Parti 1: Tgħaqqad In-Newrobijoloġija ta' Korriment fil-Moħħ ta' Żvilupp: Arborizzazzjoni Newronali Bħala Regolatur ta' Disfunzjoni U Mira Terapewtika Potenzjali

ali.ma@wecistanche.com

Ikklikkja biexCistancheherba għal kontra l-marda ta' Alzheimer

Pls ikklikkja hawn għall-Parti 2

Ane Goikolea-Vives u Helen B. Stolp *

Dipartiment tax-Xjenzi Bijomediċi Komparattivi, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, UK; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korrispondenza: hstolp@rvc.ac.uk

Astratt: Disturbi tal-iżvilupp newro jistgħu joħorġu minn taħlita kumplessa ta 'varjazzjoni ġenetika u pressjonijiet ambjentali fuq proċessi ta' żvilupp ewlenin. Minkejja din l-etjoloġija kumplessa, u l-firxa ugwalment kumplessa ta 'sindromi u kundizzjonijiet dijanjostikati taħt l-intestatura ta' disturb newrodevelopmental, hemm paralleli fin-newropatoloġija ta 'dawn il-kundizzjonijiet li jissuġġerixxu mekkaniżmi li jikkoinċidu ta' ħsara u disfunzjoni ċellulari.NewronaliL-arborizzazzjoni hija proċess ta' estensjoni ta' dendrite u axon li hija essenzjali għall-konnettività bejn in-newroni li hija bbażata fuq il-funzjoni normali tal-moħħ. Arborizzazzjoni mfixkla u formazzjoni ta 'sinapsi huma komunement irrappurtati f'disturbi ta' newro-iżvilupp. Hawnhekk, aħna niġbru fil-qosor l-evidenza għall-kontroll tal-arborist newronali mfixkel għal Ċitazzjoni: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Konnessjoni tan-Newrobijoloġija ta' Korriment fil-Moħħ ta' l-Iżvilupp:NewronaliArborizzazzjoni bħala Regolatur ta' Disfunzjoni u Mira Terapewtika Potenzjal. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8220. https://doi.org/ 10.3390/ijms22158220

Editur Akkademiku:

Giuseppe Lazzarino

Riċevuta: 2 ta' Lulju 2021

Aċċettat: 28 ta' Lulju 2021

Ippubblikat: 30 ta' Lulju 2021

Nota tal-Pubblikatur: MDPI jibqa' newtrali fir-rigward ta' pretensjonijiet ġurisdizzjonali f'mapep ippubblikati u affiljazzjonijiet istituzzjonali.

Copyright: © 2021 mill-awturi. Detentur tal-liċenzja MDPI, Basel, l-Isvizzera. Dan l-artikolu huwa artikolu b'aċċess miftuħ imqassam taħt it-termini u

kundizzjonijiet tal-Creative Commons

Liċenzja ta' Attribuzzjoni (CC BY) (https:// creativecommons.org/licenses/by/ 4.0/).

zzjoni f’dawn il-kundizzjonijiet, li jiffoka primarjament fuq il-kortiċi u l-ippokampus. Barra minn hekk, nesploraw il-mekkaniżmi speċifiċi għall-iżvilupp li bihomnewronalil-arborizzazzjoni hija regolata. Fl-aħħarnett, niddiskutu regolaturi ewlenin ta 'newronaliarborizzazzjoni li tista' torbot ma' mard tal-iżvilupp newro u l-potenzjal għal modifika farmakoloġika tal-arborizzazzjoni u l-formazzjoni ta' konnessjonijiet sinaptiċi li jistgħu jipprovdu benefiċċju terapewtiku fil-futur.

Kliem ewlieni: arborizzazzjoni dendritika; sinsla dendritika; formazzjoni tas-sinapsi; disturb ta' l-iżvilupp newro; korriment fil-moħħ perinatali

1. Introduzzjoni

Arbors dendritiċi, flimkien ma 'spina dendritiċi fin-newroni tax-xewka, huma fundamentali biex jirregolaw kemm l-informazzjoni li tirċievi newron kif ukoll il-mod kif din l-informazzjoni tiġi pproċessata u tittieħed azzjoni fuqha. Bħala riżultat, bidliet fl-arborizzazzjoni dendritika, jew il-formazzjoni ta 'spina dendritika, għandhom effett drammatiku fuq il-funzjoni tal-moħħ. Dan huwa evidenzjat minn korp sostanzjali ta 'riċerka li jikkorrelataw alterazzjonijiet fid-dendriti u l-ispina dendritiċi mas-severità ta' sintomi konjittivi u ta 'mġieba ta' disturbi newrodeġenerattivi, newropsikjatriċi u newrodeġenerattivi.

Il-formazzjoni tad-dendrite hija avveniment ta 'żvilupp relattivament tard u estiż, wara perjodu fit-tul ta' proliferazzjoni, li jsegwi mudell ġeneralment sterjotipiku għan-newroni kollha. Huwa mmexxi minn taħlita ta 'proċessi intrinsiċi regolati ġenetikament, partikolarment importanti matul il-fażijiet bikrija ta' estensjoni tan-newrite, li mbagħad huma influwenzati b'mod dinamiku minn numru kbir ta 'indikazzjonijiet estrinsiċi, inkluża regolamentazzjoni dipendenti fuq l-attività [1-3]. Għall-identifikazzjoni ta’ terapiji potenzjali biex jikkoreġu l-arborizzazzjoni mfixkla u l-konnettività f’disturbi newro-iżvilupp, huwa meħtieġ li wieħed jifhem il-konsegwenzi ta’ avvenimenti ġenetiċi u ambjentali fuq l-arborizzazzjoni dendritika, id-dipendenza taż-żmien ta’ dawn l-interruzzjonijiet, u l-kapaċità għal kumpens strutturali jew funzjonali. bħala parti mill-iżvilupp normali. Filwaqt li qed isir progress fil-fehim tagħna ta 'ħafna minn dawn l-oqsma, għad hemm nuqqas ta' ħarsa ġenerali u integrazzjoni ta 'informazzjoni meħtieġa biex isir il-progress meħtieġ fl-iskoperta terapewtika. Biex niffaċilitaw dan il-progress, aħna se nirrevedu r-rabtiet bejn id-disturbi tal-iżvilupp newro u l-iżvilupp dendritiku mfixkel, billi nqisu l-konsegwenzi potenzjali ta 'tfixkil għall-funzjonament tan-netwerks newrali. Il-mekkaniżmi sottostanti l-alterazzjonijiet fid-densità dendritika u sinaptika f'disturbi tal-iżvilupp newro se jiġu esplorati, b'mod partikolari b'attenzjoni fuq dawk il-mekkaniżmi li juru wegħda għal intervent terapewtiku.

2. Arborizzazzjoni Newronali Mfixkla f'Disturbi tal-Iżvilupp Newro

Newronalimorfoloġija hija determinant ewlieni ta 'newronalikonnettività u funzjoni normali tal-moħħ [4,5]. Il-mudell tal-fergħat dendritiċi, kif ukoll id-densità, id-daqs u l-morfoloġija dendritika u tas-sinsla, jiddeterminaw l-effikaċja tat-trasmissjoni, l-integrazzjoni u l-ipproċessar tal-input sinaptiku [5,6]. Ħafna patoloġiji tal-iżvilupp newro juru anormalitajiet dendritiċi u tas-sinsla, miġbura fil-qosor fil-Figura 1 [7-10]. Pereżempju, studji post-mortem tal-moħħ minn pazjenti awtistiċi rrappurtaw kumplessità mnaqqsa tal-fergħat dendritiċi fir-reġjuni tal-hippocampal CA1 u CA4 [11], tnaqqis fin-numru ta’ dendriti fil-kortiċi prefrontali dorsolaterali [12], u żieda fid-densitajiet tas-sinsla fil-piramidali kortikali. newroni [13]. L-anormalitajiet dendritiċi huma karatteristika ewlenija ta 'sindromi bħas-sindromu Down, sindromu Rett, sindromu X fraġli, u fenilketonurja; pazjenti wrew numru u tul imnaqqas ta 'arbors dendritiċi kif ukoll morfoloġija anormali u numru ta' spines dendritiċi fil-kortiċi ċerebrali (revedut f'[14]). Disturbi bħall-epilessija u korrimenti trawmatiċi fil-moħħ (TBI), li fihom hija involuta l-eċitotossiċità, ġew assoċjati wkoll ma 'struttura u distribuzzjoni aberranti tas-sinsla dendritika [15]. Rapporti post-mortem minn pazjenti b'epilessija wrew tnaqqis fil-kumplessità tal-fergħat dendritiċi, inqas fergħat, kif ukoll tnaqqis fid-densità tas-sinsla u nefħa dendritika fin-newroni piramidali kortikali saff III [16]. Varikożitajiet dendritiċi u telf ta 'sinsla dendritiċi ġew osservati fl-ippokampus ta' dawn il-pazjenti [17]. Korriment tal-moħħ ipossiku/iskemiku perinatali jista 'jirriżulta f'difetti newroloġiċi fit-tul jew mewt tat-tarbija tat-twelid (revedut fi [18]). Studji fuq l-annimali wrew li avvenimenti iposiċi-iskemiċi jwasslu għat-telf ta 'spina dendritika, dehra ta' varikożitajiet dendritiċi, tul dendritiku mnaqqas, u fergħat dendritiċi fin-newroni piramidali kortikali tal-firien [19,20] u newroni kortikali u subkortikali tan-nagħaġ [21-24] .

Figura 1. Dijagramma skematika li tiġbor fil-qosor l-alterazzjonijiet assoċjati mal-mard fl-arborizzazzjoni dendritika u l-formazzjoni tas-sinsla. Neuron newrotipiku jelabora fergħat kumplessi u dendriti twal u numerużi. Jiżviluppa wkoll xewk relattivament stabbli u maturi. Individwi b'ASD ħafna drabi juru kumplessità mnaqqsa tal-fergħat dendritiċi u preżenza akbar ta 'sinsla immaturi / xewk u densità akbar tas-sinsla. Instab li n-newroni minn pazjenti fraġli bis-sindromu X u Rett juru dendriti iqsar u inqas abbundanti u sinsijiet twal u rqaq b'mod anormali ta 'densità akbar. F'pazjenti b'epilessija, in-newroni ġew osservati li jiffurmaw arbors iqsar u inqas ramifikati li ħafna drabi juru varikożitajiet u sinsla mgħawġa, u d-densità tas-sinsla hija wkoll imnaqqsa. Newroni minn individwi skiżofreniċi juru daqs imnaqqas tas-sinsla u għenuq tas-sinsla anormali, somas iżgħar, u numru mnaqqas ta 'dendriti. F'suġġetti b'ipoksja/iskemija jew TBI, newroni elaborati dendriti inqas u iqsar, b'varikożitajiet u kostrizzjonijiet, u wrew densità mnaqqsa tas-sinsla u l-preżenza ta 'sinsla anormali. Tnaqqis fit-tul dendritiku u fergħat kif ukoll telf tas-sinsla ġew osservati fin-newroni minn pazjenti b'AD u PD. AD—marda ta 'Alzheimer, ASD—disturb fl-ispettru tal-awtiżmu, PD—marda ta' Parkinson, TBI—korriment trawmatiku fil-moħħ.

3. Arborizzazzjoni newronali u Formazzjoni tas-Sinapsi bħala Parti mill-Formazzjoni taċ-Ċirkwit Kortikali

L-ewwel ċirkwiti kortikali fil-bnedmin huma ffurmati fil-prelat sal-ġimgħa tat-tqala 5 [25-28]. In-newroni fi ħdan il-prelat joħolqu konnessjonijiet sinaptiċi primittivi u temporanji b'ċelluli ħdejn xulxin li jaġixxu bħal miri proviżorji sakemm jaslu newroni li jemigraw biex jiffurmaw konnessjonijiet aktar stabbli. Dawn in-newroni tal-preplate huma wkoll l-ewwel newroni li jipproġettaw barra l-kortiċi ċerebrali. Hekk kif il-laminae kortikali jiżviluppaw, in-newroni jiġġeneraw konnessjonijiet fuq distanzi qosra u twal biex joħolqu netwerks newrali lokali u globalment interkonnessi. Proċessi ta 'żvilupp wara l-migrazzjoni u d-divrenzjar inizjalment jirriżultaw eċċessivinewronaliarborizzazzjoni u konnettività sinaptika. Dawn jeħtieġu rfinar, l-ewwel b'attività spontanja u aktar tard b'attività estrinsika dipendenti mill-istimoli, sabiex jiffurmaw u jistabbilixxu ċirkwiti newrali maturi [29]. Spontanjunewronalil-attività hija meħtieġa għall-iżvilupp inizjali tal-konnettività, u tilħaq il-kortiċi ċerebrali permezz tal-mogħdija talamokortika, anki qabel ma tkun tlestiet il-migrazzjoni radjali tan-newroni kortikali [30]. Studji seminali li saru fis-sistema viżwali tal-qtates ta' qabel it-twelid urew li l-imblukkar tal-isparar spontanju tal-potenzjali ta' azzjoni qabel il-ftuħ tal-għajnejn imfixkel il-fergħat normali tal-axon terminali taċ-ċelluli tal-ganglion tar-retina [31] u tan-newroni tal-mogħdija tat-talamokortikali, li wasslu għall-formazzjoni aberranti ta' dominanza okulari. kolonni fil-kortiċi viżwali primarji [32]. Fil-kortiċi somatosensorji tal-ġurdien li qed jiżviluppaw, qabel ma jkunu jistgħu jiġu riċevuti kwalunkwe stimuli sensorji, in-nuqqas ta 'attività spontanja li toriġina mit-thalamus jirriżulta f'ċirkwiti kortikali ipereċċitabbli u żvilupp aberranti ta' strutturi kolonni funzjonali [33].

Hekk kif il-moħħ jimmatura u jibda jirċievi input sensorjali, in-numru, it-tip, u s-saħħa tas-sinapsi jvarjaw bħala riżultat ta’newronaliattività. Din l-attività newronali mhux biss tippermetti ż-żieda ta 'informazzjoni unika f'mudelli newronali iżda wkoll tippromwovi r-raffinament taċ-ċirkwit u hija essenzjali fl-iżvilupp ta' ċirkwiti maturi. Wara t-twelid, il-morfoġenesi dendritika hija partikolarment suxxettibbli għal inputs dipendenti mill-attività, u huwa kruċjali li jiġi ddeterminat il-newronalistruttura dendritika u t-tip ta' konnessjonijiet li għandhom jiġu stabbiliti [34]. Barra minn hekk, fergħat dendritiċi jistgħu jimmodifikaw bi tweġiba għall-ħsara kkawżata minn korriment jew mard. Il-kapaċità li tissawwar mill-ġdid u tadatta għall-bidla tissejjaħ plastikità, u ntwera li hija preżenti matul il-ħajja adulta [35,36].

Matul l-ewwel 18-il xahar tal-ħajja, ir-rata tal-morfoġenesi dendritika u s-sinaptoġenesi tiżdied, u proċessi ta’ żvilupp bħal rimodelazzjoni u żbir tas-sinapsi li jiddependu mill-esperjenza jersqu lejn perjodu kritiku li fih ġew proposti ħin u rata mhux korretti li jwasslu għall-iżvilupp ta’ diversi żvilupp newroloġiku. disturbi [26,37,38]. Iż-żbir dendritiku u sinaptiku huwa mmexxi minn interazzjoni ta 'newroni, mikroglia u astroċiti [39]. Iż-żbir iseħħ f'żewġ fażijiet: direttament wara t-twelid—tfulija bikrija—biex tiġi żgurata l-formazzjoni korretta ta 'ċirkwiti sensorji; u matul it-tranżizzjoni mit-tfulija, l-adolexxenza u l-età adulta għal ċirkuwiti mmodifikati involuti f'funzjonijiet konjittivi ogħla inkluż l-awtoregolazzjoni [39,40]. Żbir mhux normali jwassal għal arborizzazzjoni dendritika aberranti u funzjoni sinaptika.

Interessanti, jidher li l-maturazzjoni tad-dendriti u l-espressjoni ta 'sintomi ta' mġiba ta 'xi disturbi tal-iżvilupp newro huma korrelatati temporanjament [41]. Pereżempju, il-bidu tad-disturb tal-ispettru tal-awtiżmu (ASD) jaqbel mat-tkabbir dendritiku u l-arborizzazzjoni li jseħħu matul it-tfulija bikrija [42], u l-espressjoni ta’ sintomi ta’ disturb tal-iperattività b’defiċit tal-attenzjoni (ADHD) f’nofs u tard fit-tfulija u skizofrenija matul l-adolexxenza tard b’ żbir dendritiku u sinaptiku [40,41]. Il-patoloġija tal-ASD ġiet assoċjata ma 'bilanċ eċitatorju/inibitorju mfixkel u konnettività anormali ta' żoni ta 'assoċjazzjoni ta' ordni ogħla [43]. Peress li l-ASD spiss ikun akkumpanjat minn żieda fid-daqs tal-moħħ matul l-ewwel 3 snin tal-ħajja, ġie postulat li jista 'jkun minħabba tkabbir żejjed dendritiku jew defiċjenza fiż-żbir u ż-żamma tan-numri normali taċ-ċelluli [42]. L-ADHD u s-sindromu ta' Tourette jidhru tard fit-tfulija u huma kkaratterizzati minn konnettività defiċjenti f'ċirkwiti newrali assoċjati ma' awtoregolazzjoni u kapaċità inibitorja. Pazjenti b'ADHD intwera wkoll li jilħqu l-ogħla ħxuna kortikali aktar tard mill-kontropartijiet newrotipiċi tagħhom [44]. Il-bidu tipiku tal-iskiżofrenja jseħħ matul l-adolexxenza jew iż-żgħir. F'pazjenti skiżofreniċi, matul il-pubertà, it-tirqiq tal-kortiki jseħħ b'pass aktar mgħaġġel u jestendi għal reġjuni ġirien meta mqabbel mal-kontrolli mqabbla mal-età [45]. Ir-raġuni għat-tnaqqija eċċessiv ġiet proposta li tkun jew minħabba fergħat dendritiċi mnaqqsa u tnaqqis fin-numru taċ-ċelluli, jew aktar komunement minħabba żbir sinaptiku eċċessiv jew remodeling sinaptiku irregolari [46,47]. Minn din l-informazzjoni, nistgħu nikkonkludu li nuqqas li tinżamm maturazzjoni dendritika korretta twassal għal anormalinewronalifunzjoni u stabbiliment taċ-ċirkwit, li fl-aħħar mill-aħħar jirriżulta fl-iżvilupp ta 'sintomi ta' mġieba atipiċi assoċjati ma 'disturbi ta' newro-iżvilupp. F'dan il-kuntest, huwa importanti li issa jiġi kkunsidrat iż-żmien speċifiku ta 'avvenimenti ta' maturazzjoni dendritiċi u l-mekkaniżmi ta 'sinjalazzjoni li jsostnuhom.

4. Timeline ta' Żvilupp u Regolament ta' Arborizzazzjoni Newronali u Formazzjoni ta' Sinapsi

Il-morfoloġija tan-newroni maturi hija kkaratterizzata mill-għadd kbir ta 'proċessi ramifikati ħafna li jestendu mill-ġisem taċ-ċellula. Dawn in-newrites inizjalment jestendu b'mod simili, qabel l-ispeċjalizzazzjoni, f'axons u dendrites, bil-formazzjoni tas-sinsla parti mill-ispeċjalizzazzjoni dendritika tard fin-newroni tax-xewka [2,3,8]. Il-fażijiet ta’ arborizzazzjoni dendritika jistgħu jinġabru fil-qosor bħala (i) tkabbir (ikkaratterizzat minn fażi inizjali bil-mod u t-titwil mgħaġġel sussegwenti), segwit minn (ii) estensjoni u ritrazzjoni dinamika, li jwasslu għal perjodu final ta’ (iii) stabbilizzazzjoni tad-dendrite (Figura 2). ) [2]. Minbarra dawnnewronali-proċessi dipendenti, hemm perjodu fit-tul ta 'żbir li huwa partikolarment dipendenti fuq indikazzjonijiet ambjentali (revedut fi [1]). Għalhekk, hemm element sterjotipiku ta 'arborizzazzjoni dendritika, għalkemm hemm varjazzjoni fil-ħin tal-avvenimenti bejn it-tipi ta' ċelluli individwali, ir-reġjuni tal-moħħ u l-ispeċi.

Figura 2. Dijagramma skematika li tiġbor fil-qosor il-qafas ta 'żmien komparattiv li fih iseħħu avvenimenti ewlenin fl-arborizzazzjoni dendritika. Il-fergħat dendritiċi jibdew bil-formazzjoni tal-fergħat primarji, immedjatament waranewronalimigrazzjoni lejn il-pożizzjoni finali tagħha. Proċessi ta 'fergħat imbagħad iseħħu biex jiffurmaw fergħat sekondarji u terzjarji, kif ukoll elongazzjoni tal-fergħat. Matul dan il-perjodu, hija l-formazzjoni inizjali ta 'spina dendritika u, sussegwentement, ta' sinapsi. Ir-riorganizzazzjoni u l-istabbilizzazzjoni tal-fergħat dendritiċi, ispina, u sinapsi jseħħu relattivament tard fil-proċessi ta 'żvilupp. Il-qafas ta 'żmien komparattiv ta' dawn l-avvenimenti huwa muri għall-ġurdien, nagħaġ, primati mhux umani, u moħħ tal-bniedem. E-jum tal-embrijun, GW-ġimgħa tat-tqala, P-jum ta 'wara t-twelid.

4.1. Progressjoni u Żmien tal-Iżvilupp tad-Dendrite

Id-dejta miġbura minn bosta speċi turi mudell ġenerali ta 'espansjoni dendritika matul l-ewwel snin tal-ħajja, fejn it-titwil tal-fergħat dendritiċi u ż-żieda fil-kumplessità tal-fergħat jikkorrelataw mal-formazzjoni sinaptika. Dan il-proċess jistabbilizza qabel perjodu ta’ riorganizzazzjoni u żbir sinaptiku matul l-adolexxenza bikrija hekk kif jiġu stabbiliti mudelli adulti ta’ arborizzazzjoni u konnettività sinaptika (ara l-Figura2). Mudelli tipiċi ta’ fergħat bikrin, viżwalizzati bit-tebgħa ta’ Golgi, juru dendrite primarja apikali waħda flimkien ma’ 3–9 dendriti bażali [48]. Dawn jestendu wara t-tlestija tal-migrazzjoni, bit-tarf migratorju ewlieni maħsub li jittrasforma min-newrite apikali primarju f'dan il-punt. Il-bidla mill-migrazzjoni għall-estensjoni dendritika tidher, għall-inqas fil-ġurdien, li hija ffaċilitata bit-tneħħija tal-inibizzjoni ta’ Sox11 fil-kortiċi bikrija ta’ wara t-twelid.49]. L-asson ġeneralment jispeċjalizza minn newrite bażali, filwaqt li l-bqija jikkontribwixxu għas-siġra dendritika. Fil-moħħ tal-bniedem, l-ewwel fergħa dendritika ġiet irrappurtata bejn 16-26 ġimgħa ta’ tqala, li żdiedet sa 36 ġimgħa [50,51], u struttura dendritika stabbilita, għalkemm rudimentali, hija preżenti fit-terminu, b'newroni kortikali 30-55 fil-mija tat-tul massimu tagħhom [52]. Arborizzazzjoni stabbilita bl-istess mod ġiet deskritta fit-terminu għal primati mhux umani [53]. Fin-newroni kortikali, id-dendriti bażali jidhru li jistabbilixxu l-kumplessità tagħhom qabel id-dendriti apikali, bl-ebda ordnijiet ta’ fergħa ġodda identifikati fid-dendriti bażali wara t-terminu [1]52]. Fil-moħħ tal-ġurdien, dawn il-passi fil-biċċa l-kbira jseħħu fl-ewwel ġimgħa ta’ wara t-twelid, b’fergħat li huma ġeneralment ekwivalenti għat-terminu uman, madwar il-ġurnata ta’ wara t-twelid (P)7-10 (ara d-dejta komparattiva fi [49,54–56] bħala eżempji). Fin-nagħaġ, annimal komuni ieħor għall-immudellar ta' ħsara fil-moħħ fl-iżvilupp, l-arborizzazzjoni dendritika fil-kortiċi tibda madwar {{0}}.7–0.85 tat-tqala (ara d-dejta f'[21,23,24]).

Analiżi tan-newroni tas-saff V fil-kortiċi prefrontali tal-bniedem tissuġġerixxi li hemm fażi mgħaġġla ta’ espansjoni u fergħat dendritiċi li jkomplu sal-età ta’ 5 snin.57]. Dan imbagħad jiġi segwit minn perjodu twil ta 'riorganizzazzjoni dinamika lokali tal-fergħat dendritiċi. Il-maġġoranza tad-dejta dwar dan il-perjodu ta 'riorganizzazzjoni dinamika ġejja minn studji ta' annimali gerriema jew ta 'kultura taċ-ċelluli li jesploraw il-mekkaniżmi molekulari li jirregolaw dawn l-istadji ta' arborizzazzjoni dendritika (diskuss hawn taħt). Jeżisti wkoll korp sostanzjali ta 'xogħol fiż-zebrafish, li juża l-kapaċità għal immaġini time-lapse mtejba ġenetikament biex jinqabdu avvenimenti speċifiċi ta' żvilupp. Filwaqt li din ir-reviżjoni tiffoka primarjament fuq is-sejbiet mill-moħħ tal-mammiferi, id-dejta taż-żebra hija żieda importanti għall-qasam u hija riveduta f'[58]. Dejta mill-moħħ tal-ġurdien turi biċ-ċar il-formazzjoni ta’ fergħat primarji minn P10, bl-elaborazzjoni kontinwa ta’ fergħat sekondarji u terzjarji sa bejn wieħed u ieħor P40.50]. Varjazzjoni fl-arborizzazzjoni dendritika bejn ir-reġjuni kortikali hija skoperta fil-moħħ tal-bniedem tat-twelid, bil-kortiċi tal-muturi primarji jidhru li jiżviluppaw l-ewwel (ibbażat fuq l-identifikazzjoni ta 'dendriti itwal u numru akbar ta' xewk dendritiċi) [59]. Id-densità sinaptika fir-reġjuni viżwali u tas-smigħ tidher ukoll li tiżviluppa relattivament kmieni [60]. Fiż-żewġ miżuri, il-kortiċi prefrontali tidher li tibqa' lura fil-maturazzjoni tagħha, b'fergħat dendritiċi inqas kumplessi.52] u numru mnaqqas ta’ sinapsi fil-bidu tal-ħajja [60]. Id-dejta mill-moħħ taċ-chimp turi mudell simili ta’ maturazzjoni: in-newroni fil-kortiċi prefrontali jkomplu jkunu inqas elaborati sa wara ż-żbir ta’ l-adolexxenti, għalkemm fl-aħħar mill-aħħar juru aktar kumplessità fil-mudell tal-fergħat tagħhom minn newroni f’reġjuni kortikali oħra.53].

L-evidenza għad-differenzi bejn is-sess fl-arborizzazzjoni tad-dendriti qed tibda tikber, minn taħlita ta 'studji in vivo u in vitro. Dawn l-istudji juru żieda ċara fil-kumplessità fl-arbors dendritiċi tan-newroni tal-hippocampal fil-ġrieden maskili f'P28, meta mqabbla mal-kontropartijiet nisa tagħhom.61]. Dan ir-riżultat ġie replikat fil-primarjanewronali-glialikulturi minn P0 tessut tal-hippocampal fl-istess razza tal-ġurdien u dehru li kienu mill-inqas parzjalment dipendenti mill-estroġenu [61]. Dawn id-differenzi fil-formazzjoni ta 'arbors dendritiċi bejn l-irġiel u n-nisa jistgħu jgħinu biex jispjegaw id-differenzi magħrufa sew bejn is-sess fil-preżentazzjoni u d-dijanjosi ta' disturbi tal-iżvilupp newro. Filwaqt li l-istudju ta’ Keil et al. (2017) torbot dawn id-differenzi tas-sess mal-attivazzjoni tar-riċettur tal-estroġenu [61], studju minn Beyer u Karolczah (2000) dwar dopaminerġiku primarju tal-ġrieden midbrainnewronalikulturi jissuġġerixxi li l-estroġenu jista 'wkoll jistimula t-tkabbir tan-newroni indipendentement mill-

riċettur tal-estroġenu, minflok ma jkun dipendenti fuq fosforilazzjoni ta' CREB derivata minn cAMP u PKA [62]. Barra minn hekk, hemm xi evidenza minn studji tal-ġrieden li tissuġġerixxi li d-differenzi tas-sess fl-iżvilupp tal-mikroglia (innati u wara l-infjammazzjoni) jistgħu jikkontribwixxu għad-differenzi osservati fl-newronaliarborizzazzjoni u numru tas-sinapsi [63].

4.2. Spines Dendritiċi u Żvilupp Sinaptiku

L-ispina dendritika huma sporġenzi mikroskopiċi tal-membrana li jinkludu l-kompartiment postsinaptiku riċettiv tas-sinapsi fil-moħħ.15]. L-ispina fihom newrotrasmettituri, newropeptidi, riċetturi, molekuli ta 'sinjalazzjoni, kanali joniċi, u proteini oħra li jipparteċipaw fit-trażmissjoni sinaptika. Dendriti ffurmati ġodda m'għandhomx sinapsi u sins. Matul l-ispinoġenesi, ħerġiet dinamiċi rqaq li jixbħu s-swaba' jismu filopodia joħorġu mill-arbor dendritiku. Dawn il-filopodi jistgħu jiffurmaw sinapsi immaturi f'kuntatt ma' axons; sinapsi jistgħu jseħħu tul it-tul kollu tal-filopodju u fil-bażi tiegħu u jistgħu jirċievu sinapsi multipli [64]. Hekk kif l-ispinoġenesi tipproċedi, it-tul u l-frekwenza tal-filopodi jonqsu, u d-dendriti jibdew jipproduċu xewk rqaq, stubby, u maturi f’forma ta’ faqqiegħ minn filopodja miġbuda [10].65].

Il-formazzjoni tas-sinsla dendritika fuq newroni tax-xewka ssegwi fergħat dendritiċi wara dewmien naturali, b’xewk immaturi li jistgħu jinstabu fuq newroni fl-ippokampus tal-bniedem sa 36 ġimgħa ta’ tqala, żmien meta jkunu preżenti bosta fergħat dendritiċi [50]. Il-formazzjoni tas-sinsla x'aktarx li sseħħ saħansitra aktar kmieni fil-kortiċi, peress li s-sinapsi jistgħu jiġu skoperti sa minn 27 ġimgħa ta 'età ta' wara l-konċepiment, li jvarjaw minn 3-10 sinapsi/100 um skont ir-reġjun kortikali.60]. Id-densità sinaptika tiżdied għal quċċata (~60 sinapsi/100 um) f'madwar 4 snin u mbagħad tonqos matul l-adolexxenza għal densità ta' adulti ta' madwar 35 sinapsi/100 um.60]. Fil-kortiċi tal-ġurdien, l-ispina huma preżenti b'mod ċar fi stati immaturi qabel P10 u viżibbliment maturi minn P20 [54]. Is-sinapsi jistgħu jinstabu minn P5, u jiżdiedu malajr għal numru kbir stabbli bejn P10-17 [66]. Il-mudelli tal-formazzjoni tas-sinapsi jvarjaw fil-moħħ kollu, li jibdew aktar kmieni fis-saffi tal-kortiċi ta 'ġewwa (V, VI) meta mqabbla ma' dawk ta 'barra (II, III), wara l-iżvilupp minn ġewwa ta' barra tal-kortiċi.60].