Reviżjoni Ta 'Prodotti Naturali Bijoloġikament Attivi Minn Pjanta Deżert Cistanche Tubulosa

Kuntatt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Toshio Morikawa,*,a,b Haihui Xie,c,d Yingni Pan,a,e Kiyofumi Ninomiya,a,b Dan Yuan,e Xiaoguang Jia,c,f Masayuki Yoshikawa,a,c Seikou Nakamura,c

1. Introduzzjoni

Il-ġeneruCistanchejinkludi pjanti parassiti li jappartjenu għall-familja Orobanchaceae. Huma jwaħħlu komunement ma 'l-għeruq ta' pjanti li jiffissaw ir-ramel, bħal Haloxylon ammodendron, Haloxylon persicum, Kalidium foliated, pjanti Tamarix, eċċ.Cistanchespeċi huma mqassma prinċipalment f'artijiet niexfa u deżerti madwar l-Ewrażja u l-Afrika ta' Fuq, bħaċ-Ċina, l-Iran, l-Indja u l-Mongolja.1–6) Fosthom, iċ-Ċina esperjenzat deżertifikazzjoni severa tal-art, speċjalment fir-reġjuni tal-majjistral, b'mod partikolari, Inner Reġjuni awtonomi tal-Mongolja u Xinjiang.7,8) Il-bini ta’ foresti ta’ kenn huwa meqjus bħala wieħed mill-aħjar modi biex id-deżerti jinbidel f’oasi sabiex l-ospiti komuni ta’pjanti Cistanchehuma mifhuma ħafna bħala kandidati addattati għall-iffissar tar-ramel. Il-kombinazzjoni ta 'parassitiCistanchepjanti bl-ospiti tagħhom jista 'jkun mhux biss prospett brillanti għall-iżvilupp ta' oasi, iżda wkoll għal riżultati ekonomiċi notevoli, minħabba li Cistanches Herba (Rou Cong- Rong fiċ-Ċiniż), iz-zkuk sukkulenti mnixxfa ta 'pjanti CistancheinklużiCistanche deserticolaYC MA, Cistanche tubulosa (SCHENK) WIGHT,CistancheSalsa (CA MEY) G. BECK, uCistancheSinensis BECK, hija waħda mill-aktar pjanti li jittieklu u mediċinali famużi.7–10) Fosthom, iz-zkuk imnixxfa ta 'C. salsa,C. deserticola, uC. tubulosahuma elenkati bħala mediċina mhux raffinata "Nikujuyou" fil-Farmakopea Ġappuniża.7) Fir-rigward tal-Farmakopea Ċiniża, iz-zkuk imnixxfa ta 'C.deserticolauC. tubulosahuma awtorizzati,8) u speċi oħra mhux uffiċjali, C. salsa, u C. Sinensis jintużaw ukoll f’ċerti reġjuni taċ-Ċina minħabba nuqqas ta’ riżorsi.4)ĊistanċiHerba jinkludi waħda mill-pjanti l-aktar siewja fil-mediċina tradizzjonali Ċiniża (TCM), li tissupplimenta l-funzjonijiet tal-kliewi, tagħti spinta lill-essenza tad-demm, u xarrab l-imsaren il-kbar biex jeħles l-ippurgar.4) Fost it-toniċi kollha fit-TCM, huwa aċċettat b'mod wiesa 'bħala wieħed superjuri u saħansitra ngħata l-isem "ġinseng tad-deżert" jew "ġinseng tad-deżert."2–4) Barra minn hekk, spiss jiġi preskritt biex jikkura mard renali kroniku, impotenza, infertilità femminili, lewkorrea morbosa, metrorraġija abbundanti, u stitikezza senile fit-TCM.3)ĊistanċiHerba irrapporta attivitajiet farmakoloġiċi mistennija għat-trattament ta 'disturbi newrodeġenerattivi11–14) bħall-marda ta' Alzheimer,15) il-marda ta 'Parkinson,16–18) u dimenzja vaskulari.19) Barra minn hekk, Cistanche Herba tintuża ħafna bħala suppliment tal-ikel għas-saħħa fil-Ġappun, Iċ-Ċina, u l-pajjiżi tax-Xlokk tal-Asja.20) Fil-kors tal-istudji ta’ karatterizzazzjoni tagħna dwar kostitwenti bijoattivi minn ħxejjex mediċinali li joriġinaw fir-reġjun awtonomu ta’ Xinjiang u żoni ġirien fiċ-Ċina,21–30) irrappurtajna studju eżawrjenti dwar iz-zkuk ta’C. tubulosa.21–26) Hawnhekk nirrevedu l-istudji tagħna dwar kostitwenti kimiċi miż-zkuk ta’C. tubulosakif ukoll l-attivitajiet bijoloġiċi tagħhom.

2. Kostitwenti kimiċi

Iz-zkuk taC. tubulosa(Kanka-nikujuyou bil-Ġappuniż; Fig. 1), li hija waħda mill-pjanti awtorizzati bħalaĊistanċiHerba kemm fil-Farmakopei Ġappuniżi kif ukoll Ċiniżi,7,8) intużaw tradizzjonalment għat-trattament tal-impotenza, sterilità, lumbago, u dgħjufija tal-ġisem.1) Preċedentement, diversi effetti terapewtiċi tal-estratt miz-zkuk ta 'C. tubulosakienu rrappurtati f’mudelli sperimentali ta’ annimali bħal anti-ipergliċemiċi,31) ipolipidemiċi,31) ipokolesterolemiċi,32) u effetti anti-inflammatorji,33) u titjib ta’ kolite indotta minn dextran sulfate sodium (DSS).34) Barra minn hekk, diversi iridojdi, monoterpenojdi, phenylethanoids, u lignans kienu iżolati miċ-Ċiniż u l-PakistanC. tubulosa.35–39) Matul il-kors tal-istudji kimiċi tagħna dwar iz-zkuk ta’C. tubulosa, aħna qabel irrappurtajna l-iżolament u d-determinazzjoni tal-istruttura ta 'varjetajiet ta' monoterpenojdi inklużi iridojdi, phenylethanoid glycosides u esteri taz-zokkor relatati, u iżolati oħra bħal phenylpropanoid glycosides, lignin glycosides, alkyl glycosides, u zokkor alkoħol.21-25)

rrappurtati f'mudelli sperimentali ta' annimali bħal anti-ipergliċemiċi,31) ipolipidemiċi,31) ipokolesterolemiċi,32) u effetti anti-infjammatorji,33) u titjib ta' kolite indotta minn dextran sulfate sodium (DSS).34) Barra minn hekk, diversi iridojdi, monoterpenojdi , phenylethanoids, u lignans kienu iżolati miċ-Ċiniż u l-PakistanC. tubulosa.35–39) Matul il-kors tal-istudji kimiċi tagħna dwar iz-zkuk ta’C. tubulosa,aħna qabel irrappurtajna l-iżolament u d-determinazzjoni tal-istruttura ta 'varjetajiet ta' monoterpenoids inklużi iridojdi, phenylethanoid glycosides, esteri taz-zokkor relatati, u iżolati oħra bħal phenylpropanoid glycosides, lignin glycosides, alkyl glycosides, u zokkor alkoħol.21-25)

3. Monoterpenojdi

3.1. Monoterpenojdi Inklużi Iridoids

Iridoids huma tip ta' monoterpenojdi mibni mill-{0}}skeletru tal-karbonju ta' unitajiet ta' bini isoprene li għandhom sistema ta' ċirku cyclopentanopyran. Is-sottoklassi, is-sekosterojdi, huma maqsuma minn fiċ-ċirku cyclopropane jew pyran. Iridoids u secoisidoids ħafna drabi jinstabu fil-pjanti mediċinali bħala glikosidi, prinċipalment glukosidi. Dawn il-pjanti mediċinali kienu tradizzjonalment użati bħala toniċi morr, sedattivi, dijuretiċi, mediċini għas-sogħla, rimedji għal feriti, disturbi nervużi u tal-ġilda, obeżità, epilessija, genn, avvelenament tas-serp, dijabete, u disturbi iperlipidemiċi. Għadd ta’ reviżjonijiet dwar iridojdi u sekoiridoids li jseħħu b’mod naturali koprew aspetti tad-diversità kimika40–46) u varjetajiet ta’ attivitajiet bijoloġiċi u farmakoloġiċi eż. antibatteriċi, antifungali, kontra l-kanċer, antidijabetiċi, antiiperlipidemiċi, kontra l-osteoporożi, antiossidanti, anti-protożoali, epatoprotettivi. , attivitajiet immunomodulatorji, newroprotettivi u newroġeniċi.44-50). Fl-istruttura tagħna studji ta 'identifikazzjoni u eluċidazzjoni ta' kostitwenti iridojdi mill-zkuk ta 'C. tubulosa, seba’ glikożidi iridojdi ġodda u disa’ magħrufa bħal kankanosides A21) (1), B21) (2), C21) (3), D21) (4), L25) (5), M25) (6), u N25) (7), mussaenosidic acid51) (8), geniposidic acid51) (9), 8-epiloganic acid39) (10), 8-epideoxyloganic acid51) (11), isoacteoside78) (39), cis- acteoside79,80) (40), 2'-acetylatteoside78) (41), decaffeoylacteoside81) (42), tubuloside A78) (43), cistanche tubulosides B 82) (44) u B 82) (45), arenarioside83) (46) ), wie-gluroside51) (12), antirrhide52) (13), ajugol51) (14), bartsioside51) (15), u 6-deoxycatalpol51) (16) u iridojdi ġodda u tliet magħrufa, kankanol21) ( 17), argyol53) (18), cistanin54) (19), u cistanchlorin54) (20) inkisbu (Ċart 1). Fir-rigward tal-glikożidi monoterpeniċi alifatiċi, tliet komposti ġodda u erba' magħrufa bħal kankanosides E21) (21), O25) (22), u P25) (23), (2E,6Z)-8- -D-glucopyranosyloxy{{75 }},6- dimetil-2,6-aċidu octadecenoic55) (24), (2E,6E)-3,7-dimetil-8- idrossjottadien -1-yl-O- -D-glucopyranoside56) (25), 8-hydroxy-ygeraniol 8-O{- -D-glucopyranoside57) (26), u betulalbuside A58) (27) inkisbu wkoll miz-zkuk ta' C. tubulosa (Ċart 2). Fosthom, il-glikożidi noriridojdi, glucoside (12), bartsioside (15), u 6-deoxycatalpol (16), kienu iżolati bħala l-kostitwenti prinċipali minn dan il-materjal tal-pjanti.21,25)

3.2. Phenylethanoid Glycosides u Zokkor Relatat

Esteri Phenylethanoid glycosides huma tip ta 'kompost fenoliku kkaratterizzat minn struttura -glucopyranoside li ġġorr porzjon hydroxyphenylethyl bħala l-aglycone. Dawn il-komposti ħafna drabi jinkludu numru ta 'gruppi aċil bħal aċidu ċinnamiku, aċidu p-cumariku, aċidu caffeic, aċidu ferulic, huwa aċidu ferulic, eċċ., u/jew zokkor varji (eż., rhamnose, xylose, apiose, arabinose, eċċ. ) imwaħħla mar-residwu tal-glukożju permezz ta' links ester jew glycosidic, rispettivament. Prinċipalment instabu fil-familji Scrophulariaceae, Oleaceae, Plantaginaceae, Lamiaceae, u Orobanchaceae.59–61) Fosthom, echinacoside62,63) (28) u acteoside64–67) (29, imsejħa wkoll verbascoside, kusaginin, u Orobanche) huma rappreżentanti tal-phenylethanoid glycosides studjati sew u ġew irrappurtati li jippossjedu numru ta 'proprjetajiet bijoattivi importanti bħal antiossidattivi, newroprotettivi, nitric oxide radical scavenging, antihepatotoxic, u attivitajiet antiosteoporotic.2-4,6,59-61,68-77 ) Bħala kostitwenti phenylethanoid glycoside miz-zkuk ta 'C. tubulosa, iżolajna l-echinacoside78) (28) u l-acteoside78) (29) imsemmija hawn fuq bħala l-komposti ewlenin flimkien ma' disa 'komposti ġodda u 17 magħrufa bħal kankanosides F22) ( 30), G22) (31), H1 23) (32), H2 23) (33), I23) (34), J1 24) (35), J{ {36}}) (36), K1 24) (37), u K2 24) (38), isoacteoside78) (39), cis-acteoside79,80) (40), 2′ -acetylatteoside78) (41), decaffeoylacteoside81) (42), tubuloside A78) (43), cistan tubulosides B1 82) (44) u B{2 82) (45), arenarioside83) (46), wiedemanninoside C84) (47), tubuloside B78) (48), syringalide A 3′-O- -L-rhamnopyranoside85) (49), cistantubuloside A82) (50), cistanoside G81) (51), salidroside81) (52), campneoside I86,87) ( 53), isocampneoside I88) (54), u campneoside II86,87) (55). Barra minn hekk, inkisbu wkoll ester taz-zokkor korrispondenti ġdid u magħruf, kankanose22) (56) u cistanoside F89) (57) (Ċart 3).

3.3. Iżolati oħra

Kif muri fil-Ċart 4, l-iżolati l-oħra nkisbu bħal: (i) phenylpropanoids: coniferin90) (58), syringin90) (59), u sinapic aldehyde 4-O- - D-glucopyranoside91) (60), (ii) lignans: ( plus )-pinoresinol O- - D-glucopyranoside92) (61), eucommin A93) (62), isoeucommin94) (63), u ( plus )-syringaresinol O{{ 20}}D-glucopyranoside95) (64), (iii) alkyl glycosides: (2R,3R)-butan-2,3-diol 2-O- - D-glucopyranoside96 ) (65), meso-butan-2,3-diol 2-O- - D-glucopyranoside96) (66), ethyl -D-glucopyranoside96) (67), u 3-methylbutan-1-ol -D-glucopyranoside96) (68), u (iv) alkoħol taz-zokkor: D-mannitol (69). Fost l-iżolati, D-manni tol (69) ta l-ogħla rendiment ta’ iżolament fl-istudju tagħna

4. Attivitajiet Bijoloġiċi

4.1. Attività Vasorelaxant

Huwa magħruf sew li l-konċentrazzjoni għolja ta 'kontrazzjonijiet indotti minn katjoni tal-potassju (K plus ) fil-muskoli lixxi huma r-riżultat ta' żieda fil-jone tal-kalċju intraċellulari (Ca2 plus ), u l-imblokkatur tal-kanali tal-kalċju bħal nifedipine jinibixxi l-kanal tal-kalċju dipendenti fuq il-vultaġġ. , u b'hekk jinibixxu kontrazzjonijiet fi strixxi aortiċi depolarizzati, iżda juru effetti inibitorji dgħajfa fuq kontrazzjonijiet indotti minn noradrenaline (NA). plus fi strixxi aortiċi tal-far iżolati, filwaqt li ma jinibixxux kontrazzjonijiet indotti minn NA.98,99) B'kuntrast, il-glikożidi feniletanojdi prinċipali fiż-zkuk ta 'C. tubulosa,echinacoside (28) u acteoside (29), u l-iżolati relatati, Lankan side F (30), isoacteoside (39), kankanose (56), u cistanoside F (57), instabu li juru attività vasorelaxant indotta minn kontrazzjonijiet NA ( Tabella 1), billi

ma inibixxux kontrazzjonijiet indotti K plus għoli22) (Tabella 2). Dawn is-sejbiet issuġġerew li dawn il-kostitwenti attivi inibixxu kontrazzjonijiet permezz ta 'kanali tal-kalċju mħaddma mir-riċettur, iżda mhux permezz ta' kanali tal-kalċju li jiddependu mill-vultaġġ. Speċjalment, echinacoside (28) u acteoside (29) li għandhom il-grupp 4′-O-caffeoyl fil-parti 8-O{- -D-glucopyranosyl inibixxu b'mod sinifikanti l-kontrazzjonijiet indotti minn NA, b'mod dipendenti fuq il-ħin u l-konċentrazzjoni, filwaqt li isoacteoside (39) li għandu l-grupp 6′-O-caffeoyl wera attività aktar dgħajfa [echinacoside (28), acteoside (29) > iżolat in-naħa (39)]. Barra minn hekk, l-effetti rilassanti ta 'echinacoside (28) u acteoside (29) ġew osservati madwar. 30 min wara ż-żieda ta' NA b'mod differenti minn dak ta' prazosin, antagonist tar-riċettur tal-adrenalina 1- (Fig. 2). Il-mekkaniżmi ta 'azzjoni ta' din l-imġieba għandhom jiġu studjati aktar. 3.2. Attività Epatoprotettiva L-infezzjoni bil-virus tal-epatite Ċ u l-konsum kroniku tal-alkoħol huma kawżi ewlenin ta 'korriment fil-fwied, ċirrożi, u karċinoma epatoċellulari madwar id-dinja. Fattur tan-nekrożi tat-tumur- (TNF-) huwa magħruf li jimmedja l-korrimenti tal-organi permezz tal-induzzjoni tiegħu ta 'risponsi infjammatorji ċellulari. Fil-fwied, l-effetti bijoloġiċi ta’ TNF- ġew implikati f’korrimenti epatiċi assoċjati ma’ tossini epatiċi, iskemija/riperfużjoni, epatite virali, u mard alkoħoliku tal-fwied jew disturbi relatati mal-alkoħol.100–102) Għalhekk TNF- huwa meqjus bħala importanti. mira fit-tentattiv li jiskopru aġenti anti-infjammatorji u epatoprotettivi. Il-mudell ta 'korriment tal-fwied indott minn D-galactosamine (D-GalN)/lipopolysaccharide (LPS) huwa rikonoxxut li jiżviluppa permezz ta' reazzjonijiet immunoloġiċi.103) Dan il-mudell jikkawża ħsara fil-fwied f'żewġ stadji. L-ewwel, l-espressjoni ta 'inibituri ta' proteini ta 'apoptosi (IAPs) hija inibita mill-amministrazzjoni ta' D-GalN permezz ta 'tnaqqis ta' uridine triphosphate fl-epatoċiti. It-tieni, medjaturi proinfjammatorji bħal ossidu nitriku (NO), speċi ta 'ossiġnu reattiv (ROS), u TNF- huma rilaxxati minn makrofaġi attivati ​​bl-LPS (ċelluli ta' Kupffer). L-apoptosi tal-epatoċiti indotti minn TNF- għandha rwol importanti fil-ħsara tal-fwied indotta minn D-GalN/LPS. –108) saponins,109) coumarins,110) acid amides,111–113) triterpenoids,114) limonoids,115) u stilbenoids116) urew effetti protettivi sinifikanti kontra korrimenti tal-fwied indotti minn D-GalN/LPS fil-ġrieden. L-estratt tal-metanol miż-zkuk ta'C. tubulosau l-phenylethanoid glycosides prinċipali tiegħu, echinacoside (28), acteoside (29), u isoacteoside (39), wrew effetti inibitorji fuq iż-żidiet fis-serum aspartate aminotransaminase (AST) u alanine aminotransaminase (sALT), markaturi ta 'ħsara fil-fwied, indotti minn D. -GalN/LPS fil-ġrieden23) (Tabella 3). Notevolment, dawn l-iżolati (28, 29, u 39) kienu ekwivalenti għal curcumin117–119) miksuba mit-turmeric (Curcuma longa) u aktar qawwija minn silybin120–124) miksuba minn thistle tal-ħalib (Silybum marianum), it-tnejn li huma rikonoxxuti sew prodotti epatoprotettivi li jseħħu b'mod naturali. Biex tikkaratterizza l-mekkaniżmi responsabbli għall-attività epatoprotettiva, ġew eżaminati l-effetti inibitorji tal-iżolati fuq iċ-ċitotossiċità indotta minn D-GalN f'epatoċiti tal-ġrieden kkultivati ​​primarji. Bl-użu ta’ dan l-assaġġ in vitro, qabel aħna rrapportajna diversi kostitwenti attivi mir-riżorsi naturali li ġejjin bħala Curcuma zedoaria, 105–108) Anastatica hierochuntica, 125) Cyperus longus, 126) Erycibe expansa, 127) Angelica furcijuga, 110,128) Camellia sinensis, 110,128) Sedum sarmentosum, 130,131) Rhodiola sachalinensis, 132) Sinocrassula India, 133) Hedychium coronarium, 134) Piper Chaba, 111–113) Potentilla anserina, 114) Cassia auriculata, 135) u Shorea roxburghi. 116) Fir-rigward tal-iżolati ta’C. tubulosa, several phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 10.2 µM), acteoside (29, 4.6 µM), Lankan side G (31, 14.8 µM), isoacteoside (39, 5.3 µM), 2′-acetylacteoside (41, 4.8 µM), tubulosides A (43, 8.6 µM) and B (48, 14.6 µM), and syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, 71.2 µM), and lignans, (+)-pinoresinol O-β-D-glucopyranoside (61, 48.5 µM) and (+)-syringaresinol O-β-D-glucopyranoside (64, 98.4 µM) showed inhibitory activity, whereas none of the monoterpenoids including iridoid constituents led to a reduction in cytotoxicity at concentrations of up to 100 µM23) (Table 4). The hepatoprotective activities of phenylethanoid glycosides (28, 29, 31, 39, 41, 43, and 48) were greater than that of commercial silybin (IC50= 38.8 µM).115,116) Furthermore, the structural requirements of the phenylethanoid glycosides for hepatoprotective activity were: (i) the aglycone part was essential for activity [echinacoside (28) >> kankanose (56, > 100 µM); acteoside (29) >>cistanoside F (57, > 100 µM)]; (ii) l-aglycone li għandu l-grupp 3,4-dihydroxy wera attività aktar b'saħħitha minn dak li għandu l-4-hydroxy group [isoacteoside (39) > kankanoside G (31)]; (iii) il-parti 6′-O- -D-glucopyranosyl naqqas l-attività [acteoside (29) > echinacoside (28); 2′-acetylatteoside (41) > tubuloside A (43)]; (iv) il-parti 8-O{- -D-glucopyranosyl li kellha l-grupp 4′-O-caffeoyl uriet attività aktar qawwija minn dik li kellha l-grupp 6′-O-caffeoyl [acteoside (29) Akbar minn jew ugwali għal isoacteoside (39); 2′-acetylatteoside (41) > tubuloside B (48)]; u (v) l-introduzzjoni tal-parti 2′-O-acetyl naqqset l-attività [acteoside (29) Akbar minn jew ugwali għal 2′-acetylacteoside (41); isoacteoside (39) > tableside B (48)]. Sussegwentement, l-effetti ta 'l-estratt tal-metanol miż-zkuk ta'C. tubulosa and its principal phenylethanoid glycosides, echinacoside (28), acteoside (29), and isoacteoside (39), on NO and TNF-α production, as markers of macrophage activation in LPS-activated mouse peritoneal macrophages128) were examined. The methanol extract and these constituents (28, 29, and 39) showed neither NO nor TNF-α production inhibitory activities (IC50>100 µM, data mhux murija).23) din is-sejba wasslitna biex tissuġġerixxi li ma affettwawx il-produzzjoni żejda ta 'NO u TNF- minn makrofaġi attivati ​​bl-LPS. Biex jiġu ċċarati l-effetti fuq is-sensittivitajiet tal-epatoċiti għal TNF- , ġie vvalutat tnaqqis fil-vijabbiltà taċ-ċelluli taċ-ċelloli L929 sensittivi għal TNF- -indotta minn TNF-. Kif muri fit-Tabella 5, diversi phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 31.1 µM), acteoside (29, 17.8 µM), isoacteoside (39, 22.7 µM), 2′-acetylatteoside (41, 25.7 µM). ), tableside A (43, 23.2 µM), u cistantubuloside B1 (44, 21.4 µM) wrew attività relattivament qawwija, li kienet akbar minn dik ta 'silybin (60.4 µM).23) Barra minn hekk, l-iżolati li ġejjin instabu li jeżerċitaw sinifikanti. attività (p< 0.01):="" kankanoside="" a="" (1,="" inhibition:="" 16.3="" ±="" 2.0%="" at="" 100="" µm),="" mussaenosidic="" acid="" (8,="" 44.7="" ±="" 8.7%),="" 8-epideoxyloganic="" acid="" (10,="" 10.7="" ±="" 0.4%),="" 8-hydroxy-geraniol="" 8-o-β-d-glucopyranoside="" (26,="" 21.3="" ±="" 2.4%),="" tubuloside="" b="" (48,="" 39.2="" ±="" 6.3%),="" syringalide="" a="" 3′-o-α-lrhamnopyranoside="" (49,="" 22.2="" ±="" 6.4%),="" cistan="" tubuloside="" a="" (50,="" 11.2="" ±="" 1.1%),="" and="" (+)-pinoresinol="" o-β-d-glucopyranoside="" (61,="" 22.3="" ±="" 1.6%).="" although="" their="" activities="" were="" weaker="" than="" those="" of="" the="" above-mentioned="" principle="" phenylethanoid="" glycosides,="" the="" main="" active="" constituents="" are="" considered="" to="" be="" echinacoside="" (28),="" acteoside="" (29),="" and="" isoacteoside="" (39),="" etc.="" the="" structural="" requirements="" of="" the="" phenylethanoid="" glycosides="" for="" their="" activity="" were:="" (i)="" the="" aglycone="" part="" was="" essential="" for="" activity="" [echinacoside="" (28)="">> kankanose (56, >100 µM)]; (ii) the aglycone having the 3,4-dihydroxy group showed stronger activity than that having the 4-hydroxy group [echinacoside (28) > cistantubuloside A (50, >100 µM); acteoside (29) > syringalide A 3′-O-α-L-rhamnopyranoside (49, >100 µM); isoacteoside (39) > kankanoside G (31, >100 µM)]; (iii) the 6′-O-β-D-glucopyranosyl moiety reduced the activity [acteoside (29) > echinacoside (28); 2′-acetylacteoside (41) ≥ tubuloside A (43)]; (iv) the 8-O-β-D-glucopyranosyl part having the 4′-O-caffeoyl group showed stronger activity than that having the 6′-O-caffeoryl group [acteoside (29) > isoacteoside (39); 2′-acetylacteoside (41) > tubuloside B (48, >100 µM)]; u (v) l-introduzzjoni tal-parti 2′-O-acetyl naqqset l-attività [acteoside (29) u tubuloside B (48) > 2′-acetylatteoside (41)]. Dawn ir-rekwiżiti kienu simili għal dawk imsemmija hawn fuq dwar l-effetti inibitorji fuq iċ-ċitotossiċità indotta minn D-GalN f'epatoċiti tal-ġrieden kkultivati ​​primarji. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-mekkaniżmi possibbli ta’ azzjoni għall-effetti epatoprotettivi tal-glikożidi feniletanojdi miż-zkuk ta’C. tubulosahuma: (i) tnaqqis taċ-ċitotossiċità indotta minn D-GalN [echinacoside (28), acteoside (29), Lankan side G (31), isoacteoside (39), 2′-acetylacteoside (41), u tubulosides A (43) u B (48)], u (ii) tnaqqis ta' TNF- -ċitotossiċità indotta [echinacoside (28), acteoside (29), isoacteoside (39), 2′-acetylacteoside (41), tubuloside A (43) , u cistanche tubuloside B1 (44)]. Fost dawn, il-glikożidi feniletanojdi prinċipali, echinacoside (28), acteoside (29), u isoacteoside (39), instabu li jinibixxu ż-żieda fil-livelli ta’ AST u sALT fis-serum f’dożi ta’ 25-100 mg/kg, per os (po). ) kontra korriment akut tal-fwied indott minn D-GalN/LPS in

ġrieden (vide ante), u dawk l-effetti inibitorji kienu ssuġġeriti li jiddependu fuq iċ-ċitotossiċità li qed tonqos ikkawżata minn D GalN u t-tnaqqis tas-sensittività tal-epatoċiti għal TNF-. Kif fil-qosor fil-Fig. 3, dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-mekkaniżmi ta 'azzjoni huma differenti għal dawk ta' mhux biss curcumin u silybin iżda wkoll ta 'piperine111-113) u trans-resveratrol, 116) li ġew investigati bħala prodotti naturali epatoprotective fl-istudju preċedenti tagħna. .

3.3. Id-dijabete hija kkaratterizzata minn inċidenza għolja ta 'mard kardjovaskulari, u kontroll fqir tal-ipergliċemija jidher li għandu rwol sinifikanti fl-iżvilupp ta' mard kardjovaskulari fid-dijabete. Kien hemm evidenza dejjem akbar li l-istat post-prandjali huwa fattur importanti li jikkontribwixxi għall-iżvilupp tal-aterosklerożi. Fid-dijabete, il-fażi ta 'wara l-ikel hija kkaratterizzata minn żieda mgħaġġla u kbira fil-livelli tal-glukożju fid-demm, u l-possibbiltà li dawn iż-żidiet ipergliċemiċi postprandjali jistgħu jkunu rilevanti għall-patofiżjoloġija ta' kumplikazzjonijiet tad-dijabete tard qed tirċievi ħafna attenzjoni reċentement. Għalhekk it-titjib ta' l-ipergliċemija wara l-ikel jista' jifforma parti mill-istrateġija għall-prevenzjoni u l-ġestjoni tal-mard kardjovaskulari fid-dijabete.136) Preċedentement irrappurtajna li bosta kandidati terapewtiċi antidijabetoġeniċi nkisbu minn riżorsi naturali bħal Kochia scoparia, 137) Borassus

flabellifer, 138) Solanum lycocarpum, 139) Sinocrassula Indja, 140) Shorea roxburghii, 141) Helichrysum arenarium, 142) u Sala CIA reticulata, S. oblonga, u S. chinensis143–148) evalwati minn rat suprandial-ipergljat u post-gliċemija. /jew mudelli tal-ġrieden. F'dawn l-esperimenti, l-effetti tal-glikożidi feniletanojdi prinċipali miż-zkuk ta'C. tubulosa, echinacoside (28), u acteoside (29), fuq iż-żieda postprandjali fil-livelli ta 'glukożju fid-demm fil-ġrieden mgħobbija bil-lamtu ġew eżaminati. Kif muri fit-Tabella 6, iż-żewġ phenylethanoid glycosides (28 u 29) soppressi b'mod sinifikanti żidiet fil-livelli ta 'glukożju fid-demm f'dożi ta' 250-500 mg / kg, po 26) Sussegwentement, l-effetti ta 'echinacoside (28) u acteoside (29) fuq il-glukosju it-tolleranza ġew evalwati fi ġrieden mgħobbija bil-lamtu wara ġimgħatejn ta 'amministrazzjoni kontinwa. Kif muri fit-Tabella 7, iż-żewġ phenylethanoid glycosides (28 u 29) instabu li jtejbu b'mod sinifikanti t-tolleranza tal-glukożju mingħajr bidliet sinifikanti fil-piż tal-ġisem u l-konsum tal-ikel (dejta mhux murija). Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li echinacoside (28) u acteoside (29) jistgħu jkunu effettivi fit-trażżin tal-elevazzjoni tal-glukożju postprandjali u jtejbu t-tolleranza tal-glukożju. zkuk taC. tubulosafuq il-firien iż-żgħar intestinali -glucosidases bħal maltase u sucrase ġew evalwati. Diversi phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC50= 149 u 174 µM kontra maltase u sucrase, rispettivament), acteoside (29, 188 u 152 µM), kankanosides J1 (35, 130 u 242 µM) u J2 (36, 131 u

228 µM), isoacteoside (39, 70.4 u 152 µM), u tubulosides A (43, 200 u 220 µM) u B (48, 88.2 u 175 µM) urew attivitajiet inibitorji enżimatiċi, filwaqt li ebda wieħed minn l-iżolati wrew attivitajiet f'konċentrazzjonijiet sa 300 µM26) (Tabella 8). Barra minn hekk, l-attivitajiet tagħhom kienu ferm inqas minn dawk tal-aġenti pożittivi bħal acarbose klinikament użat (1.7 u 1.5 µM)147,149–151) u wieħed mill-inibituri taċ-ċirku l-aktar potenti li jseħħu b’mod naturali, salacinol (6.0 u 1.3 µM),147,149,151), u neokotalanol (1.6 u 1.5 µM).147,149,150) Kif muri fit-Tabella 9, attivitajiet inibitorji enżimatiċi ta 'echinacoside (28), acteoside (29), isoacteoside (39), u tubulosides A (43) u B (48) fuq differenti - glukosidasi li joriġinaw mill-ħmira (Saccharomyces

cerevisiae), batterji (Bacillus stearothermophilus), u l-musrana ż-żgħira umana ġew osservati wkoll. Fir-rigward tal-valuri IC50 għall-maltase intestinali ż-żgħira umana, dawn il-phenylethanoid (28, 29, 39, 43, 48, IC50= 117–163 µM) kienu ferm inqas attivi minn acarbose (15.2 µM).26) Fuq il-bażi ta 'l-evidenza msemmija hawn fuq, il-kontribut ta' l-attività inibitorja -glucosidase tal-phenylethanoid glycosides instab li jillimita bħala l-mod ta 'azzjoni ta' l-effetti li jrażżnu fuq l-elevazzjoni tal-glukosju postprandjali u l-effetti li jtejbu t-tolleranza tal-glukosju. Bħala l-mod ta’ azzjoni possibbli, reċentement irrappurtajna li ġew osservati effetti inibitorji ta’ echinacoside (28) u acteoside (29) fuq l-assorbiment tal-glukożju medjat minn ko-trasportatur tal-glukożju dipendenti mis-sodju 1-.152) Mod ta’ azzjoni aktar dettaljat għandu jiġu studjati aktar.

Aldose reductase hija enzima ewlenija fil-mogħdija tal-poliol li tikkatalizza t-tnaqqis tal-glukożju għal sorbitol. F'tessut normali, aldose reductase għandu affinità baxxa ta 'sottostrat għall-glukosju, għalhekk il-konverżjoni tal-glukosju għal sorbitol hija ftit katalizzata. Madankollu, fid-dijabete mellitus, iż-żieda fid-disponibbiltà tal-glukożju f'tessuti insensittivi għall-insulina bħal lenti, nervituri u retina twassal għal żieda fil-formazzjoni ta 'sorbitol permezz tal-mogħdija tal-polyol. Is-sorbitol ma jinfirex faċilment fil-membrani taċ-ċelluli u l-akkumulazzjoni intraċellulari tas-sorbitol ġiet implikata fil-kumplikazzjonijiet kroniċi tad-dijabete bħal katarretti, newropatija u retinopatija. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li inibitur ta' aldose reductase jista' jkollu l-kapaċità li jipprevjeni u/jew jikkura diversi kumplikazzjonijiet dijabetiċi. ) terpenojdi,161) u derivattivi tal-aċidu quinic.159) Kif muri fit-Tabella 8, diversi phenylethanoid glycosides, echinacoside (28, IC{{10}}.1 µM), acteoside (29, 1.2 µM), kankanoside J1 (35, 9.3 µM), isoacteoside (39, 4.6 µM), 2′-acetylatteoside (41, 0.{071 µM), tubulosides A (43, 8.8 µM) u B ( 48, 4.0 µM), syringalide A 3′-O- -L-rhamnopyranoside (49, 1.1 µM), u campneoside I (53, 0.53 µM) wrew attività inibitorja tal-lenti tal-firien aldose reductase. Speċjalment, 2′-acetylacteoside (41) kien l-aktar qawwi u ekwivalenti għal dak ta 'epalrestat (0.072 µM), inibitur ta' aldose reductase użat klinikament.

4. Konklużjoni

F'din ir-reviżjoni, l-istudji riċenti tagħna dwar kostitwenti kimiċi mill-zkuk ta 'C. tubulosakif ukoll l-attivitajiet bijoattivi tagħhom bħal vasorelaxant, epatoprotective, u attivitajiet li jtejbu t-tolleranza tal-glukosju ġew miġbura fil-qosor. Fir-rigward tal-kostitwenti kimiċi, 20 idjoti (1–20) inklużi tmien oħrajn ġodda, kankanosides A–D (1–4), L–N (5–7), u kankanol (17), sebgħa alifatiċi monoterpenoid glycosides (21-27) inklużi tliet oħrajn ġodda, kankanosides E (21), O (22), u P (23), 28 phenylethanoid glycosides (28-55) inklużi disa 'ġodda, kankanosides F (30), G ( 31), H1 (32), H2 (33), I (34), J1 (35), J2 (36), K1 (37), u K2 (38), żewġ esteri taz-zokkor (56 u 57) inkluż ġdid. wieħed, kankanose (57), tliet phenylpropanoid glycosides (58-60), erba 'lignin glycosides (61-64), erba' alkyl glycosides (65-68), u alkoħol taz-zokkor (69) ġew iżolati mill-estratt tal-metanol. Il-prinċipji attivi vasorelaxant, diversi phenylethanoid glycosides bħal echinacoside (28) u acteoside (29), u l-iżolati relatati, kankanoside F (30), isoacteoside (39), kankanose (56), u cistanoside F (57), ġew identifikati . Huma qanqlu kontrazzjonijiet indotti minn NA f'aorta toraċika tal-firien iżolati iżda ma jinibixxux kontrazzjonijiet indotti minn K plus għoli. Dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li dawn il-kostitwenti attivi jinibixxu l-kontrazzjonijiet permezz tal-kanal tal-kalċju mħaddem mir-riċettur, iżda mhux permezz tal-kanal tal-kalċju li jiddependi mill-vultaġġ. Speċjalment, echinacoside (28) u acteoside (29) inibixxu b'mod sinifikanti kontrazzjonijiet indotti minn NA, ħin, u konċentrazzjoni dipendenti (10-100 µM), b'mod differenti minn dak ta ' prazosin. Il-phenylethanoid glycosides prinċipali, echinacoside (28), acteoside (29), u isoacteoside (39), urew effett epatoprotective kontra D-GalN/LPS indott korriment akut tal-fwied fil-ġrieden f'dożi ta '25-100 mg. kg, po Biex jikkaratterizzaw il-mekkaniżmi ta' azzjoni, l-iżolati ġew eżaminati studji in vitro li jevalwaw l-effetti tagħhom fuq (i) ċitotossiċità indotta minn D-GalN f'epatoċiti tal-ġrieden kkultivati ​​primarji: (ii) NO u/jew TNF- indotta minn LPS f' makrofaġi peritoneali tal-ġurdien: u (iii) ċitotossiċità indotta minn TNF- -fiċ-ċelloli L929. Il-mekkaniżmi ta 'azzjoni ta' dawn il-glikożidi feniletanojdi prinċipali (28, 29, u 39) kienu dipendenti fuq it-tnaqqis taċ-ċitotossiċità kkawżata minn D-GalN u t-tnaqqis tas-sensittività tal-epatoċiti għal TNF- . Barra minn hekk, l-echinacoside (28) u l-acteoside (29) instabu li jrażżnu l-elevazzjoni tal-glukosju wara l-ikel u jtejbu t-tolleranza tal-glukosju b'doża waħda u mudelli ta' ġrieden ikkurati bil-lamtu b'amministrazzjoni ta' 2-ġimgħa. Barra minn hekk, wieħed mill-kostitwenti ta 'phenylethanoid glycoside, 2′-acetylatteoside (41, IC50= 0.071 µM) wera attività inibitorja qawwija ta' aldose reductase, li kienet ekwivalenti għal dik ta 'epalrestat klinikament użat (0.072 µM). Barra minn hekk, ġew ikkaratterizzati bosta rekwiżiti strutturali tal-phenylethanoid glycosides għall-attivitajiet bijoloġiċi tagħhom imsemmija hawn fuq. Ibbażat fuq l-evidenza miġbura,C. tubulosau l-kostitwenti tiegħu, b'mod partikolari echinacoside (28) u acteoside (29), jistgħu jkunu utli għat-trattament ta 'diversi mard tal-istil tal-ħajja bħal pressjoni għolja, dijabete, epatite, eċċ.

RikonoxximentiDan ix-xogħol kien appoġġjat parzjalment mill-Programm Appoġġjat tal-Ministeru tal-Edukazzjoni, Kultura, Sport, Xjenza u Teknoloġija (MEXT) għall-Fondazzjoni tar-Riċerka Strateġika f'Universitajiet Privati, 2014–2018, il-Ġappun (S1411037, TM), kif ukoll il-JSPS KAKENHI, Ġappun [Numri ta' Għotja 18K06726 (TM), 18K06739 (KN), u 16K08313 (OM)].

Kunflitt ta' InteressL-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess.