Parti 1: Il-Prova Starmen Tindika Li Trattament Alternanti B'Corticosteroids U Cyclophosphamide Huwa Superjuri għal Trattament Sekwenzjali B'Tacrolimus U Rituximab fin-Nefropatija Membrana Primarja
Mar 11, 2022
Parti 1: Il-prova STARMEN tindika li trattament alternattiv b'kortikosterojdi u cyclophosphamide huwa superjuri għal trattament sekwenzjali b'tacrolimus u rituximab fin-nefropatija primarja tal-membrana
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez, u eċċ.
Kortikosterojdi ċikliku-cyclophosphamidekors huwa rakkomandat għal pazjenti binefropatija primarja tal-membranaf'riskju għoli ta' progressjoni. Aħna ipoteżijna li terapija sekwenzjali b'tacrolimus urituximabhuwa superjuri għal trattament alternanti ċikliku makortikosterojdiucyclophosphamidefl-induzzjoni ta’ remissjoni persistenti f’dawn il-pazjenti. Dan kien ittestjat fi prova kkontrollata randomised, open-label ta' 86 pazjenti binefropatija primarja tal-membranau sindromu nefrotiku persistenti wara osservazzjoni ta’ sitt xhur u assenjati 43 kull wieħed biex jirċievu trattament ċikliku ta’ sitt xhur b’kortikosterojdi ucyclophosphamidejew trattament sekwenzjali matacrolimus(doża sħiħa għal sitt xhur u tonqos għal tliet xhur oħra) urituximab(gramma waħda fis-sitta xahar). Ir-riżultat primarju kien remissjoni sħiħa jew parzjali tas-sindromu nefrotiku wara 24 xahar. Dan ir-riżultat kompost seħħ f'36 pazjent (83.7 fil-mija) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 25 pazjent (58.1 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp (riskju relattiv 1.44; intervall ta 'kunfidenza ta' 95 fil-mija 1.08 sa 1.92). Remissjoni sħiħa f'24 xahar seħħet f'26 pazjent (60 fil-mija) fil-grupp tal-kortikosterojdi-cyclophosphamide u 11-il pazjent (26 fil-mija) fil-grupp.tacrolimus-rituximabgrupp (2.36; 1.34 sa 4.16). Tittri anti-PLA2R urew tnaqqis sinifikanti fiż-żewġ gruppi iżda l-proporzjon ta’ pazjenti pożittivi kontra PLA2R li kisbu rispons immunoloġiku (tnaqqis tal-antikorpi anti-PLA2R) kien ogħla b’mod sinifikanti fi tliet xhur u sitt xhur fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp (77 fil-mija u 92 fil-mija , rispettivament), meta mqabbla mal-tacrolimus-rituximabgrupp (45 fil-mija u 70 fil-mija, rispettivament). Rikaduti seħħew f'pazjent wieħed fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp, u tliet pazjenti fil-tacrolimus-rituximabgrupp. Avvenimenti avversi serji kienu simili fiż-żewġ gruppi. Għalhekk, kura b’remissjoni indotta minn kortikosterojdi-cyclophosphamide f’numru ferm akbar ta’ pazjenti b’nefropatija primarja tal-membranaminntacrolimus-rituximab.
Kidney International (2021) 99, 986–998;
j.kint.2020.10.014
cistanchejistgħu jittrattawkliewimardittejjebfunzjoni renali
KELMI EWLENIN:funzjoni renali, mard tal-kliewi, mard tal-kliewi fl-aħħar stadju, korriment akut fil-kliewi, mard kroniku tal-kliewi, nefropatija primarja tal-membrana, rituximab, kortikosterojdi, cyclophosphamide
Copyright ª 2020, Soċjetà Internazzjonali tan-Nefroloġija. Ippubblikat minn Elsevier Inc. Dan huwa artiklu b'aċċess miftuħ taħt il-liċenzja CC BY-NC-ND
Nefropatija primarja tal-membrana(PMN) hija waħda mill-aktar kawżi komuni tas-sindromu nefrotiku fl-adulti.1F'70 fil-mija -80 fil-mija tal-każijiet, il-marda hija medjata minn awtoantikorpi li jimmiraw ir-riċettur tal-phospholipase A2 (PLA2R) espressi f'podoċiti u 3 fil-mija -5 fil-mija minn awtoantikorpi għal 7A li jkun fih dominju ta 'tip 1 ta' trombospondin (THSD7A).2–4 Remissjoni spontanja sseħħ f'terz tal-pazjenti,5u għalhekk perjodu ta' osservazzjoni ta' mill-inqas 6 xhur huwa rakkomandat.6–8Bil-maqlub, madwar 50 fil-mija tal-każijiet b'sindromu nefrotiku persistenti eventwalment jimxu lejnmard tal-kliewi fl-aħħar stadju, u terapija immunosoppressiva hija rakkomandata għal dawn il-pazjenti.
Il-kontroversja tippersisti dwar l-aktar tip effettiv ta 'reġimen immunosoppressiv. L-2012Mard tal-Kliewi: Il-linji gwida tat-Titjib tar-Riżultati Globali (KDIGO) għall-glomerulonefrite rrakkomandaw reġim ċikliku ta' 6-xahar ta' aġenti alkilanti li jalternaw (ċiklofosfamide tas-soltu) flimkienkortikosterojdigħal pazjenti f'riskju għoli ta' progressjoni peress li kien l-uniku kors li ntwera li kien effettiv fil-prevenzjonimard tal-kliewi fl-aħħar stadju. 8–12Madankollu, minħabba n-numru importanti ta' avvenimenti avversi serji assoċjati ma' dożi kumulattivi ta' aġenti alkilanti, ġew introdotti alternattivi ta' trattament. Inibituri tal-kalċineurin (kemm cyclosporine kif ukolltacrolimus) wrew effikaċja biex jinduċu remissjoni tas-sindromu nefrotiku f'madwar 70 fil-mija tal-pazjenti.13,14Madankollu, il-limitazzjoni ewlenija ta 'dawn il-mediċini hija r-rata għolja ta' rikaduta wara t-twaqqif. Studju ta 'osservazzjoni sab tnaqqis fir-rati ta' rikaduta metarituximabingħata fil-ħin tat-tnaqqis ta' cyclosporine jewtacrolimus, 15 u studju pilota rrapporta riżultati inkoraġġanti ta 'terapija kkombinata ma' cyclosporine plusrituximabf'pazjenti PMN ta' riskju għoli.16
Terapija immunosoppressiva hija rakkomandata għalmard tal-kliewi fl-aħħar stadjuunefropatija primarja tal-membrana.
Aktar reċentement, l-effikaċja tarituximabmonoterapija rċeviet attenzjoni kbira.17 Doża waħda ta 'rituximabġie ssuġġerit li jkun effettiv għall-induzzjoni ta’ remissjoni f’koorti ta’ osservazzjoni,18 għalkemm, fi provi kliniċi riċenti, dożi ogħla kienu meħtieġa għall-aħjar effikaċja.19–21Tabilħaqq, l-effikaċja superjuri tarituximabkontra cyclosporine fil-MENTOR riċenti (Nefropatija MembranaProva taRituximab) l-istudju nkiseb bl-użu ta' doża totali ta' 4 grituximab.20
Il-ħtieġa għal provi ras għal ras li jqabblu t-trattament alternanti ċikliku ta' 6-xahar ma'kortikosterojdiucyclophosphamidebl-alternattivi terapewtiċi ġodda (inibituri tal-kalċineurin,rituximab) ġie enfasizzat f'konferenza reċenti tal-KDIGO.22 Iddisinjajna l-STARMEN (Trattament Sekwenzjali biTacrolimusuRituximabVersus AlternantiKortikosterojdiuCyclophosphamidefil PMN) studju biex iqabbel it-trattament alternanti ċikliku takortikosterojdiucyclophosphamidebi trattament sekwenzjali tatacrolimusurituximabfl-induzzjoni u ż-żamma tar-remissjoni tas-sindromu nefrotiku sa 24 xahar. Barra minn hekk, studjajna l-okkorrenza ta 'rikaditi wara remissjoni u r-rwol ta' awtoantikorpi anti-PLA2R għat-trattament.
RIŻULTATI
Pazjenti
Minn Ġunju 2014 sa Ġunju 2017, 130 pazjent ġew ivvalutati għall-eliġibilità, li minnhom 44 (33 fil-mija) ġew esklużi mill-istudju. Ir-raġunijiet ewlenin għall-falliment tal-iskrinjar kienu ma jissodisfawx il-kriterji ta’ eliġibilità (21 pazjent), in-nuqqas ta’ rieda li jipparteċipaw fl-istudju (14-il pazjent), u d-dijanjosi ta’ kawża sekondarja ta’nefropatija tal-membrana(9 pazjenti). Il-bqija ta' 86 pazjenti li ssodisfaw il-kriterji ta' eliġibilità ġew assenjati b'mod każwali lill-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp (43 pazjent) jew il-tacrolimus-rituximabgrupp (43 pazjent) (Figura 1). Kif ippreżentat fit-Tabella 1, l-ebda differenzi sinifikanti bejn il-gruppi ma ġew osservati fil-linja bażi. Il-kampjuni tas-serum maħżuna fil-linja bażi kienu disponibbli f'69 pazjent, u anti-PLA2R kien pożittiv f'53 (77 fil-mija). L-analiżi tas-sensittività ma wrew l-ebda differenzi fil-linja bażi bejn pazjenti anti-PLA2R-pożittivi u anti-PLA2R-negattivi u lanqas bejn pazjenti bi jew mingħajr determinazzjonijiet anti-PLA2R fil-linja bażi (Tabelli Supplimentari S1 u S2). Pazjent wieħed kien pożittiv kontra THSD7A. Il-bijopsiji tal-kliewi saru 8 (medda, 6-18) xhur qabel randomizzazzjoni. Tlieta u sebgħin pazjent (85 fil-mija) kellhom PMN de novo u 13 (15 fil-mija) PMN li rkadew (Tabella 1).
Il-pazjenti kollha rċevew mill-inqas xahar mill-intervent terapewtiku assenjat. Żewġ pazjenti fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp (4.6 fil-mija ) u 6 (13.9 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp waqqaf l-intervent (Figura 1). Il-bqija 41 fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 37 fil-tacrolimus-rituximabgrupp) irċieva l-intervent sħiħ. Pazjenti assenjati lill-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp irċieva doża medjana ta' methylprednisolone orali ta' {{0}}.49 ± 0.05 mg/kg/jum fix-xhur 1, 3, u 5, b'doża totali kumulattiva ta' 3.4±0.9 g. Id-doża kumulattiva totali ta 'methylprednisolone ġol-vini kienet 8.2 ± 1.4 g. Id-doża totali kumulattiva ta'cyclophosphamidekien 10 ± 3.5 g. Dożi u livelli tad-demm tatacrolimusġoltacrolimus-rituximabgrupp huma ppreżentati fit-Tabella Supplimentari S3. Tliet pazjenti f'dan il-grupp irċevew it-tieni doża ta'rituximab(0.5 g f'2 pazjenti, 1 g f'pazjent 1) fix-xhur 12, 12, u 18, rispettivament, u 2 oħrajn irċevew dożi addizzjonali ta'tacrolimuslil hinn mid-9 xahar.
Matul il-perjodu ta' segwitu wara t-tmiem tal-intervent assenjat, 5 pazjenti f'kull grupp inqalbu għal intervent mhux ta' studju minħabba nuqqas ta' effikaċja tat-trattament assenjat. Ġolkortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp, 2 pazjenti ġew ittrattati bihomrituximabfl-14-il xahar, 2 pazjenti rċevewtacrolimusmit-18-il xahar, u pazjent 1 cyclosporine minn xahar16. Ġoltacrolimus-rituximabgrupp, il-5 pazjenti rċevew trattament ċikliku 6-xahar bil-kortikosterojdi ucyclophosphamidef'xahar 12 (2 pazjenti), xahar 14 (2 pazjenti), jew xahar 21 (pazjent 1). Il-pazjenti kollha li nqalbu għal intervent mhux ta 'studju tqiesu li ma rrispondewx (Figura 1). Is-segwitu kien komplut fil-{9}} pazjenti kollha rreġistrati.
Riżultat primarju Sitta u tletin pazjent (83.7 fil-mija ) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 25 pazjent (58.1 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp kellu riżultat primarju ta 'remissjoni kompluta/parzjali f'24 xahar (riskju relattiv [RR] 1.44, intervall ta' kunfidenza ta '95 fil-mija [CI] 1.08 sa 1.92) (Tabella 2; Figura 2a). L-analiżi għal kull Protokoll ikkonfermat differenzi sinifikanti fir-riżultat primarju bejn il-gruppi: 35 minn 41 (85 fil-mija) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 22 minn 37 (59 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp (RR 1.44, 95 fil-mija CI 1.07 sa 1.93) (Tabella 2). Id-differenza fin-numru ta 'pazjenti b'remissjoni sħiħa jew parzjali fiż-żewġ gruppi kienet diġà sinifikanti fit-3 xahar u nżammet matul l-istudju (Tabella 2; Figura 2a).
Kif muri fit-Tabella 3 u l-Figura 2b, 26 pazjent (60 fil-mija ) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp kiseb remissjoni sħiħa wara 24 xahar. Ġoltacrolimus-rituximabgrupp, 11-il pazjent (26 fil-mija) kisbu remissjoni sħiħa f'24 xahar (RR 2.36, 95 fil-mija CI 1.34 sa 4.16).
Tendenza għal effikaċja akbar tal-kortikosterojdi-cyclophosphamidetrattament instab f'sottogruppi differenti mhux speċifikati minn qabel definiti minn valuri ta' linja bażi ta' proteinurja, albumina fis-serum, kreatinina fis-serum, livelli ta' anti-PLA2R. u l-età, għalkemm ma nstabu l-ebda differenzi f'pazjenti nisa (Figura Supplimentari S1). Meta l-karatteristiċi tal-linja bażi tal-pazjenti tqabblu bejn dawk li kisbu remissjoni sħiħa / parzjali u dawk mingħajr rispons, proporzjon ogħla b'mod sinifikanti ta 'rġiel (80 fil-mija vs. 57 fil-mija) u proteinurja ogħla b'mod sinifikanti fost dawk li ma wieġbux (Tabella Supplimentari S4).
Riżultati sekondarji
Proteinurja naqset minn medjan ta' 7.4 g/24 siegħa (medda interkwartili 4.8–11.3) fil-linja bażi għal 0.35 g/24 siegħa (0.2–9) wara 24 xahar fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u minn 7.4 g/24 h (6.7–11.6) fil-linja bażi għal 1 g/24 h (0}.3–3.3) fl-24 xahar fil-tacrolimus-rituximabgrupp (differenza bejn il-gruppi P ¼ 0.005) (Figura 3a; Tabella Supplimentari S5). L-albumina fis-serum żdiedet minn medja ta’ 2.6 ± 0.1 g/dl fil-linja bażi għal 4 ± 0.1 g/dl f’24 xahar fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u minn 2.6 ± 0.1 g/dl fil-linja bażi għal 3.9±0.1 g/dl f'24 xahar fil-tacrolimus-rituximabgrupp (differenza bejn il-gruppi P ¼ 0.2) (Figura 3b; Tabella Supplimentari S5). Kien hemm xejra mhux sinifikanti għal valuri ogħla ta' rata ta' filtrazzjoni glomerulari stmata (eGFR) fil-kortikosterojdicyclophosphamidegrupp milli fil-tacrolimus-rituximabgrupp matul is-segwitu (Figura 3c; Tabella Supplimentari S6). F'24 xahar, in-numri ta' pazjenti b'żieda akbar minn jew ugwali għal 50 fil-mija fil-linja bażi tal-krejatinina fis-serum kienu 1 (2 fil-mija) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 5 (12 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp (P ¼ 0.2). In-numri ta 'pazjenti bi ippreservatfunzjoni renali(eGFR akbar minn jew ugwali għal 45 ml/min kull 1.73 m2) f'24 xahar kienu 40 (93 fil-mija) fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 37 (86 fil-mija ) fil-tacrolimus-rituximabgrupp (P ¼ 0.48). L-uniku pazjent li żviluppamard tal-kliewi fl-aħħar stadjukien raġel ta’ 73-sena li kien ġie assenjat lill-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp. Tliet xhur wara t-tlestija tat-trattament kien eskluż mill-istudju minħabba proteinurja massiva persistenti u tnaqqisfunzjoni renaliu qalbu għalrituximab(2 dożi ta' 1 g, 15-il jum 'il bogħod minn xulxin). L-ebda rispons ma ġie osservat, u d-dijalisi kronika nbdiet 16-il xahar wara randomizzazzjoni.
Il-livelli ta 'anti-PLA2R urew tnaqqis sinifikanti fiż-żewġ gruppi (Tabella 4; Figura 3a). Il-proporzjonijiet ta’ pazjenti pożittivi kontra l-PLA2R li kisbu rispons immunoloġiku fi 3 u 6 xhur kienu ogħla b’mod sinifikanti fil-kortikosterojdicyclophosphamidegrupp (77 fil-mija u 92 fil-mija , rispettivament) milli fil-tacrolimus-rituximabgrupp (45 fil-mija u 70 fil-mija , rispettivament) (Tabella 4). Il-biċċa l-kbira tal-pazjenti (80 fil-mija) li kisbu rispons immunoloġiku matul l-istudju ppreżentaw remissjoni tas-sindromu nefrotiku wara 24 xahar. Ir-rispons immunoloġiku wara 3 xhur (P ¼ 0.036) u 6 xhur (P ¼ 0.005) kien assoċjat ma' remissjoni wara 24 xahar. Pazjenti li ma rrispondewx urew tnaqqis aktar bil-mod fil-livelli anti-PLA2R u proporzjon sinifikament aktar baxx ta 'risponsi immunoloġiċi, meta mqabbla ma' pazjenti li kisbu remissjoni sħiħa jew parzjali tas-sindromu nefrotiku (Tabella Supplimentari S7).
Wieħed mis-36 pazjent (2.7 fil-mija) fil-kortikosterojdicyclophosphamidegrupp, u 3 mill-25 pazjent (12 fil-mija) fil-tacrolimus-rituximabgrupp li kien kiseb remissjoni parzjali ppreżenta rikaduta (Tabella Supplimentari S8). It-3 rikadiet fil-tacrolimus-rituximabgrupp seħħet fix-xahar 12, 3 xhur waratacrolimuswaqfien. Tnejn minnhom seħħew f’pazjenti pożittivi kontra l-PLA2R li kienu laħqu rispons immunoloġiku fis-6 xahar u ma kinux akkumpanjati minn dehra mill-ġdid ta’ antikorpi anti-PLA2R. Ir-rikaduta li kien fadal seħħet f'pazjent li fih ma kinux imkejla antikorpi anti-PLA2R fil-linja bażi.Tacrolimusinbeda mill-ġdid f'2 pazjenti u l-ieħor ġie kkurat bihrituximab. Ir-rikaduta fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp seħħ fid-9 xahar f’pazjent anti-PLA2R – pazjent pożittiv li kien laħaq rispons immunoloġiku fit-3 xahar. F’dan il-każ, ir-rikaduta kienet akkumpanjata minn dehra mill-ġdid ta’ antikorpi anti-PLA2R, u l-pazjent ġie kkurat bitacrolimus.
Avvenimenti avversi Il-pazjenti kollha ħlief 6 (1 mill-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp u 5 mill-tacrolimus-rituximabgrupp) kellhom mill-inqas avveniment avvers wieħed (Tabella 5). Ħafna mill-avvenimenti avversi kienu ta’ severità baxxa (345, 84 fil-mija) jew medja (56, 13 fil-mija), iżda17 (4 fil-mija ) kienu serji. Kien hemm aktar avvenimenti avversi u aktar avvenimenti avversi għal kull pazjent fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp milli fil-tacrolimus-rituximabgrupp (P ¼ 0.04). Aktar pazjenti fil-kortikosterojdicyclophosphamidegrupp kellu lewkopenja u sindromu ta 'Cushing, filwaqt likorriment akut fil-kliewi, iperkalemija, dijarea, u rogħda distali kienu aktar komuni fil-tacrolimus-rituximabgrupp. Kien hemm assoċjazzjoni statistikament sinifikanti bejn il-preżenza ta’ lewkopenja u l-iżvilupp ta’ infezzjonijiet, kemm fil-koorti totali tal-prova kif ukoll f’kull grupp ta’ trattament (P <0.0001 għall-grupp="" totali="" u="">cyclophosphamidegrupp, P ¼ 0.041 għat-tacrolimus/rituximabgrupp). Ħafna mill-avvenimenti avversi seħħew fl-ewwel 9 xhur tal-prova (304 minn 409, 74 fil-mija), iżda 5 biss mis-17-il avveniment avvers serji seħħew f'dan il-perjodu.
Ma kien hemm l-ebda differenzi statistikament sinifikanti fil-frekwenza ta' avvenimenti avversi serji bejn il-gruppi. L-uniku każ serjukorriment akut fil-kliewiseħħet fil-tacrolimus-rituximabgrupp, filwaqt li 4 mill-5 infezzjonijiet serji seħħew fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp. Kienu rrappurtati tliet każijiet ta’ kanċer, għalkemm l-ebda wieħed minnhom ma kien meqjus bħala relatat mal-kura li ngħatat. Żewġ kanċers seħħew fil-kortikosterojdicyclophosphamidegrupp (adenokarċinoma gastrika u karċinoma tas-sider, misjuba fi 12 u 11-il xahar, rispettivament) u 1 fil-tacrolimus-rituximabgrupp (karċinoma tar-rektum, misjuba f'xahar). Anti-PLA2R kien pożittiv fil-linja bażi fit-3 pazjenti bil-kanċer. Fil-ħin tas-sejbien tat-tumur, il-pazjenti 2 fil-kortikosterojdi-cyclophosphamidegrupp kienu f’remissjoni klinika.
Cistanchejistgħu jibbenefikawnefropatija primarja tal-membrana.
IkklikkjaHAWNgħall-Parti 2
