Riċerka Cistanche: Modulaturi Epiġenetiċi Farmakoloġiċi Ta' Alkaline Phosphatase f'Mard Kronika tal-Kliewi Parti 1
Mar 12, 2022
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Per Magnussonb, u Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
Għan tar- reviżjoni
Filmard kroniku tal-kliewi, disturb ta 'diversi mekkaniżmi regolatorji metaboliċi jikkawża tixjiħ prematur, aċċelleratmard kardjovaskulari, u l-mortalità. Interventi b'mira waħda ripetutament naqsu milli jtejbu l-pronjosi għal mard kroniku tal-kliewi pazjenti.Epiġenetikuinterventi għandhom il-potenzjal li jimmodulaw diversi proċessi patoġenetiċi simultanjament.Fosfatażi alkalinahuwa tbassir robust tal-mard kardjovaskulari u tal-mortalità minn kull kawża u huwa implikat fi proċessi patoġeniċi assoċjati mal-mard kardjovaskulari f'mard kroniku tal-kliewi.
Sejbiet reċenti
Fi studji sperimentali,epiġenetikumodulazzjoni ta'alkalinfosfatażiminnmikroRNAsjew l-inibizzjoni tal-proteina bromodomain u extra terminal (BET) wriet riżultati promettenti għat-trattament ta 'mard kardjovaskulari u mard metaboliku kroniku ieħor. L-inibitur tal-BETapabetalonebħalissa qed jiġi evalwat għat-tnaqqis tar-riskju kardjovaskulari fi studju kliniku ta’ fażi III f’pazjenti b’mard kardjovaskulari ta’ riskju għoli, inklużi pazjenti b’mard kroniku tal-kliewi (Identifikatur ClinicalTrials.gov: NCT02586155). Studji ta' Fażi II juru analkalinfosfatażi-tnaqqis tal-potenzjal taapabetalone, li kien assoċjat ma' riżultati kardjovaskulari u renali mtejba.
Sommarju
Fosfatażi alkalinahuwa tbassir tal-mard kardjovaskulari u l-mortalità fimard kroniku tal-kliewi. Epiġenetikumodulazzjoni ta'fosfatażi alkalinagħandu l-potenzjal li jaffettwa diversi proċessi patoġenetiċi f'mard kroniku tal-kliewi u b'hekk itejjebkardjovaskulaririżultati.
Kliem ewlieni:
funzjoni tal-kliewi, alkaline phosphatase, apabetalone, mard kroniku tal-kliewi, epiġenetiku, mikroRNA, kalċifikazzjoni vaskulari.
Introduzzjoni
Mard kroniku tal-kliewi (mard kroniku tal-kliewi) huwa stat ta 'żbilanċ ta' bosta mekkaniżmi regolatorji fiżjoloġiċi importanti, fosthom bilanċ minerali, bilanċ aċidu-bażi, bilanċ nutrittiv, u bilanċ tal-enerġija, li jirriżulta f'mard kardjovaskulari aċċellerat (mard kardjovaskulari) u mortalità . Barra minn hekk, mard kroniku tal-kliewi hija assoċjata wkoll ma 'infjammazzjoni kronika u tixbah mudell għal tixjiħ prematur [1,2]. Fil-mard kroniku tal-kliewi, bosta mogħdijiet huma regolati 'l fuq li huma assoċjati ma' immunità u infjammazzjoni, stress ossidattiv, disfunzjoni endoteljali,kalċifikazzjoni vaskulari, u koagulazzjoni [3]. Farmakoloġikuepiġenetikuil-modulazzjoni għandha l-vantaġġ li timmira diversi proċessi relatati mal-mard fl-istess ħin. Minħabba l-espressjoni tagħha f'tessuti u organi multipli, li hija regolata 'l fuq b'reazzjoni għal stimuli patoġeniċi differenti,fosfatażi alkalina (alkalinfosfatażi, EC 3.1.3.1) jistgħu jkunu mira xierqa għalepiġenetikumodulazzjoni (Fig. 1).
FIGURA 1.Fosfatażi alkalinahuwa espress kullimkien; madankollu, il-kontribuzzjoni tafosfatażi alkalinaminn tessuti differenti għal dawk li jiċċirkolawfosfatażi alkalinal-attività tista’ tvarja. Taħt kundizzjonijiet b'saħħithom, fwied u għadam isoforms ta 'tessut isożima mhux speċifikufosfatażi alkalinajinkludu madwar 50 fil-mija kull wieħed mit-total li jiċċirkolafosfatażi alkalinaattività. Imsarenfosfatażi alkalinajistgħu jinkludu sa 10 fil-mija taċ-ċirkolazzjonifosfatażi alkalinaattività f'individwi bi grupp tad-demm B jew 0, iżda inqas minn 3 fil-mija f'individwi bi grupp tad-demm A. Jiċċirkolafosfatażi alkalinatbassar riżultati relatati mal-mard, pereżempju, mard kardjovaskulari jew mortalità, iżda għal liema testendifosfatażi alkalinaderivati minn tessuti speċifiċi tikkontribwixxi għall-ċirkolazzjoni totalialkalinfosfatażil-attività f'kundizzjonijiet patoloġiċi għadha fil-biċċa l-kbira mhux determinata. Iddisinjat minn Macrovector u Brgfx-Freepik.com.
cistanchejistajikkura mard tal-kliewiittejjebfunzjoni renali
PUNTI EWLENIN
Jiċċirkolaalkalinfosfatażihuwa markatur tar-riskju robust għal mard kardjovaskulari u mortalità minn kull kawża fil-popolazzjoni ġenerali u mard kroniku tal-kliewi.
Fosfatażi alkalinahija espressa kullimkien u hija involuta f'diversi proċessi patofiżjoloġiċi assoċjati ma' kumplikazzjonijiet kardjovaskulari f'mard kroniku tal-kliewi, pereżempju,kalċifikazzjoni vaskulari, infjammazzjoni kronika, stress ossidattiv, u fibrożi.
inibituri BET umikroRNAshumaepiġenetikumodulaturi bil-potenzjal li jimmiraw simultanjament diversi mekkaniżmi patoġeniċi differenti regolati 'l fuq f'mard kroniku.
Ir-rumanzepiġenetikumodulaturapabetalonejimmira proċessi patoġenetiċi assoċjati mal-induzzjoni taalkalinfosfatażiu jtejjeb il-pronjosi kardjovaskulari f'pazjenti b'riskju għoli, inklużi pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi filwaqt li jbaxxu jiċċirkolawalkalinfosfatażiattività.
Cistanchejistgħu jitjiebufunzjonijiet tal-kliewiu tevitamard kroniku tal-kliewi.
FOSFATAŻI ALKALINAFIS-SAĦĦA U L-MARD
Fosfatażi alkalinahija enzima espressa kullimkien li tikkatalizza t-tneħħija idrolitika ta 'gruppi ta' fosfati minn komposti bijokimiċi [4]. Erba 'isożimi differenti huma magħrufa fil-bnedmin. L-isożima mhux speċifika tat-tessut (TN-alkalinfosfatażi) hija espressa f'organi differenti, pereżempju, għadam, fwied, kliewi, moħħ, sistema kardjovaskulari, u lewkoċiti, filwaqt li isożimi speċifiċi għat-tessuti huma espressi fl-imsaren (I-fosfatażi alkalina), il-plaċenta, u t-testikoli (ċellula tal-mikrobialkalinfosfatażi) [5]. F'ħafna individwi b'saħħithom, jiċċirkolaw totalialkalinfosfatażi l-attività hija magħmula minn madwar 50 fil-mija ta’ iżoformi speċifiċi għall-għadam ta’ TN-alkalinfosfatażi(B-alkalinfosfatażi) u perċentwal ugwali ta' TN- speċifiku għall-fwiedalkalinfosfatażiiżoformi. Madankollu, f'pazjenti bi gruppi tad-demm B u 0, I-fosfatażi alkalinajistgħu jikkontribwixxu sa 10 fil-mija taċ-ċirkolazzjonialkalinfosfatażiattività. F'individwi bi grupp tad-demm A, I-alkalinfosfatażitikkontribwixxi inqas minn 3 fil-mija tat-totalalkalinfosfatażiattività, peress li ċ-ċelluli ħomor tal-grupp A tad-demm jorbtu I-alkalin fosfatażifiċ-ċirkolazzjoni.alkalinfosfatażihija ektoenżima mwaħħla mas-saff ta 'barra tal-membrani taċ-ċelluli. Jiġi rilaxxat fiċ-ċirkolazzjoni bħala homodimer solubbli u jitneħħa miċ-ċirkolazzjoni permezz ta 'riċetturi asialoglycoprotein epatiċi wara desialylation billi jiċċirkola neuraminidase [6-8].
FIGURA 2. Sommarju tal-mekkaniżmi li jgħaqqdu defosforilazzjoni permezzfosfatażi alkalinagħal proċessi normali u patofiżjoloġiċi. LPS, lipopolisakkaridi; MMP, metalloproteinase; OPN, osteopontin; Pi, fosfat; PL, piridossal; PLP, fosfat piridossal; PPi, pirofosfat.
TN-alkalinfosfatażihuwa involut fir-regolamentazzjoni tal-bijomineralizzazzjoni, infjammazzjoni, stress ossidattiv, disfunzjoni endoteljali, fibrożi, u ipertrofija ċellulari [9&,10-12]. TN-fosfatażi alkalinadephosphorylates komposti tal-matriċi extraċellulari pjuttost mhux speċifiku. Funzjonijiet bijoloġiċi magħrufa ta 'alkalinfosfatażijinkludu l-inattivazzjoni ta 'inibituri tal-kalċifikazzjoni, id-dephosphorylation ta' nukleotidi fis-sinjalar purinerġiku, l-attivazzjoni ta 'matrix metalloproteinases (MMPs), u r-regolamentazzjoni lokali tal-metaboliżmu tal-vitamina B6 (Fig. 2). jien-Alkalinfosfatażijikkontribwixxi għar-regolamentazzjoni tal-mikrobijoma tal-musrana, l-assorbiment tan-nutrijenti, u r-rispons immuni sistemiku [5].
FIGURA 3. Il-kromatina hija magħmula minn DNA u proteini li jiġġeneraw struttura kompatta kritika għall-ippakkjar u l-istabbiltà tal-kromożomi ewkarjotiċi. Il-komponenti primarji tal-proteini huma histones, li madwarhom id-DNA jiġi mdawwar biex jifforma nukleosoma.Epiġenetikatinvolvi modifiki kovalenti għall-kromatin li ma jaffettwax is-sekwenza tad-DNA sottostanti. Modifiki kovalenti għall-kromatina jaffettwaw kemm l-istruttura tal-kromatina kif ukoll ir-reklutaġġ ta’ kumplessi ta’ traskrizzjoni li, fil-fatt, jixgħel jew jitfi l-ġeni. Dawn dinamikuepiġenetikumodifiki jsiru billi jiżdiedu (kitba) u jitneħħew (tħassir) modifiki ta' wara t-traduzzjoni, segwiti minn 'qari', li jiddetta l-espressjoni tal-ġeni u r-rispons fenotipiku eventwali.
Fosfatażi alkalinahuwa preżenti f'ħafna speċi inklużi l-bnedmin, u huwa applikat bħala rutina bħala markatur għal mard tal-fwied jew turnover tal-għadam; madankollu, sa ftit ilu, ir-rilevanza bijoloġika tagħha ma kinitx mifhuma ħażin. Simili għax-xjenza evoluzzjonarja wara l-emerġenza tal-proteina C-reattiva (CRP) minn modulatur infjammatorju għal issa markatur ġdid tal-mard kardjovaskulari, matul l-aħħar 2 deċennji,alkalinfosfatażi, ukoll, ilu joħroġ bi rwoli skoperti ġodda fl-omeostasi bijoloġika [9&]. Evidenza emerġenti tissuġġerixxi li jiċċirkolawalkalinfosfatażihuwa tbassir qawwi ta' riżultati kardjovaskulari avversi u mortalità għal kull kawża [9&]. Minkejja li huwa markatur ġdid tar-riskju kardjovaskulari u mira terapewtika potenzjali għar-riskju kardjovaskulari, l-ebda terapewtika fl-istadju kliniku ma kellha l-għan li tnaqqas is-serum.alkalinfosfatażihuma disponibbli sal-lum.
Fosfatażi alkalinau bijomineralizzazzjoni
Il-bijomineralizzazzjoni hija regolata minn interazzjoni kumplessa ta 'promoturi u inibituri tal-kalċifikazzjoni. F'mard kroniku tal-kliewi, id-disturb ta 'din l-interazzjoni huwa komuni u jista' jikkawża kalċifikazzjoni estensiva tat-tessut artab bħal kalċifikazzjoni ta 'l-arterja medjali jew kalċifikazzjoni ta' plakek aterosklerotiċi.alkalinfosfatażihija essenzjali għall-mineralizzazzjoni tal-għadam, kif muri minn ipofosfatasja, marda ereditarja b’mutazzjonijiet ta’ telf ta’ funzjoni tal-alkalinfosfatażiġene li jikkodifika TN-alkalinfosfatażi[13]. Barra minn hekk,alkalinfosfatażigħandu rwol ċentrali fil-kalċifikazzjoni patoloġika tat-tessut artab [14,15].Alkalinfosfatażihija msaħħa b'mod attiv fil-vesikoli matriċi derivati minn ċelloli kompetenti għall-mineralizzazzjoni. Dawn il-vesikoli jiffunzjonaw bħala nidi għall-mineralizzazzjoni tal-matriċi. Il-proċess huwa simili fit-tessuti li jimmineralizzaw fiżjoloġikament, bħall-għadam u d-dentin, u l-kalċifikazzjoni patoloġika tat-tessut artab.Alkalinfosfatażijippromwovi l-propagazzjoni tal-mineralizzazzjoni tal-matriċi permezz ta 'defosforilazzjoni ta' inibituri ta 'mineralizzazzjoni bħal pirofosfat u l-osteopontin tal-fosfoproteina, u bil-ġenerazzjoni ta' fosfat inorganiku, li jagħmel milieu extraċellulari aktar prokalċifiku [16-18]. Jista 'jiġi spekulat rwol fir-regolamentazzjoni ta' fosfoproteini addizzjonali fil-matriċi extraċellulari. Il-proteina Matrix Gla (MGP) hija waħda mill-inibituri tal-mineralizzazzjoni fiżjoloġiċi l-aktar importanti [19]. L-attività tagħha hija ddeterminata minn fosforilazzjoni ta 'wara t-traduzzjoni flimkien ma' karbossilazzjoni dipendenti mill-vitamina K [20,21]. L-effett tal-inibizzjoni tal-MGP minn antagonisti farmakoloġiċi tal-vitamina K fuq il-propagazzjoni tal-kalċifikazzjoni tal-arterja medjali u l-arterjolopatija uremika kalċifika f'mard kroniku tal-kliewi hija magħrufa sew [22,23]. Livelli ta 'ċirkolazzjoni aktar baxxi tal-forma mhux fosforilata ta' MGP huma assoċjati magħhomkalċifikazzjoni vaskulariu l-mortalità f'pazjenti bid-dijalisi, indipendenti mill-istat ta' karbossilazzjoni tiegħu [24]. Madankollu, il-mekkaniżmi ta 'dephosphorylation MGP għadhom mhux magħrufa u rwol għalihomalkalinfosfatażi f'dan il-proċess jista 'jiġi ipotetizzat biss.
Fosfatażi alkalina u fibrożi
Ġie ssuġġerit mekkaniżmu ġdid għall-fosfatażi alkalina fil-fibrożi u l-kalċifikazzjoni fibro kardjovaskulari, li hija karatteristika ta 'insuffiċjenza tal-qalb konġestiva [25]. Ir-regolazzjoni 'l fuq tal-fosfatażi alkalina fil-mijoċiti kardijaċi twassal għal żieda fil-fibrożi permezz ta' defosforilazzjoni ta 'metalloproteinases 2 u 9 [26]. Tabilħaqq, żieda fl-attivitajiet ta' fosfatażi alkalina li tiċċirkola kienet osservata f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi b'ipertrofija mijokardijaka u insuffiċjenza tal-qalb konġestiva [27-29]. Barra minn hekk, fosfatażi alkalina fil-ħasil tal-bronkoalveolari ġiet identifikata bħala markatur ta 'fibrożi pulmonari, li tgħaqqad fosfatażi alkalina ma' proċessi fibrotiċi fil-pulmun [30].
Fosfatażi alkalina u infjammazzjoni
Diversi mekkaniżmi jorbtu l-Alkaline phosphatase mal-infjammazzjoni. Fosfatażi alkalina li tiċċirkola tikkorrelata tajjeb ma 'CRP li tiċċirkola, u l-fosfatażi alkalina ġiet ssuġġerita bħala komponent tar-reazzjoni tal-fażi akuta tal-fwied [31]. Ukoll, I-alkaline phosphatase li jiċċirkola hija msaħħa f'kundizzjonijiet infjammatorji [32]. Madankollu, CRP u ċitokini infjammatorji għandhom effett inibitorju fuq l-attività tal-fosfatażi alkalina fl-osteoblasts [33,34] peress li CRP ċirkolanti kienet assoċjata biss ma 'fosfatażi alkalina totali, mhux B-fosfatażi alkalina, f'koorti kbira ta' pazjenti bid-dijalisi [35], li jissuġġerixxi. sors extra-skeletriku għall-attività miżjuda tal-fosfatażi alkalina li tiċċirkola waqt l-infjammazzjoni. B'kuntrast mal-effett tal-infjammazzjoni fuq il-fosfatażi alkalina fl-għadam, il-medjaturi infjammatorji jistgħu jżidu l-attività tal-fosfati alkalina fiċ-ċelloli vaskulari tal-muskoli lixxi (VSMCs) u ċelloli staminali mesenkimali [36,37], li hija konkordanti mas-sejba klinika ta 'effetti opposti ta' infjammazzjoni fuq l-għadam versus il-mineralizzazzjoni vaskulari f'mard kroniku tal-kliewi [38]. Fosfatażi alkalina timmodula r-rispons infjammatorju ċellulari permezz ta 'sinjalazzjoni purinerġika billi tikkontribwixxi għall-konverżjoni enżimatika ta' adenosine triphosphate extraċellulari proinfjammatorju għal adenosine anti-infjammatorju [39]. Fosfatażi alkalina hija wkoll espressa minn ċelluli infjammatorji fil-ħajt vaskulari u tista' timmedja rabta bejn infjammazzjoni u kalċifikazzjoni vaskulari, li tidher komunement fil-plakka aterosklerotika u mard tas-sindromu metaboliku, bħal dijabete mellitus tat-tip 2 u mard kroniku tal-kliewi [40-43] ].
Infjammazzjoni indotta minn sepsis tista 'tikkawża ħsara akuta fil-kliewi u telf tal-funzjoni renali li twassal għal morbożità u mortalità [44]. Il-fosfatażi alkalina fis-serum tbassar il-mortalità relatata mal-infezzjoni [45] u ġiet proposta bħala komponent ta 'mudell ta' tbassir kliniku għall-batteremia f'pazjenti tal-istadju 5D tal-mard kroniku tal-kliewi [46]. Fosfatażi alkalina li tiċċirkola għandha l-potenzjal li tinattiva l-endotossini u komposti proinfjammatorji oħra fosforilati ħafna [31,32]. Fosfatażi alkalina intestinali detoxifies lipopolysaccharide (LPS) biex tnaqqas il-proprjetajiet infjammatorji tagħha u l-interazzjoni ma 'riċetturi Toll-like u tipprevjeni l-infjammazzjoni fiż-zebrafish b'rispons għall-mikrobijota tal-musrana [47]. Tabilħaqq Resolvin E1-fosfatażi alkalina intestinali indotta tippromwovi r-riżoluzzjoni tal-infjammazzjoni permezz tad-ditossifikazzjoni tal-LPS [48]. Dan il-kunċett qed jiġi sfidat fi provi kliniċi. Pereżempju, f'pazjenti b'korriment akut fil-kliewi u sepsis, l-injezzjoni ta 'fosfatażi alkalina rikombinanti promossi tnaqqis fil-mortalità għal kull kawża, li tappoġġja rwol fiżjoloġiku għall-fosfatażi alkalina fil-mitigazzjoni tal-azzjonijiet deleterji u morbożi li jirriżultaw mis-sepsis [49]. Għalhekk, simili għal CRP, hemm rwol bijoloġikament plawsibbli għal livelli miżjuda ta 'fosfatażi alkalina f'ċirkostanzi patoloġiċi bħal dawn, li jistgħu jġibu konsegwenzi ħażina. I-alkaline phosphatase jista 'wkoll jeżerċita effett protettiv kontra kumplikazzjonijiet indotti mill-infjammazzjoni tad-dijabete mellitus tip 1, bħal mard kardjovaskulari jew nefropatija dijabetika [50].
Fosfatażi alkalina u stress ossidattiv Żieda fl-istress ossidattiv hija assoċjata ma 'riżultati kardjovaskulari avversi [51]. L-istress ossidattiv jinduċi fosfatażi alkalina u kalċifikazzjoni fiċ-ċelloli vaskulari li jikkalċifikaw [52]. Żieda fl-istress ossidattiv hija assoċjata wkoll mal-osteoporożi [53] minħabba li l-mineralizzazzjoni hija inibita fl-osteoblasts [52]. It-tnaqqis ta 'stress ossidattiv kardjovaskulari f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi permezz ta' trattament ta 'eżerċizzju huwa assoċjat ma' tnaqqis tal-fosfatażi alkalina li tiċċirkola [54]. Madankollu, l-oriġini taż-żieda fl-attività tal-fosfatażi alkalina fis-serum f'pazjenti bi stress ossidattiv għad trid tiġi determinata.
Fosfatażi alkalina u fosfatażi alkalina tal-pressjoni għolja tikkontribwixxi għar-regolamentazzjoni tal-pressjoni għolja u t-ton vaskulari. L-inibizzjoni tal-fosfatażi alkalina fi kliewi perfused iżolati u annimali sperimentali in vivo naqqset ir-rispons tal-pressjoni tad-demm ipertensiva (BP) għal norepinephrine [55]. L-effett huwa parzjalment spjegat mir-rwol tal-fosfatażi alkalina fis-sinjalar purinerġiku u żieda fil-produzzjoni ta 'adenosine. L-attività tal-fosfatażi alkalina li tiċċirkola hija inversament korrelata mar-rispons vażodilatorju massimu għal acetylcholine, indikattiv ta 'disfunzjoni endoteljali [56]. Mekkaniżmu addizzjonali li jgħaqqad l-alkaline phosphatase mal-kontroll tal-BP huwa l-assoċjazzjoni ma 'ebusija arterjali [57], possibilment spjegata minn kalċifikazzjoni vaskulari [58]. Jista 'jiġi spekulat ukoll kontribut ta' Alkaline phosphatase għat-trasformazzjoni fibrotika miżjuda tal-arterji tal-kapaċità [59].
Fosfatażi alkalina u indeboliment konjittiv
Fosfatażi alkalina li tiċċirkola hija assoċjata ma' konjizzjoni indebolita [60-62]. Indeboliment konjittiv huwa kumplikazzjoni serja fit-tixjiħ u l-mard kroniku tal-kliewi. L-anormalitajiet sottostanti jinkludu proċessi newrodeġenerattivi u mikroċirkolazzjoni indebolita. Fil-marda ta 'Alzheimer, il-fosfatażi alkalina fil-moħħ u fiċ-ċirkolazzjoni hija inversament korrelata mal-funzjoni konjittiva, u d-defosforilazzjoni ta' tau ġiet ssuġġerita bħala pathomechanism putattiv [63]. Żieda fil-fosfati alkalina li tiċċirkola hija assoċjata wkoll ma' mard tal-bastimenti żgħar ċerebrali, karatteristika ta' indeboliment konjittiv vaskulari [64]. fosfatażi alkalina tikkontribwixxi għar-regolamentazzjoni ta 'gamma-amino butyrate u newrotrasmettituri oħra [65]. L-assoċjazzjoni ta' fosfatażi alkalina li tiċċirkola mnaqqsa wara paratirojdektomija f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi b'konjizzjoni mtejba tissuġġerixxi implikazzjoni terapewtika possibbli għat-tnaqqis tal-fosfatażi alkalina f'indeboliment konjittiv [66].
Fosfatażi alkalina f'mard kroniku tal-kliewi
F'mard kroniku tal-kliewi, il-fosfatażi alkalina li tiċċirkola hija komunement użata flimkien mal-ormon tal-paratirojde għall-approssimazzjoni tat-tibdil tal-għadam minħabba l-assoċjazzjoni tagħha mal-formazzjoni tal-għadam [10,67]. Fin-nuqqas ta 'mard tal-fwied, varjazzjonijiet fil-fosfatażi alkalina totali tipikament jinqalgħu minn fosfatażi B-alkalina u jistgħu jidentifikaw estremi ta' turnover tal-għadam għoli u baxx [68]. Barra minn hekk, il-fosfatażi alkalina li tiċċirkola hija tbassir aħjar ta' ksur inċidentali f'pazjenti bid-dijalisi milli d-densità minerali tal-għadam [69]. Fosfatażi alkalina li tiċċirkola hija wkoll tbassir qawwi u indipendenti ta 'mortalità u kumplikazzjonijiet kardjovaskulari f'mard kroniku tal-kliewi [9&]. F'popolazzjonijiet ta 'mard tal-kliewi mhux kroniku, l-assoċjazzjoni bejn fosfatażi alkalina u infjammazzjoni hija tbassir tal-mortalità [35]. B'kuntrast, il-livelli ta' fosfatażi B-alkalina li jiċċirkolaw f'pazjenti b'mard tal-kliewi kroniku avvanzat huwa tbassir saħansitra aktar b'saħħtu tal-mortalità minn fosfatażi alkalina totali [70]. Dan jista' jkun minħabba l-assoċjazzjoni tiegħu mal-kalċifikazzjoni vaskulari estensiva li tirriżulta f'pazjenti b'mard kroniku tal-kliewi fuq id-dijalisi [71]. Peress li l-pathomechanisms kollha diskussi hawn fuq huma regolati 'l fuq f'mard kroniku tal-kliewi [3], il-kontribut ta' alkaline phosphatase għaż-żieda fil-mortalità relatata mal-mard kroniku tal-kliewi, kumplikazzjonijiet kardjovaskulari, u konjizzjoni indebolita hija preżumibbilment multifatturi.
REGOLAMENT TA' L-ESPRESSJONI TAL-GENE phosphatase alkalin
Il-fosfatażi TN-alkalina umana hija kkodifikata mill-ġene alkaline phosphatase L (numru ta 'adeżjoni, NM_000478), li jinsab fuq id-driegħ qasir tal-kromożoma 1, 1p36.12 [72-74]. Il-ġene alkaline phosphatase L jaqbeż il-50 kb u jinkludi 12-il eson. L-ewwel exon huwa parti mir-50-reġjun mhux tradott tal-mRNA TN-alkaline phosphatase, li jikkonsisti jew f'exon 1A jew 1B li jirrispondu għal promoturi differenti u jirriżulta f'żewġ mRNAs, kull wieħed jikkodifika polypeptide identiku, iżda b'differenti 50 -reġjuni mhux tradotti [75]. L-espressjoni ta 'TN-alkaline phosphatase hija kullimkien; madankollu, it-traskrizzjoni taż-żewġ varjanti ta 'exon 1 tirriżulta f'espressjoni speċifika għaċ-ċellula u speċifika għat-tessut. Waħda minn dawn it-traskrizzjonijiet tissejjaħ 'bone alkaline phosphatase L transcript' osteoblasti inattivi li jinkludu exon 1A, filwaqt li exon 1B huwa mmexxi minn promotur separat attiv fit-tessuti tal-fwied u tal-kliewi [75,76].
Ir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-fosfatażi alkalina L hija studjata l-aħjar f'ċelloli li jixbħu l-osteoblasti. Il-formazzjoni tal-għadam minn ċelluli mill-nisel tal-osteoblast u azzjonijiet funzjonali, pereżempju, bijomineralizzazzjoni, jinvolvu sinjali ta 'żvilupp multipli bħal ormoni, fatturi ta' tkabbir, ċitokini, ligandi ta 'sit ta' integrazzjoni relatat ma 'Wingless (WNT), u proteini morfoġenetiċi tal-għadam. Barra minn hekk, bosta fatturi ta 'traskrizzjoni jirregolaw l-espressjoni ta' varjetà ta 'ġeni speċifiċi għall-osteoblast li jesprimu proteini pivotali għall-bijomineralizzazzjoni, pereżempju, kollaġen tat-tip I, fosfatażi alkalina speċifika għall-għadam, u osteocalcin [77]. Il-fattur ta 'traskrizzjoni essenzjali tal-għadam fattur ta' traskrizzjoni 2 relatat mal-runt (Runx2) ġie identifikat bħala r-regolatur ewlieni għad-differenzjazzjoni tal-osteoblasti [78]. Osterix (Osx; ġene Sp7), saba taż-żingu li fih fattur ta' traskrizzjoni b'sekwenza li torbot Runx2-, huwa wkoll essenzjali għad-divrenzjar tal-osteoblasti u l-mineralizzazzjoni tal-għadam. Osx mhuwiex espress fil-ġrieden Runx2-defiċjenti, filwaqt li l-espressjoni ta 'Runx2 mhix affettwata fil-ġrieden defiċjenti Osx [79], li jimplika li Osx jirregola d-divrenzjar tal-osteoblast 'l isfel minn Runx2 [80].
Fatturi ewlenin oħra tat-traskrizzjoni involuti fid-differenzjazzjoni tal-osteoblasti huma l-ġene homeobox Msx2 u membri tal-familja tal-homeobox distal-less (Dlx). Msx2 jrażżan l-espressjoni tal-fosfatażi alkalina L billi jorbot direttament mal-promotur tiegħu, filwaqt li Dlx5 jattiva l-espressjoni tal-fosfatażi alkalina L billi jinterferixxi mal-azzjoni ta 'Msx2 [81]. Dlx3 huwa regolatur qawwi ieħor tal-attivazzjoni ta 'Runx2 waqt id-divrenzjar osteoġeniku [82]. Intwera wkoll li l-espressjoni żejda ta 'Dlx2 m'għandha l-ebda effett fuq l-espressjoni ta' RUNX2, DLX5, u MSX2 fuq induzzjoni osteoġenika, iżda tistimula l-espressjoni tal-fosfatażi alkalina L u l-osteocalcin [83]. Għalhekk, Dlx2 jista 'jirregola direttament l-alkaline phosphatase L biex jippromwovi l-osteoblastogenesis.
IkklikkjaHawngħall-Parti 2.
