimkien ma' sussegwentement żieda fir-risponsibbiltà tal-kompitu prefrontali u prestazzjoni għolja ta 'recall wara l-irqad [39] .

Minbarra li tikkunsidra l-ensembles speċifiċi li jipparteċipaw f'mudelli ta 'memorja riattivati, l-istruttura temporali tal-mudelli tal-memorja tista' tvarja wkoll skont l-istat tal-moħħ [25]. Il-mudelli riattivati ​​matul l-SWRs jixbħu mill-qrib l-istruttura kkompressata tal-memorja kodifikata osservata f'ċikli individwali tar-ritmu theta waqt imġieba imqajjem fl-ippokampus [12,50]. Matul l-SWS, ir-riattivazzjoni tal-memorja tal-hippocampal-neokortical seħħet fuq skala ta' żmien aktar mgħaġġla, b'fatturi ta' kompressjoni tal-ħin irrappurtati ta' 9-10 fl-ippokampus tal-gerriema [26], u fattur ta' kompressjoni ta' 6-7 fl-mPFC tal-gerriema [42], għalkemm hemm kien ukoll rapport inkonsistenti dwar l-ebda evidenza ta 'kompressjoni tal-ħin jew espansjoni f'reġjuni oħra tal-moħħ tal-annimali gerriema [40]. Fl-irqad REM, il-veloċità tar-replay tal-hippocampal hija qrib jew kemmxejn aktar mgħaġġla mill-veloċità attwali tal-ġirja [31]. Notevolment, il-memorja spazjali kienet imfixkla minn soppressjoni selettiva jew tfixkil ta 'SWRs permezz ta' stimulazzjonijiet elettriċi jew optoġenetiċi [51-53], li jissuġġerixxi r-rwol kawżali ta 'SWRs għal replays ta' l-ippocampal matul l-istat off-line.

B'kuntrast mar-riċerka fuq l-annimali (kważi esklussivament fil-annimali gerriema), studji umani pprovdew aċċess aktar limitat għall-kontenut tal-memorja assoċjata mal-irqad fil-livell ta 'ensemble newronali. Madankollu, studju tal-memorja ta 'suġġetti umani, bħal HM [54], jipprovdi perspettiva unika u siewja ferm lil hinn mill-istudji dwar il-gerriema. Għal suġġetti umani b'saħħithom jew morda, ir-reġistrazzjoni ECoG semi-invażiva jew ir-reġistrazzjonijiet EEG/MEG mhux invażivi u l-immaġini fMRI intużaw ħafna fi studji dwar l-irqad [13– 16]. Madankollu, ħadd minnhom ma jkejjel direttament attività newronali waħda, li għalhekk toħloq sfidi kbar fl-istudju tal-kontenut tal-memorja tal-irqad. Meta unitajiet singoli huma disponibbli, żoni kortikali differenti juru xejriet ta 'spike spazjotemporali u LFP distinti iżda lokalizzati [55]. Fi studju notevoli, ir-riċerkaturi użaw fMRI u għodod ta’ tagħlim bil-magni biex jiddekowdjaw (jew b’mod aktar preċiż, "jikklassifikaw") xbihat viżwali tal-mudelli tal-moħħ fil-kortiċi viżwali (żoni V1, V2, u V3) waqt l-irqad REM, meta mqabbla mal-moħħ spazjotemporali. mudelli ta 'immaġini fMRI waqt l-istat wakeful [56]. Dan ipprovda l-ewwel ħjiel dwar il-kontenut tal-ħolm tal-bniedem (Figura 3). Fi studju tal-irqad fuq pazjenti bl-epilessija, ġie rrappurtat li l-attività ta’ spike ta’ unità waħda fl-MTL kienet modulata madwar bidu ta’ REM, li kien simili fl-irqad REM, wakefulness, u stimulazzjonijiet viżwali kkontrollati, li jissuġġerixxi li REM waqt l-irqad rranġat mill-ġdid epoki diskreti ta’ viżwali. -pproċessar bħal waqt viżjoni imqajjmin [57].

Minkejja l-progress mgħaġġel fl-investigazzjonijiet sperimentali u l-għarfien dejjem jikber tal-mekkaniżmi taċ-ċirkwit tal-hippocampal-neocortical, it-tweġibiet għal ħafna mistoqsijiet ta 'riċerka jibqgħu kompletament jew parzjalment mhux magħrufa. Peress li l-biċċa l-kbira tal-mistoqsijiet ta '"kontenut" huma mmexxija minn analiżi statistiċi ta' SANC, huwa imperattiv li jiġu żviluppati paradigmi komputazzjonali biex tiġi investigata r-rappreżentazzjoni tal-memorja assoċjata mal-irqad.

Metodi Komputali u Statistiċi: Qawwiet u Limitazzjonijiet

F'WAKE, kif ninterpretaw ir-rappreżentazzjoni ("tifsira") tal-kodiċi newrali? Dan huwa stabbilit formalment mill-problema tal-kodifikazzjoni newrali. Minħabba l-input sensorju mkejjel jew l-imġieba tal-mutur assoċjata ma 'risponsi newrali, nistgħu nidentifikaw it-tifsira ta' mudelli ta 'spike newrali b'mod sorveljat. Fl-IRQED, il-mistoqsija komputazzjonali essenzjali hija: dwar liema u kemm tista' tkun informazzjoni minn rappreżentazzjonijiet newrali relatati mal-memorja waqt l-irqad? Peress li r-rappreżentazzjoni ta 'esperjenza hija skarsa, it-tweġiba għal din il-mistoqsija mhix trivjali. Sal-lum, ġew żviluppati diversi metodi komputazzjonali (Kaxxa 2) biex janalizzaw SANC derivati ​​minn ċirkwiti hippocampal-neocortical. Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-metodi ma jistgħux jidentifikaw it-"tifsira" (kontenut) tal-memorja ħlief sempliċement li jistabbilixxu "xebh" sinifikanti (b'korrelazzjoni jew tqabbil) ta 'attivitajiet ta' spike bejn WAKE u SLEEP. Fi kliem ieħor, jistgħu jiżvelaw il-preżenza tar-replay tal-memorja, iżda mhux neċessarjament il-kontenut tar-replay. Bħala prinċipju ġenerali tad-deċifrar tal-kontenut tal-memorja assoċjat mal-irqad, huwa kritiku li jiġu żviluppati metodi statistiċi li jippermettu l-istudju tal-memorja mingħajr ma l-ewwel ikollu jiġi stabbilit kif l-attività tal-moħħ tikkodifika varjabbli tal-imġieba bħal postijiet spazjali jew kinematika tal-moviment. Waqt l-irqad, il-moħħ huwa normalment skonnettjat mid-dinja sensorja esterna, għalkemm l-istimulazzjoni sensorja tista 'tikkawża bidliet fiżjoloġiċi fil-memorja assoċjata mal-irqad [37,38,70]. Il-kontenut tal-memorja tal-irqad m'għandux qari tal-imġieba; għalhekk huwa preferut li jintużaw metodi komputazzjonali li ma jeħtiġux kejl tal-imġieba a priori.

Hawnhekk nixtiequ niddiskutu żewġ approċċi kwantitattivi għall-analiżi tas-SANC. Fl-ewwel approċċ, il-metodu tal-analiżi tal-komponenti prinċipali (PCA) [43,58] (Kaxxa 2, Figura Ia) ma jiddefinixxix b'mod espliċitu l-RF newronali. Minflok, tikkalkula l-matriċi ta 'korrelazzjoni ta' assemblaġġi ta 'ċelluli f'epoka ta' TEMPLATE u mbagħad tkompli tqabbelha ma 'matriċi spazjotemporali oħra ta' spike tal-popolazzjoni mill-epoka MATCH — li ​​nċaqalqu l-vettur tal-ispike tal-popolazzjoni fil-ħin jippermettilna nevalwaw is-saħħa ta 'riattivazzjoni li tvarja fil-ħin. Is-suppożizzjoni statistika bażika hija li l-mudelli spazjotemporali ta 'imġieba speċifika jistgħu jiġu kkaratterizzati sew mill-matriċi ta' korrelazzjoni ta 'spiking ensemble. Kunċettwalment, l-għażla ta 'TEMPLATE u MATCH hija arbitrarja u din l-analiżi tista' tiġi applikata għaż-żewġ direzzjonijiet (WAKE➔RIQDA jew SLEEP➔WAKE). Madankollu, il-limitazzjoni tal-metodi subspazjali lineari, inklużi kemm PCA kif ukoll analiżi tal-komponenti indipendenti (ICA) [59,53], hija li jassumu statistika ta’ korrelazzjoni stazzjonarja matul il-perjodu sħiħ TEMPLATE jew MATCH, li mhux vera fil-preżenza ta’ distinti jew imgieba kumplessi li jmexxu r-risponsi newronali dipendenti mill-istat. Barra minn hekk, is-saħħa ta 'riattivazzjoni derivata minn dawn il-metodi ma tidentifikax it-"tifsira" tal-memorja; minflok, huwa korrelatat b'mod pożittiv mal-qawwa kwadratika tar-rata ta 'sparar temporali fl-ensemble newronali.

It-tieni approċċ huwa metodu ta 'dekodifikazzjoni tal-popolazzjoni. B'differenza mill-metodi ta 'dekodifikazzjoni tradizzjonali sorveljati jew ibbażati fuq RF [64,65], ġie żviluppat metodu ta' dekodifikazzjoni tal-popolazzjoni mhux sorveljat [66-69] għall-irkupru tal-memorja spazjali tal-hippocampal bis-suppożizzjoni ta 'RFs tal-post (Kaxxa 2, Figura Ib). Dan jinkiseb billi jiġu assoċjati mudelli ta 'spiking spazjotemporali ma' stati latenti uniċi mingħajr ma jiġu definiti t-tifsiriet ta 'dawk l-istati apriori. Approċċ bħal dan huwa kunċettwalment attraenti peress li ma jeħtieġ ebda assunzjoni ta' miżuri ta' mġiba espliċiti. Fil-każ ta' eżempju ta' navigazzjoni ta' annimali gerriema, l-istati moħbija jistgħu jirrappreżentaw il-postijiet spazjali ta' annimal. Statistikament, l-istati latenti huma preżunti li jsegwu dinamika ta' transizzjoni Markovjana jew semi-Markovjana. Trajettorji madwar postijiet spazjali ("stati") huma assoċjati ma 'mudelli konsistenti hippocampal spike ensemble. F'ħidmiet oħra mhux spazjali, l-istati moħbija jistgħu wkoll jakkomodaw karatteristiċi mhux spazjali ta 'esperjenzi jew mudelli ta' mġiba distinti li ma jistgħux jitkejlu direttament. Il-konnessjoni bejn stati latenti u mudelli ta 'spiking spazjotemporali tista' tiġi stabbilita minn inferenza statistika, ittestjar ta 'ipoteżi, u statistika mqassma ta' Monte Carlo [66-68]. Barra minn hekk, karatteristiċi addizzjonali (bħal sinkronija ta 'spiking jew karatteristiċi LFP f'termini ta' qawwa jew fażi istantanja) jistgħu jiġu inkorporati fil-mudell statistiku għal aktar diżassoċjazzjoni stati latenti distinti. Peress li dan l-approċċ ibbażat fuq mudell huwa mibni fuq mudell ġenerattiv, it-twaħħil tal-mudell huwa għalhekk dipendenti ħafna fuq id-distribuzzjonijiet tal-probabbiltà li jiddeskrivu l-proċess tal-ġenerazzjoni tad-dejta. Jekk ikun hemm nuqqas ta 'qbil fil-mudell, dan l-approċċ jista' jagħti prestazzjoni fqira.

Il-paradigma standard għall-memorja hija li l-ewwel insemmu kif il-moħħ jikkodifika l-informazzjoni waqt WAKE, u mbagħad tiddetermina jekk dawk il-mudelli kodifikati jidhrux aktar tard, jew waqt l-irqad jew l-ittestjar sussegwenti tal-memorja tal-imġieba - b'hekk "jiġifieri l-ewwel, memorja aktar tard". B'kuntrast, il-qafas il-ġdid jippermettilna li nbiddlu l-paradigma u nħarsu lejn il-memorja l-ewwel (billi niddekodifikaw l-istruttura intrinsika f'kodiċijiet newrali), u mbagħad tiddetermina t-tifsira aktar tard (jiġifieri, kif dik l-istruttura tista' tikkorrelata mal-imġieba sussegwenti), u b'hekk "il-memorja l-ewwel , jiġifieri aktar tard”[69]. Id-differenzi ewlenin bejn dawn iż-żewġ paradigmi huma l-assunzjonijiet tagħhom u l-ordni tal-analiżi (indipendenti mill-ordni kronoloġika). L-approċċ mhux sorveljat huwa imparzjali peress li jevita mudelli ta 'attività newrali predefiniti f'WAKE assoċjati ma' kompitu jew imġieba speċifiċi, u jippermettilna wkoll infittxu strutturi li jew mhumiex definiti b'mod espliċitu jew sempliċement indefinitibbli. Għalhekk, dan l-approċċ imparzjali jista 'potenzjalment jagħtina opportunitajiet biex niskopru strutturi moħbija fl-attività tal-moħħ, li jistgħu jirrappreżentaw esperjenzi WAKE definiti sew jew jistgħu jirriflettu xi proċessi mhux definiti (eż. ħsibijiet kreattivi u immaġinazzjoni). Aktar importanti minn hekk, dan l-approċċ jista 'jissuġġerixxi mistoqsijiet ta' riċerka pendenti għal investigazzjonijiet sperimentali. Pereżempju, kif nistgħu niddistingwu l-memorja fl-irqad relatata ma 'esperjenzi ta' navigazzjoni preċedenti f'żewġ ambjenti spazjali distinti jew aktar? Kif nistgħu niddeċifraw memorja episodika tal-hippocampal mhux spazjali [23,71–74] fl-irqad?

Mill-perspettiva tal-analiżi tad-dejta, bosta sfidi tekniċi ta’ min jitqiesu. L-ewwel, l-episodji ta 'rqad għandhom epoki qosra, sparar skars u sporadiku (rata ta' sparar imnaqqsa meta mqabbla ma 'wake), u skala ta' żmien kompressata. It-trattament ta' dawn il-kwistjonijiet spiss jinvolvi suppożizzjonijiet mhux sostanzjati (eż. indipendenza temporali, omoġeneità) fl-analiżi tad-dejta. It-tieni, l-istudji empiriċi tagħna li jużaw data sintetika ta 'spike ta' l-irqad [69] wrew li n-numru ta 'ċelluli piramidali hippocampal attivi huwa kritiku għal rappreżentazzjoni affidabbli ta' l-ispazju kif ukoll skoperta ta 'mudelli spazjotemporali riattivati ​​fl-SWS. Peress li frazzjoni żgħira biss (~ 10-15 fil-mija) ta 'newroni tal-hippocampal li huma attivi waqt WAKE hija riattivata fi kwalunkwe ħin partikolari matul SWS, investigazzjoni affidabbli tal-kodiċijiet tal-popolazzjoni assoċjati mal-irqad tkun teħtieġ reġistrazzjoni simultanja ta' mijiet ta 'newroni f'WAKE. It-tielet, hemm diversità kbira fost in-newroni piramidali tal-hippocampal għall-kontribuzzjonijiet tagħhom għar-replay tas-sekwenza [75]. Barra minn hekk, persentaġġ żgħir ta 'newroni piramidali tal-hippocampal m'għandhom l-ebda irfinar spazjali sinifikanti iżda xorta jistgħu jisparaw waqt l-irqad. Mhuwiex ċar jekk l-attivitajiet tal-isparar tagħhom jirrappreżentawx komponenti oħra tal-memorja episodika mhux spazjali fl-ispazju tal-memorja, u kif nistgħu nidentifikaw is-sinifikat statistiku tagħhom. Sfidi simili japplikaw ukoll għan-neocortex [76,77].

Direzzjonijiet Futuri

Reġistrazzjoni tal-popolazzjoni newrali

Avvanzi riċenti fir-reġistrazzjonijiet newrali espandew ħafna l-kapaċità tagħna li ninvestigaw il-kodiċijiet tal-popolazzjoni newronali [78-80]. Skont l-aktar teknoloġija ġdida f'multi-elettrodu

reġistrazzjoni (komunikazzjoni personali, Professur M. Roukes fil Caltech), huwa mbassar li minn

XejrietNeurosci. Manuskritt tal-awtur; disponibbli fil-PMC 2018 Mejju 01.

In the year 2020 neuroscientists would be able to simultaneously record 10,000–100,000 hippocampal neurons from rats (based on new development of stacked nanoprobes [81]). As a result, the statistical power of SANC analysis would increase significantly by ~100 fold. In addition, calcium imaging is another emerging technique for measuring the large-scale activity of neuronal populations, which has been successfully used for chronic recordings from the rodent hippocampus [82–85] and cortex [86]. Since calcium signals are merely indirect measurements of neuronal spiking, the precise relationship between calcium signals and spiking is not fully identifiable and is also susceptible to biophysical variations. Therefore, improving the temporal resolution (>500 Hz) u sensittività għad-dawl għal immaġini fluworexxenti potenzjalment jippermettulna neżaminaw kodiċijiet ta 'popolazzjoni fuq skala kbira fi skali ta' żmien aktar mgħaġġla. Il-kombinazzjoni ta 'elettrofiżjoloġija u tekniki ta' immaġini speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli tkun direzzjoni futura importanti minħabba s-saħħiet komplementari tagħhom. Fi studji fuq primati umani/mhux umani, għodda ġdida li tintegra reġistrazzjonijiet elettrofiżjoloġiċi u fMRI (magħrufa bħala fMRI attivata minn avveniment newrali) [87] wriet li hija siewja biex teżamina l-immappjar spazjali ta 'mudelli lokali tal-moħħ definiti apriori. L-iżvilupp ta' tekniki ta' reġistrazzjoni b'ħafna elettrodi mingħajr fili [88] huwa kruċjali wkoll għar-reġistrazzjoni newrali kronika minn primati mhux umani f'ambjent ta' rqad naturalistiku.

Irqad REM

Filwaqt li l-irqad NREM ġie implikat b'mod qawwi fir-riattivazzjoni u l-konsolidazzjoni tat-traċċi tal-memorja, il-funzjoni eżatta tal-irqad REM tibqa' elużiva [89,90]. B'differenza mill-irqad NREM, fl-irqad REM m'hemm l-ebda stat UP jew sinkronija tal-popolazzjoni assoċjata ma 'SWRs tal-hippocampal, li jirriżulta fi tnaqqis fl-isparar newronali u żieda fis-sinkronija, li t-tnejn huma korrelatati mal-qawwa tal-oxxillazzjonijiet theta [91]. Dan jimplika li l-attività ta 'spike tal-ensemble hija saħansitra aktar skarsa u mhux strutturata. Barra minn hekk, hemm xi evidenza sperimentali li fl-irqad REM in-newroni tal-hippocampal tal-firien juru bidla gradwali mill-fażi ġdida (theta peak) għall-mudell familjari (theta trough) tal-fażi tal-isparar [92]. Tali treġġigħ lura tal-fażi dipendenti mill-esperjenza jissuġġerixxi li ċ-ċirkwiti tal-hippocampal jistgħu jiġu ristrutturati b'mod selettiv waqt l-irqad REM billi jsaħħu b'mod selettiv memorji akkwistati reċentement u jdgħajfu dawk remoti—idea konsistenti mal-ipoteżi oriġinali ta 'Crick-Mitchison ta' "tagħlim tar-rivers" fl-irqad REM [93]. Sperimentalment, it-tul totali ta 'rqad REM huwa ħafna iqsar mit-tul ta' rqad NREM għal annimali gerriema u adulti umani. Il-biċċa l-kbira tal-esperimenti fuq l-annimali immiraw primarjament lejn imgieba tal-qawmien, u b'hekk jillimitaw il-perjodu ta 'reġistrazzjoni tal-irqad. Biex jiżdied it-tul ta 'rqad jew il-probabbiltà ta' transizzjoni f'REM mill-irqad NREM, manipulazzjonijiet optoġenetiċi ta 'ċirkwiti newrali speċifiċi ġew ikkunsidrati f'annimali gerriema [94-96]. Alternattivament, wieħed jista 'jinvestiga trabi ta' annimali gerriema jew oħrajn jispeċifikaw li għandhom episodji itwal ta 'rqad REM. Reġistrazzjonijiet reċenti ta’ unità waħda fl-MTL tal-bniedem issuġġerew li l-movimenti tal-għajnejn waqt l-irqad REM jistgħu jirriflettu bidla fix-xbihat viżwali fil-ħolm [57]. B'"dejta newrali BIG" li dejjem takkumula, għan aħħari huwa li jiġi deċifrat il-ħolm tal-annimal waqt l-irqad REM dwar l-esperjenzi WAKE — biċċa xogħol impenjattiva li għadha teħtieġ investigazzjonijiet sperimentali u komputazzjonali estensivi.