Sirtuini Nukleari U It-Tixjiħ tas-Sistema Immune Parti 2

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

4. Monoċiti u Makrofaġi

Il-makrofagi jgħixu fit-tessuti kollha tal-ġisem [59]. Huma kritiċi għall-omeostasi tat-tessuti matul l-iżvilupp ta 'funzjonijiet speċifiċi għall-kuntest, bħalma huwa l-każ ta' makrofaġi alveolari fil-pulmun jew ċelluli mikrogliali fis-sistema nervuża ċentrali.

Minbarra r-rwoli speċifiċi għat-tessuti tagħhom, il-makrofaġi huma wkoll magħrufa sew għall-kapaċità tagħhom li jiffagoċitaw il-patoġeni, li twassal għal preżentazzjoni ta 'antiġeni u infjammazzjoni. Il-makrofaġi joriġinaw minn prekursuri eritro-majojdi matul l-iżvilupp bikri tal-embrijuni, jew minn monoċiti li jinfiltraw fl-età adulta. Makrofaġi derivati ​​mill-embrijuni u derivati ​​mill-monoċiti huma t-tnejn kapaċi jżommu l-abbundanza tagħhom permezz ta 'tiġdid tagħhom stess meta meħtieġ. Il-makrofagi jirrispondu għall-ambjent, li jirriżulta fl-akkwist ta 'spettru ta' stati funzjonali. Mal-istimulazzjoni tal-antiġen, il-makrofaġi jattivaw u jippolarizzaw f'fenotip pro- jew anti-infjammatorju, l-hekk imsejħa makrofaġi Ml attivati ​​klassikament u M2 alternattivi, rispettivament. Makrofaġi Ml iwettqu funzjonijiet proinfjammatorji ċitotossiċi u ta 'ħsara fit-tessuti, filwaqt li l-makrofaġi M2 huma importanti biex isolvu mill-ġdid l-infjammazzjoni u t-tiswija tat-tessuti. Il-funzjoni tal-makrofaġi tinbidel f'ospiti anzjani, li tirriżulta f'riżultati ħżiena wara infezzjonijiet u deġenerazzjoni tat-tessuti [60]. Il-karatteristiċi fenotipiċi tal-makrofagi tal-età jistgħu jvarjaw skont il-popolazzjoni tal-makrofagi, iżda ħafna studji jindikaw li l-makrofaġi minn hosts qodma għandhom kapaċità fagoċitika indebolita u huma mxekkla lejn fenotip aktar pro-infjammatorju. It-tnaqqis tal-makrofagi fil-ġrieden età taħt amministrazzjoni ta 'immunoterapija huwa assoċjat ma' produzzjoni u sopravivenza ta 'ċitokini proinfjammatorji mnaqqsa [61]. Bl-istess mod, l-immirar tal-makrofagi fil-ġrieden ta’ età jtejjeb l-istruttura tan-nervituri periferali u l-prestazzjoni muskolari [62]. Flimkien din id-dejta tindika li d-deregolamentazzjoni tal-makrofagi bl-età hija kontributur ewlieni għat-tixjiħ organiżmu ġenerali.

Diversi linji ta' evidenza jindikaw li s-sirtuini nukleari jappoġġjaw funzjonijiet immunosoppressivi u risponsi M2-assoċjati (Figuri 2 u 4). Pereżempju, l-espressjoni SIRT6 tiżdied fil-makrofaġi tal-ġrieden BM taħt kundizzjonijiet M2-polarizzanti [55]. Bl-istess mod, l-espressjoni ta 'SIRT2 tonqos fil-mikroglia tal-ġrieden fuq stimulazzjoni LPS, li tinduċi polarizzazzjoni Ml [56].kolesterol cistancheSirtuins jappoġġjaw il-bijoloġija tal-makrofagi f'ħafna livelli, inkluż id-divrenzjar ċellulari, it-tiġdid, il-polarizzazzjoni u l-attivazzjoni tagħha. Il-livelli tal-proteini SIRT1 u SIRT2 jiżdiedu waqt id-divrenzjar tal-monoċiti umani għal makrofaġi, u l-inibizzjoni tagħhom bil-kannabinol (Tabella 1) jew defiċjenza tħeġġeġ l-iżvilupp ta 'fenotip proinfjammatorju[46]. SIRT1 u SIRT2 jipprevjenu l-espressjoni prematura ta 'ġeni proinfjammatorji permezz tal-kontroll tal-istruttura tal-kromatina tagħhom. B'mod mekkaniku, SIRTl u SIRT2 jinteraġixxu ma 'l-enzima DNA methyltransferase 3B(DNMT3B) biex jippromwovu l-metilazzjoni tad-DNA minbarra li jillimitaw id-depożizzjoni H3K4me3 u H3K27ac [47]. Makrofaġi derivati ​​minn BM minn ġrieden Sirt6W LysM-Cre, li fihom il-ġene SIRT6 huwa mħassar speċifikament fiċ-ċelloli majelojdi, għandhom livelli ogħla ta 'espressjoni ta' ċitokini proinfjammatorji, inkluż interleukin (IL)-6, fattur tan-nekrożi tat-tumur (TNF- ) , u interferon (IFN- ), u żieda fil-kapaċitajiet ta’ migrazzjoni meta mqabbla mal-kontrolli WT, iżda mhux magħruf jekk dan huwiex dovut għal differenzjazzjoni ċellulari indebolita[55].

L-attivitajiet SIRT1, SIRT2, SIRT6 u SIRT7 huma importanti wkoll għall-bilanċ tal-polarizzazzjoni tal-makrofagi (Figura 4), li jiddependi fuq stimuli speċifiċi u avvenimenti ta 'sinjalazzjoni downstream [66]. Il-polarizzazzjoni M1 isseħħ b'reazzjoni għal sluch sluch bħala LPS jew IFN-y u tiddependi ħafna fuq il-fattur ta 'traskrizzjoni tal-fattur nukleari-kB(NF-KB), regolatur ewlieni tal-infjammazzjoni u l-mogħdijiet relatati mal-età [13,66]. Il-polarizzazzjoni M2 hija indotta minn stimuli bħal IL-4 jew ⅡL{-10 u tuża sinjali kaskata differenti, inkluż transducer tas-sinjal u attivatur tat-traskrizzjoni 6(STAT6) u attivazzjoni tar-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome y (PPARy). Bosta studji wrew li SIRT1, SIRT2 u SIRT6 jillimitaw l-infjammazzjoni tal-makrofagi permezz tar-regolament NF-kB [55,57,58]. Il-makrofagi BM knockout SIRT1, SIRT2, u SIRT6 juru iperaċetilazzjoni tas-subunità NF-kB p65, li tgħolli l-attività tat-traskrizzjoni tagħha, u żieda fl-espressjoni tal-ġeni fil-mira NF-kB, inklużi IL-6, TNF-a, u IL{ {34}} . L-interazzjoni bijokimika u funzjonali ta 'SIRT1, SIRT2, u SIRT6 ma' NF-kB hija dokumentata sew f'ħafna tipi ta 'ċelluli [13,65,67], li jissuġġerixxi li mekkaniżmi simili ta' regolazzjoni ta 'NF-kB jistgħu jeżistu fil-makrofagi. Fiċ-ċelloli HeLa, SIRT6: isikket l-espressjoni ta 'NF-kB jimmira ġeni billi jiddeacetylating H3K9ac [13].effetti sekondarji cistanche deserticolaBarra minn hekk, f'293Fcells, SIRT6 jippromwovi l-espressjoni tar-ripressatur NF-KB, IkBa (fattur nukleari ta 'kappa light polypeptide gene enhancer fl-inibitur taċ-ċelluli B, ), permezz ta' mekkaniżmu li jinvolvi cysteine ​​monoubiquitination tal-histone methyltransferase SUV39H1, li jirriżulta fid-dissoċjazzjoni tagħha mill-promotur tal-ġene IkBa u, konsegwentement, l-attivazzjoni tal-ġene [68]. Fil-fibroblasti embrijoniċi tal-ġrieden, SIRT2 jiddeacetylate direttament is-subunità p65 ta 'NF-kB f'lysine 310, li jirrestrinġi l-attività tat-traskrizzjoni tiegħu [67]. SIRT2 deacetylates H4K16ac matul it-tranżizzjoni G2/M, iżda jekk SIRT2 jirregola epiġenetikament NF kB miri ġeni waqt infjammazzjoni jew taħt kundizzjonijiet simili ma ġiex esplorat. Fl-aħħarnett, l-espressjoni SIRT7 ġiet irrappurtata li tonqos b'mod dipendenti fuq l-età fil-lewkoċiti minn pazjenti b'saħħithom. Fil-linja taċ-ċelluli monoċitiċi THP-1, id-divrenzjar minn monoċiti għal makrofagi medjat minn PMA iżid l-espressjoni SIRT7, filwaqt li l-espressjoni żejda SIRT7 iżżid il-markaturi tad-divrenzjar f'ċelluli THP-1 mhux stimulati [64].

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

SIRTI u SIRT2 għandhom ukoll rwoli importanti fl-attivazzjoni tal-mikroglia u l-infjammazzjoni tal-moħħ, li għandhom implikazzjonijiet sinifikanti għal mard newrodeġenerattiv dipendenti fuq l-età [56,69]. L-espressjoni żejda ta' SIRT1 fiċ-ċelloli mikrogliali tipproteġi wkoll iċ-ċelloli newrali mill-mewt indotta minn amilojdi-peptidi, mogħdija newrotossika relatata mal-patoġenesi tal-marda ta' Alzheimer[69]. Iċ-ċelloli mikrogliali Sirt2/ġrieden u SIRT2 KD sfidati b'LPS għandhom rispons proinfjammatorju mikrogliali aktar b'saħħtu, inklużi livelli ogħla ta 'sekrezzjoni ta' ċitokini u produzzjoni ta 'radikali ħielsa, u mewt taċ-ċelluli [56]. Fil-livell molekulari, SIRT1 u SIRT2 jeżerċitaw il-proprjetajiet anti-infjammatorji tagħhom billi jirregolaw l-attività NF-kB. Il-kapaċitajiet enżimatiċi ta 'SIRT2 huma modulati permezz ta' fosforilazzjoni, u n-nuqqas ta 'din il-modifika ta' wara t-traduzzjoni fuq serine S331 ta 'SIRT2 jipprevjeni l-aċetilazzjoni ta' NF-kB fiċ-ċelloli mikrogliali. Tabilħaqq, espressjoni żejda tal-mutant SIRT2 S331A reżistenti għall-fosfo, iżda mhux tal-mutant fosfo-mimetiku SIRT2 S331D, fil-mikroglia tirriżulta f'aċetilazzjoni tas-subunità p65 imnaqqsa f'lysine 310, possibbilment iġġib sajlenser tal-ġene fil-mira NF-kB.

Għalkemm il-makrofaġi huma ċelluli differenzjati terminalment, għandhom il-kapaċità li jżommu lilhom infushom permezz tal-proliferazzjoni lokali indipendentement mid-divrenzjar tal-prekursur ematopojetiku, karatteristika normalment assoċjata maċ-ċelloli staminali [70]. SIRTl jipparteċipa fl-awtotiġdid tal-makrofagi billi jikkontrolla l-progressjoni u l-proliferazzjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli [42].cistanche dożaġġ redditIl-makrofagi SIRT1 KD huma inqas effiċjenti fl-analiżi tal-formazzjoni tal-kolonji u juru arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli Gl li huwa assoċjat ma 'downregulation ta' Myc, fosforilazzjoni indebolita tal-fattur E2 (E2F), u żieda fit-traslokazzjoni nukleari tal-fattur ta 'traskrizzjoni FOXOl. Għaldaqstant, id-defiċjenza ta 'SIRT1 tirriżulta f'sajlenser tal-ġeni tal-mogħdijiet Myc u E2F, li għandhom rwoli importanti fl-awtotiġdid, u regolazzjoni 'l fuq ta' dawk il-mogħdijiet li jinvolvu fatturi FOXO, li huma magħrufa li jinduċu arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli. Fenotip simili huwa osservat f'makrofaġi ttrattati b'NAM (Tabella 1), li jqajjem il-possibbiltà li sirtuini oħra huma wkoll involuti fil-proċess ta 'tiġdid awtonomu.

Cistanche jista 'anti-aging

Minkejja r-rwoli anti-infjammatorji stabbiliti sew tas-sirtuins, studju wieħed biss indirizza l-kontribut tagħhom għat-tixjiħ tal-makrofagi u l-iżvilupp ta 'mard relatat mal-età. Il-preżenza ta 'ċelluli senescent fit-tessuti anzjani tippromwovi l-polarizzazzjoni u l-attivazzjoni tal-makrofagi M1, li tirriżulta f'infjammazzjoni tat-tessuti u sinjalazzjoni ta' insulina kompromessa [71]Tabilħaqq, infjammazzjoni kronika ta 'grad baxx fl-anzjani hija assoċjata ma' reżistenza għall-insulina u dijabete [72]. F'dan ir-rigward, intwera li myeloid SIRT2 jipproteġi kontra l-intolleranza tal-glukożju billi jikkontrolla l-infjammazzjoni relatata mal-età [63]. Kif SIRT2 jirregola dan il-proċess huwa spjegat mill-interazzjoni funzjonali tiegħu mal-inflammasome NLRP3 (Figura 4), kif irrappurtat ukoll fl-HSCs. Fil-makrofagi, SIRT2 jinteraġixxi u jiddeacetylate l-proteina scaffold NLRP3 biex irażżan l-assemblaġġ u l-attività inflammasome NLRP3. Importanti, il-livelli ta 'SIRT2 jonqsu bl-età fil-makrofaġi flimkien ma' żieda fl-aċety-lation u l-attivazzjoni ta 'NLPR3. Barra minn hekk, tessut xaħmi abjad li qabel kien ikkultivat flimkien ma 'makrofaġi ta' età juri sinjalar ta 'l-insulina indebolit meta mqabbel ma' kontrolli żgħar, li jistgħu jiġu salvati b'makrofaġi qodma trasduti b'SIRT2 jew b'forma NLPR3 deacetylated kostituttiva. Dan l-istudju jenfasizza l-assi SIRT2-NLPR3 fil-makrofaġi bħala mira interessanti għat-treġġigħ lura tal-infjammazzjoni assoċjata mal-età u t-titjib tal-omeostażi tal-glukożju.

5. Eosinofili

L-eosinofili għandhom rwoli importanti fid-difiża kontra infezzjonijiet tal-parassiti tal-elminti u infjammazzjoni allerġika, bħal rinnite allerġika u ażma. Rwoli oħra jinkludu metaboliżmu ċellulari, termoġenesi, u risponsi antitumorali. L-eosinofili huma prodotti fil-mudullun fil-preżenza ta' IL-5, proċess li jiddependi b'mod kritiku fuq il-fattur ta' traskrizzjoni GATA-1 [73]. Fil-bnedmin u fil-ġrieden, evidenza reċenti tindika li l-frekwenzi tal-eosinofili jonqsu fit-tessut xaħmi abjad ta 'hosts anzjani [74]. Din il-waqgħa dipendenti fuq l-età fl-abbundanza ta 'eosinofili hija korrelata ma' l-okkorrenza ta 'infjammazzjoni u l-iżvilupp ta' kundizzjonijiet differenti relatati ma 'l-età, inkluż fraġli u indeboliment rispons immuni għall-immunizzazzjoni. Importanti, it-trasferiment ta 'eosinophils żgħażagħ f'riċevituri tal-ġrieden ta' età jnaqqas l-infjammazzjoni sistemika ta 'grad baxx, itejjeb il-prestazzjoni fiżika, u d-divrenzjar u l-attività immuni, u jenfasizza r-rwol ta' eosinophils żgħażagħ bħala aġenti rejuvenating.

L-għarfien tagħna dwar ir-rwol tas-sirtuini u l-eosinophils huwa limitat ħafna (Figuri 2 u 5). Hemm rapport wieħed biss li jiddeskrivi l-interazzjoni funzjonali bejniethom (Figura 5A)[75]. Madankollu, xi evidenza tissuġġerixxi li s-sirtuini għandhom rwoli importanti fil-bijoloġija tal-eosinofili. Pereżempju, ir-rispons għall-ħsara fid-DNA huwa proċess li huwa konness b'mod qawwi mal-attività tas-sirtuin nukleari [76], u huwa magħruf li huwa aktar robust fl-eosinofili milli f'ċelloli immuni intrinsiċi oħra[77]. SIRT6 huwa importanti għad-divrenzjar u l-funzjoni tal-eosinofili [75]. Id-divrenzjar in vitro taċ-ċelloli BM f'eosinofili tinbidel fin-nuqqas ta' SIRT6. Barra minn hekk, il-polarizzazzjoni tal-makrofagi M2 medjata mill-eosinofili, proċess li jiddependi fuq is-sekrezzjoni tal-eosinophiil IL-4, hija wkoll indebolita fil-preżenza tal-eosinophils Sirt67. SIRT6 jirregola l-abbundanza u l-attività ta' GATA-1, fattur ta' traskrizzjoni meħtieġ għall-impenn u d-differenzjazzjoni tan-nisel tal-eosinofili [73]. B'mod intriganti, SIRT6 jippromwovi l-attività ta' traskrizzjoni GATA-1 indipendenti mill-attività enżimatika tiegħu. SIRT6 jifforma kumpless ternarju ma' GATA-1 u p300 biex jirregola b'mod pożittiv l-attività ta' GATA-1, għalhekk huwa possibbli li SIRT6 jaġixxi bħala proteina scaffold biex tirrekluta p300 acetyltransferase għal dan il-kumpless. Simili għal dak li jiġri f'ospiti anzjani, wara l-espożizzjoni għall-kesħa, majelojdi. Il-ġrieden Sirt6-għandhom frekwenzi aktar baxxi ta' eosinofili fit-tessut tax-xaħam abjad minn ġrieden WT. Termoġenesi adattiva teħtieġ produzzjoni ta 'ċitokini, inkluż IL-4 mill-eosinophils, li twassal għal polarizzazzjoni tal-makrofagi M2 u mbagħad tiffaċilita l-kannella ta' adipoċiti bojod u l-ġenerazzjoni tas-sħana. Għalkemm dan l-istudju indirizza r-rwol tal-eosinophil SIRT6 fl-attività tal-adipocyte kannella, huwa ta' nota li l-imħażen tat-tessut xaħmi kannella u l-funzjoni jonqsu fl-anzjani [78], li jissuġġerixxi toroq ġodda biex jifhmu l-mekkaniżmi tat-tixjiħ organiżmu u r-relazzjoni potenzjali tagħhom mal-eosinophil SIRT6. .

divrenzjar, possibbilment permezz ta' stabbilizzazzjoni u attivazzjoni ta' GATA-1 [75]. (B)SIRT2 itejjeb iċ-ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli NK versus iċ-ċelluli tal-karċinoma epatoċellulari, iżda l-mekkaniżmu rnolekulari sottostanti għadu fil-biċċa l-kbira mhux magħruf [79]. (C) F'DCs, SIRT1 jirregola l-espressjoni taċ-ċitokini b'konsegwenzi importanti għad-divrenzjar Th sussegwenti [80-82]. SIRT1 jippromwovi d-differenzazzjoni Treg permezz tal-produzzjoni ta' TGF- 1 b'mod dipendenti HIF1-. SIRT1 jippromwovi wkoll id-divrenzjar ta' Th17 permezz ta' deacetylation IRF1, u ​​b'hekk jillimita l-irbit tiegħu mal-promotur il-27p28 u jnaqqas l-espressjoni tiegħu. Barra minn hekk, bi tweġiba għal zymosan, SIRT1 jiġi rreklutat għall-promotur tal-ġene il-12a biex jirreprimi l-espressjoni tiegħu u jillimita d-differenzazzjoni Th1. (D) SIRT6 huwa meħtieġ kemm għad-divrenzjar tad-DC kif ukoll għall-maturazzjoni, iżda l-mekkaniżmi molekulari involuti ma ġewx esplorati [48].

6.Ċelloli NK

Iċ-ċelloli NK huma limfoċiti ċitotossiċi bi rwoli importanti fl-immunità innata kontra ċelluli u tumuri infettati b'virus. Iċ-ċelloli NK inixxu perforini u granżimi u jesprimu ligands tal-mewt taċ-ċelluli fuq il-wiċċ tagħhom biex jinduċu l-apoptosi taċ-ċelluli fil-mira. Barra minn hekk, iċ-ċelluli NK inixxu varjetà ta 'ċitokini pro-infjammatorji, inklużi TNF-x u IFN- , li għandhom rwoli importanti fis-sostenn u l-amplifikazzjoni tar-risponsi immuni permezz tal-attivazzjoni ta' makrofaġi u ċelluli dendritiċi. Fil-bnedmin ta’ età, il-kompartiment taċ-ċelluli NK huwa assoċjat ma’ żieda fiċ-ċelloli NK maturi li jiċċirkolaw b’ħajja twila[83]. Minkejja din iż-żieda, iċ-ċitotossiċità medjata miċ-ċelluli NK, inkluż it-tnixxija tal-granules u l-qtil medjat mir-riċetturi tal-mewt, hija indebolita, li tirriżulta f’reazzjonijiet ħżiena għall-viruses u żieda fl-iżvilupp tal-kanċer Ir-rwol tas-sirtuini fil-funzjoni taċ-ċelluli NK ftit ġie investigat (Figuri 2 u 5). Il-livelli ta 'espressjoni SIRT1 tal-bniedem huma għoljin f'ċelluli NK ta' età [84]. B'mod partikolari, il-livell ta 'espressjoni SIRT1 huwa ogħla b'mod sinifikanti fiċ-ċelloli NK umani ta' suġġetti ta 'aktar minn 85 sena milli f'anzjani u żgħażagħ b'etajiet medji ta' 75 u 21 sena, rispettivament. Bl-istess mod, il-livelli ta 'proteina ta' xokk tas-sħana 70 (HSP70), proteina bi rwoli importanti fit-tiwi tal-proteini u effettur downstream tal-attività SIRT1 fil-kontroll tal-kwalità tal-proteini [85], huma wkoll għoljin f'nies anzjani ta 'aktar minn 85 sena. Fl-istess grupp, superoxide dismutase 2(SOD2), enzima antiossidant maġġuri regolata minn SIRT1 f'ħafna ċelloli [86], hija wkoll espressa b'mod qawwi ir-ċelluli NK attivati.benefiċċji ta 'estratt ta' cistancheInvestigazzjoni ulterjuri tista 'tgħinna nifhmu r-rwol ta' SIRT1 fiċ-ċelloli NFK ta 'età u turi jekk SIRT1 għandux relazzjoni funzjonali ma' HSP70 u SOD2.

SIRT2 jippromwovi l-attività taċ-ċelloli NK tal-fwied b'rispons għal karċinoma epatoċellulari (Figura 5B) (HCC)[79]. L-espressjoni ta 'SIRT2 tiżdied speċifikament fiċ-ċelloli NK tal-fwied minn HCC. ġrieden indotti, fejn jippromwovi l-attività taċ-ċelluli NK. Ċelloli NK li jesprimu żżejjed SIRT2-inixxu ċitokini proinfjammatorji ogħla, granuli ċitotossiċi, u għandhom attività tumuriċida mtejba, filwaqt li SIRT2 KD tfixkel l-attività taċ-ċelluli ċitotossiċi NK. L-attività ta 'SIRT2 hija korrelatata ma' żieda fil-fosforilazzjoni ta 'kinase 1/2 regolata extraċellulari (Erk1/2) u p38, żewġ mogħdijiet ta' sinjalazzjoni importanti għall-attività taċ-ċelluli NK. Minkejja l-importanza ta 'SIRT2 għar-rispons anti-tumorali medjat miċ-ċelluli NK tal-fwied, ir-rwol ta' din is-sirtuin fit-tixjiħ taċ-ċelluli NK għad irid jiġi esplorat. 7.Ċelloli Dendritiċi

Iċ-ċelloli dendritiċi (DCs) huma ċelloli li jippreżentaw l-antiġenu li għandhom rwoli importanti fl-immunità adattiva u ż-żamma ta 'awtotolleranza. Fi stat fiss, iċ-ċelloli dendritiċi huma fagoċitiċi ħafna u kontinwament jippreżentaw awto-antiġeni biex jillimitaw ir-reattività taċ-ċelluli T. Mal-infezzjoni, id-DCs jimmaturaw, li jirriżultaw fl-espressjoni akbar ta 'riċetturi costimulatory, inklużi CD80, CD86, u molekuli MHC-II, sekrezzjoni ta' ċitokini proinfjammatorji, u fl-priming taċ-ċelluli T. Sottotipi dendritiċi maġġuri jinkludu ċelluli dendritiċi konvenzjonali (cDCs), ta 'oriġini majelojde, u ċelluli dendritiċi plasmacytoid (pDCs), li joriġinaw minn prekursur limfojde. It-tixjiħ jikkawża bidliet kbar fl-attività tad-DC. F'termini ġenerali, filwaqt li r-rispons tad-DC għall-patoġeni jonqos, hemm żieda fir-reattività għall-awto-antiġeni u żieda fl-espressjoni ta 'ċitokini proinfjammatorji, li jikkontribwixxu għat-tqassim tat-tolleranza u l-infjammazzjoni[87].

Filwaqt li SIRTl huwa dispensabbli għad-divrenzjar u l-maturazzjoni DC, DC SIRTl huwa ta 'importanza kbira fiż-żamma tal-bilanċ tar-risponsi immuni medjati minn Th (Figuri 2 u 5). Tabilħaqq, l-espressjoni ta’ SIRT1 tiżdied f’DCs fuq stimulazzjoni tar-riċetturi li jixbħu Toll (TLR) fil-bnedmin u fil-ġrieden, u t-tħassir tiegħu fil-ġrieden jirriżulta f’polarizzazzjoni mibdula taċ-ċelluli T [80,81] Madankollu, diversi gruppi ta’ riċerka rrappurtaw rwoli kuntrastanti għal SIRTl f’dan tip ta 'ċellula (Figura 5C). Yang u l-kollegi sabu li DC SIRT1 jidderieġi l-produzzjoni ta' ċelluli Th17, subsett ta 'ċelluli T bi proprjetajiet infjammatorji, billi trażżan il-produzzjoni ta' IL-27, ċitokin anti-infjammatorju li jrażżan id-divrenzjar Th17 . Tabilħaqq, il-ġrieden Sirt10 CD110-Cre, li fihom SIRTl jitħassar speċifikament f'DCs, għandhom perċentwali aktar baxxi ta' ċelluli Th17. Fil-livell molekulari, SIRTl jinteraġixxi ma' u jiddeacetylate l-interferon regulatory factor 1 (IRF1), fattur ta' traskrizzjoni relatat mal-espressjoni IL-27. IL-27 huwa eterodimer tal-proteina magħmul minn subunitajiet p28 u ġene indott minn Epstein-Barr. fis-sajlenser tiegħu, u għalhekk iwassal għal produzzjoni mnaqqsa ta' IL-27 u l-promozzjoni tad-divrenzjar Th17. Bl-użu ta 'mudell simili tal-ġurdien tat-tħassir ta' Sirt1 fid-DCs, Liu u l-kollegi rrappurtaw li DC SIRT1 jiddetta l-bilanċ tal-produzzjoni taċ-ċelluli Thl u regolatorja T (Treg) fuq stimulazzjoni DC, mingħajr ebda tibdil fin-nisel Th17. Ġrieden b'Sirt1/DCs għandhom perċentwali ogħla ta 'ċelluli T IFNyt u sekrezzjoni IFNy u perċentwali aktar baxxi ta' FOXP3 flimkien ma 'ċelluli T u livelli ta' mRNA FOXP3. F'dan l-istudju, SIRT1 jirregola l-produzzjoni ta 'IL-12 u TGF{{40} }, żewġ ċitokini distintivi għad-divrenzjar Thl u Treg, rispettivament b'mod dipendenti fuq fattur induċibbli mill-ipoksja a (HIFla). F'DCs umani, SIRTl jillimita wkoll il-produzzjoni ta' IL-12p70 b'reazzjoni għal zymosan, stimulu TLR2 involut fl-immunotolleranza u t-tnaqqis ta' ċitokini Thl [82]. IL-12p70 huwa eterodimer ta' subunitajiet p35 u p40, li huma kkodifikati mill-ġeni IL{-12a u IL{-12b, rispettivament. B'mod mekkaniku, zymosan iħeġġeġ ir-reklutaġġ ta' SIRTl għall-promotur tal-ġene IL-12, li jirriżulta f'kompattazzjoni tal-kromatina fin-nukleosoma 1 u deacetylation tal-histone, li tillimita l-espressjoni ta' IL{-12p35. B'mod ġenerali, dawn l-istudji jindikaw li SIRTl huwa regolatur ewlieni tal-produzzjoni taċ-ċitokini fid-DCs u għandu implikazzjonijiet importanti għall-ġenerazzjoni sussegwenti tas-sottosett taċ-ċelluli T.

Fil-bnedmin u l-ġrieden, SIRT6 jipparteċipa fid-divrenzjar u l-maturazzjoni taċ-ċelluli dendritiċi (Figura 5D)[48]. Meta mqabbla mal-kontrolli WT, Sirt6/ġrieden għandhom inqas prekursuri cDC fil-mudullun tagħhom. Barra minn hekk, id-divrenzjar in vitro u l-maturazzjoni tad-DCs tal-ġrieden minn ċelloli BM huma indeboliti fin-nuqqas ta 'SIRT6. Riżultati aktar impressjonanti nkisbu f'mudell uman ta 'ġenerazzjoni ta' cDC, li fih l-inibizzjoni ta 'SIRT6 b'inibitur S6 (Tabella 1) tfixkel b'mod sever id-differenzazzjoni tal-monoċiti f'DCs. Minn perspettiva fenotipika, DCs derivati ​​minn Sirt6// BM tal-ġurdien huma inqas maturi, kif imkejla b'espressjoni mnaqqsa ta 'CD86, CD80, u MHCII, kapaċità endoċitika miżjuda, u kapaċità mnaqqsa li tistimula l-proliferazzjoni tal-limfoċiti. Importanti, l-involviment ta' TLR ma' LPS f'DCs derivati ​​minn Sirt6/BM jirriżulta f'perċentwali miżjuda ta' ċelluli li jipproduċu TNF-o-u u IL-6-, li jimplika li SIRT6 jirfina l-produzzjoni taċ-ċitokini f'dawn iċ-ċelloli. B'mod ġenerali, dan l-istudju jenfasizza r-rwol importanti ta 'SIRT6 fid-DCs u jissuġġerixxi li n-nuqqas ta' SIRT6 f'DC anzjan jista 'jkun parzjalment responsabbli għar-risponsi immuni fqar u l-infjammazzjoni. 8.Immunità Adattiva

Filwaqt li s-sistema immuni intrinsika tirrikonoxxi motivi ripetittivi ta 'speċiċità baxxa preżenti f'firxa wiesgħa ta' patoġeni u ċelluli ospitanti bil-ħsara, is-sistema immuni adattiva hija notevoli għall-grad għoli tagħha ta 'speċifiċità tal-antiġen. Limfoċiti B u T, iż-żewġ membri ċellulari ta 'immunità adattiva, huma ġġenerati fil-mudullun (Figura 2), għalkemm il-proġenituri taċ-ċelluli T sussegwentement jemigraw fit-timus biex itemmu l-maturazzjoni tagħhom. Ċelloli B u T maturi jiċċirkolaw fid-demm u s-sistema limfatika, u t-tnejn jesprimu riċetturi taċ-ċelluli B (BCRs) jew riċetturi taċ-ċelluli T (TCRs) fil-membrani tagħhom li huma mqajma biex jirrikonoxxu kważi kull antiġenu eżoġenu jew malinn filwaqt li jittolleraw awto-antiġeni. Id-diversità klonali tal-ispeċifiċità tal-antiġen hija għalhekk il-pedament tas-sistema immuni adattiva. Malli jiġu rikonoxxuti l-aġenti infettivi, iċ-ċelluli B u T jiġu attivati ​​u jiddifferenzjaw f'ċelloli effettivi jew ċelloli tal-memorja li jgħixu fit-tul. Limfoċiti effettivi jew jamplifikaw ir-rispons immuni intrinsiku billi jimmiraw speċifikament lejn patoġeni jew permezz ta 'sekrezzjoni ta' ċitokini, jew jinduċu l-mewt ta 'ċelluli ospitanti infettati u malinni, jew itemmu r-rispons immuni ladarba l-isfida tkun ġiet eliminata. Fil-kuntest tal-immunosenescence, id-diversità klonali taċ-ċelluli B u T hija kompromessa, u huwa osservat tnaqqis sostanzjali fil-kapaċità li tirrispondi għal vaċċini u aġenti patoġeniċi ġodda. 9.Ċelloli T

Limfoċiti T huma suddiviżi f'ċelluli CD4t T helper u CD8t T ċitotossiċi u huma attivati ​​minn antiġeni speċifiċi għal TCR fi proċess li jinvolvi kuntatti bejn ċelluli u ċelluli. Iċ-ċelluli T ċitotossiċi CD8t jirrikonoxxu ċelluli malinni jew ċelluli infettati u jimmirawhom għall-mewt taċ-ċelluli b'diversi mekkaniżmi, inkluża l-produzzjoni ta 'granzymes u perforins, żewġ fatturi pro-apoptotic ewlenin. Helper CD4 flimkien ma 'ċelluli T għandhom funzjonijiet immunomodulatorji u huma aktar maqsuma f'numru kbir ta' sottogruppi, inklużi Th1, Th2, Th9, Th17, u Treg, li kull wieħed minnhom għandu grupp distintiv ta 'miri ta' ċelluli immuni u mudell ta 'espressjoni ta' ċitokini (Figura 2)[88, 89].

Għalkemm ċertu grad ta 'produzzjoni taċ-ċelluli T naive huwa maħsub li jinżamm sa x-xjuħija, huwa aċċettat li l-ġabra ewlenija taċ-ċelluli Tr hija stabbilita kmieni fil-ħajja. Waqt l-atrofija tat-timu relatata mal-età, iseħħ tnaqqis progressiv fiċ-ċellulità timiku u telf notevoli tal-arkitettura tat-tessuti. Dan huwa akkumpanjat minn tnaqqis esponenzjali fit-timopoiesi, b'half-life ta' 16-il sena fil-bnedmin [9]. It-tnaqqis fil-produzzjoni ta 'ċelluli T ġodda bl-età għandu konsegwenzi għall-ġabra ta' ċelluli T naive pre-eżistenti u għall-bqija tas-sistema immuni.

Min-naħa waħda, iċ-ċelluli T inġenji tal-età jsiru responsabbli għaż-żamma tal-kompartiment fin-nuqqas ta 'produzzjoni ta' ċelluli T sostanzjali, li jagħmilhom jidħlu fi stat simili għal staminali [91]. Min-naħa l-oħra, espożizzjoni kontinwa għal patoġeni ġodda u d-dehra ta 'disturbi awtoimmuni u infezzjonijiet kroniċi jirriżultaw f'ġabra mkabbra ta' ċelluli T tal-memorja mwessgħa b'mod klonali għad-detriment tal-ġabra ta 'ċelluli T naive periferali. Dan fl-aħħar mill-aħħar jillimita d-diversità tat-TCR, jnaqqas il-kapaċità tas-sistema immuni adattiva li tiffaċċja sfidi ġodda u eżistenti minn qabel, u huwa karatteristika ta 'immunosenescence [3,92]. It-tixjiħ taċ-ċelluli T huwa akkumpanjat minn serje ta 'difetti intrinsiċi taċ-ċelluli T li jinkludu eżawriment taċ-ċelluli T, alterazzjonijiet ġenetiċi u epiġenetiċi estensivi, sinjalar TCR indebolit u telf ta' proteostasi u omeostasi mitokondrijali [92].cistanche genghis khanSirtuins jikkontribwixxu għall-bijoloġija taċ-ċelluli T (Figura 6) u għall-preservazzjoni tal-firxa tas-saħħa fil-kompartiment taċ-ċelluli T f'livelli multipli: SIRT1 għandu rwol kumpless li jirregola r-rispons taċ-ċelluli T medjati minn TCR, is-senescence, u l-polarizzazzjoni taċ-ċelluli T helper; Sirt6 knockout fiċ-ċelluli T jipproduċi infjammazzjoni sistemika fil-ġrieden, u livelli għoljin ta 'espressjoni SIRT7 fil-kanċer tas-sider huma marbuta ma' l-eżawriment taċ-ċelluli T. L-attivazzjoni proporzjonali taċ-ċelluli T matul ir-rispons immuni tiddependi strettament fuq limitu fis-sinjalar tat-TCR li jiddetermina jekk iċ-ċelluli T stimulati jimmontawx rispons immuni effettiv jew jekk isirux anerġiċi. Dan il-limitu huwa kruċjali biex jipprekludi l-awtoimmunità u jista 'jsir disregolat waqt it-tixjiħ [93,94]. Is-sinjalar tat-TCR huwa kkontrollat ​​bir-reqqa minn riċetturi ko-stimulatorji jew ko-repressor fil-membrana tal-plażma, u minn moduli intraċellulari li jirfinaw l-intensità tas-sinjalar tat-TCR. SIRTl ħareġ bħala fattur importanti għall-aġġustament tar-rispons taċ-ċelluli T billi jirregola t-terminazzjoni tas-sinjalar TCR (Figura 6A u Tabella 1). Fin-nuqqas ta' SIRT1, l-attivazzjoni taċ-ċelluli T b'antikorpi anti-CD3 hija permessa irrispettivament mill-ko-stimulazzjoni ta' CD28. Fil-ġrieden, iċ-ċelloli Sirtl'T stimulati bit-TCR jipproliferaw b'mod sproporzjonat, jipproduċu livelli miżjuda ta' IL-2, u ma jistgħux jidħlu fl-anerġija, li jimplika li SIRTl jirregola b'mod negattiv is-sinjalar tat-TCR in vivo [40,95]. Min-naħa tiegħu, dan jirriżulta f'telf ta' tolleranza fiċ-ċelloli Sirt1-/T. Tabilħaqq, filwaqt li ċ-ċelluli T naive u attivati ​​juru livelli ta 'espressjoni SIRT1 simili, dak ta' T anerġiku huwa ogħla b'mod sinifikanti. Mekkanikament, it-terminazzjoni medjata minn SIRT1-ta' sinjalazzjoni TCR tinvolvi l-fattur ta' traskrizzjoni AP-1, li għandu jkun attiv b'mod traskrizzjoni jekk ir-risponsi ta' l-effetturi taċ-ċelluli T iridu jkunu effettivi [95]. L-aċetilazzjoni tal-membru c-Jun tal-eterodimer AP-1 hija meħtieġa biex ikun attiv, u SIRT1 jirregola dinamikament l-aċetilazzjoni c-Jun waqt l-attivazzjoni tat-TCR [95-97]Għalhekk, mal-istimulazzjoni tat-TCR, meta ċ -Jun il-qċaċet tal-aċetilazzjoni, SIRTl jinteraġixxi ma 'c-Jun biex inaqqas il-livelli ta' aċetilazzjoni tiegħu u b'hekk jitfi r-rispons tat-TCR medjat minn AP-1-Li jipprovdi aktar evidenza li SIRT1 jaġixxi bħala modulatur ta' feedback tal-attivazzjoni u l-anerġija taċ-ċelluli T, studju wieħed wera li IL-2, li jista' jreġġa' lura l-anerġija fiċ-ċelluli T, irażżan l-espressjoni ta' SIRTI billi jipprevjeni lil FOXO3a milli jorbot mal-promotur Sirtl. Dan jirrappreżenta mekkaniżmu plawsibbli għall-irkupru tas-sensittività tat-TCR [98].

(B) Fiċ-ċelluli B id-defiċjenza ta 'SIRTI tirriżulta f'livelli mnaqqsa ta' MHC-II, li jirriżulta fi preżentazzjoni inkroċjata maċ-ċelluli CD4 * T [104]. SIRTl huwa importanti wkoll għar-rikombinazzjoni tal-bidla tal-klassi, peress li jrażżan l-espressjoni tal-AID permezz ta 'deacetylation ta' H3K9Ac u H3K14Ac fil-promotur AID [46]. Kuntrarjament, iċ-ċelluli Sirt7-/milsa B juru rikombinazzjoni difettuża tal-bidla tal-klassi [18]. Linji faded jindikaw telf ta' funzjoni relatat mal-età, u kummenti bl-aħmar jindikaw bidliet relatati mal-età. Figura maħluqa ma 'BioRender.com. Id-defiċjenza ta 'SIRT1 tirriżulta f'livelli mnaqqsa ta' MHC-Ⅱ, li tirriżulta fi preżentazzjoni inkroċjata għal CD4 flimkien ma 'ċelluli T [104]. SIRT1 huwa importanti wkoll għar-rikombinazzjoni tal-bidla tal-klassi, peress li jrażżan l-espressjoni tal-AID permezz tad-deacetylation ta' H3K9Ac u H3K14Ac fil-promotur tal-AID[46]. Kuntrarjament, iċ-ċelluli Sirt7-/milsa B juru rikombinazzjoni difettuża tal-bidla tal-klassi [18]. Linji faded jindikaw telf ta 'funzjoni relatat mal-età, u kummenti bl-aħmar jindikaw bidliet relatati mal-età. Figura maħluqa ma 'BioRender.com.

F'ċelluli T ta 'età, studji konfliġġenti differenti rrappurtaw kemm żdiedu kif ukoll naqsu livelli ta' proteina SIRTl u mRNA, li jindikaw l-eżistenza ta 'netwerk ta' sinjalazzjoni kumpless li jirregola l-attività SIRT1 f'dan il-kuntest (Figura 6A). Matul id-divrenzjar taċ-ċelluli T CD8t, l-istimulazzjoni IL-12 iżid l-aċetilazzjoni tal-histone u l-fattur ta 'traskrizzjoni bażiku biż-żippijiet tal-lewċina fattur ta' traskrizzjoni simili ATF (BATF). Il-BATF jikkoopera ma 'c-Jun biex jirrestrinġi t-traskrizzjoni tal-ġene SIRTI, u jiżgura livell għoli ta' aċetilazzjoni tal-histone fil-promotur T-bet biex imexxi żieda fil-produzzjoni tal-ATP u d-divrenzjar taċ-ċelluli T f'ċelloli effector [99]. Il-livell ta 'espressjoni tal-BATF huwa ogħla fiċ-ċelluli CD4 plus T qodma, u l-aċċessibbiltà ta' motivi li jorbtu BATF tiżdied mal-età taċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T [105]. Dawn l-osservazzjonijiet jindikaw li t-tnaqqis ta’ SIRT1 jista’ jgħaqqad l-attivazzjoni taċ-ċelluli T mat-tixjiħ taċ-ċelluli T[106]. Bi qbil ma 'dan il-mudell, Sirtl/ġrieden jiżviluppaw awtoimmunità spontanja li tindika li r-rwol ta' SIRT1 fiż-żamma tat-tolleranza periferali jista 'jkun importanti biex jipprevjeni dan il-mudell ta' immunosenescence T [107]. F'individwi anzjani umani, l-espressjoni ta 'SIRT1 titnaqqas b'mod sinifikanti fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali iżda jekk dan huwiex dovut għal regolazzjoni epiġenetika aberranti tal-locus SIRT1 u jekk għandux impatt sinifikanti fuq ir-rispons taċ-ċelluli T mhuwiex magħruf [108].

Waqt it-tixjiħ taċ-ċelluli T, ir-regolazzjoni 'l isfel tal-mikroRNA miR-18la f'ċelluli T naive u tal-memorja tal-età ġiet deskritta wkoll li għandha impatt fuq il-livelli ta' SIRT1. miR-18la tirfina l-attivazzjoni taċ-ċelluli T billi tirregola l-espressjoni tal-proteini li jaffettwaw l-intensità u r-riżultat tas-sinjalar tat-TCR. F'ċelluli T umani ta' età, ir-regolazzjoni baxxa ta' miR-18la ttejjeb l-espressjoni ta 'diversi regolaturi ta' feedback negattiv tas-sinjalar TCR, inkluż SIRT1 u b'hekk tgħolli l-limitu ta 'attivazzjoni taċ-ċelluli T u tnaqqas is-sensittività taċ-ċelluli T [100]. Notevolment, l-inibizzjoni jew is-sajlenser SIRTl fiċ-ċelluli T tal-bniedem ta 'età taċ-ċikliżmu mhux biss jirrestawraw il-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli iżda wkoll inaqqas l-istress tar-replikazzjoni tagħhom [109]. Dan huwa b'kuntrast mal-osservazzjonijiet fil-fibroblasti primarji tal-ġrieden, li fihom in-nuqqas ta 'SIRTl huwa assoċjat ma' replikazzjoni anormali tad-DNA [110].

B'mod ġenerali, dawn l-istudji jindikaw li l-espressjoni SIRTI hija kkalibrata b'mod strett biex tiżgura risponsi xierqa taċ-ċelluli T u li d-deregolazzjoni ta' SIRT1 f'ċelluli T ta' età tista' jew tippredisponi għal rispons T mtejjeb fil-każ ta' regolazzjoni 'l isfel ta' SIRT1 u għal risponsi fqar taċ-ċelluli T fil-każ ta' regolazzjoni 'l fuq SIRT1. .

L-akkumulazzjoni ta 'ċelluli CD8 * CD28 T differenzjati terminalment hija karatteristika oħra ta' immunosenescence, u SIRT1 ġiet marbuta mat-tixjiħ ta 'dawn iċ-ċelloli [1,112]. Fin-nuqqas ta 'ko-stimulazzjoni CD28, iċ-ċelluli CD8 * CD28 T huma ċitotossiċi ħafna, jesprimu ċitokini proinfjammatorji u jiksbu karatteristiċi ta' senescence replika [113]. Matul ix-xjuħija, SIRT1 jgħaddi minn degradazzjoni medjata mill-awtofaġija f'organi multipli tal-marieni, inklużi l-milsa u t-timu. F'ċelluli T tal-memorja CD8 u CD28 tal-età, SIRTl huwa rregolat 'l isfel fil-livell tal-proteina, bit-traskrizzjoni SIRT1 ma tkunx mibdula, u l-inibizzjoni tad-degradazzjoni awtofaġika tirrestawra l-abbundanza ta' SIRTl [49]. Sejbiet simili nkisbu minn Jeng u sħabhom, li osservaw li ċ-ċelluli T tal-memorja CD8 u, b'mod aktar prominenti, ċelluli T CD8 * CD28 differenzjati terminali juru livelli ta' proteina SIRT1 (iżda mhux SIRT6 jew SIRT7) naqsu b'mod drammatiku, mingħajr ebda tibdil fil- l-espressjoni tal-ġeni tagħha. Mekkanikament, it-telf ta 'SIRT1 itejjeb id-degradazzjoni proteasomal tal-FOXOl fil-mira tiegħu u b'hekk iżid il-kapaċità glikolitika u l-funzjonijiet effettur ċitotossiċi ta' dawn iċ-ċelluli T tal-memorja (Figura 6A)[102]. Tabilħaqq, FOXOl reċentement ġie rrappurtat li jipprevjeni s-senescenza u jirregola b'mod negattiv l-attivazzjoni u d-divrenzjar terminali fiċ-ċelluli CD8 flimkien ma 'T [114]. Għalhekk, it-telf ta 'SIRT1 matul l-aħħar stadji tad-divrenzjar CD8 flimkien ma' Tcell jista 'jikkontribwixxi għall-inflam-maging billi jippromwovi l-akkumulazzjoni ta' ċelluli T CD8t attivi u ċitotossiċi ħafna. B'kuntrast mar-rwoli anti-infjammatorji ġeneralment attribwiti lis-sirtuins, SIRT1 intwera li jikkontribwixxi għal fenotip ġenerali pro-infjammatorju billi jrażżan l-attività Treg. Dan huwa rilevanti minħabba li Tregs attivati ​​jakkumulaw fil-periferija f'individwi ta 'età, probabbilment minħabba l-kuntest pro-infjammatorju impost mill-età [45,15,16]. Id-deacetylation ta 'FOXP3 minn SIRT1 jagħmilha aktar suxxettibbli għal degradazzjoni proteasomal, u b'hekk tnaqqas il-funzjoni Treg soppressiva f'assaġġi ta' soppressjoni in vitro. Bil-maqlub, l-inibizzjoni tas-sirtuin b'NAM iżid b'mod sinifikanti l-frekwenza u l-funzjoni taċ-ċelluli Treg in vitro (Tabella 1)[43,44]. Barra minn hekk, it-tħassir speċifiku ta 'Sirtl fiċ-ċelloli FOXP3 plus iżid il-livelli ta' FCXP3 u l-funzjoni Treg in vivo, u b'hekk ittejjeb is-sopravivenza fi trapjanti allograft [118]. Bħala evidenza ulterjuri li SIRTl jippromwovi fenotipi taċ-ċelluli T pro-infjammatorji, SIRT1 instab li huwa involut fid-divrenzjar taċ-ċelluli Th17. Dawn huma ċelluli CD4 flimkien ma' T li għandhom funzjoni infjammatorja importanti f'infezzjonijiet batterjali u fungali u li ġew marbuta ma' diversi mard assoċjat ma' infjammazzjoni. SIRT1 huwa rregolat 'il fuq matul id-differenzazzjoni Th17 u jiddeaċetila l-fattur ta' traskrizzjoni Th17 ċentrali RORyt biex jottimizza l-attività tat-traskrizzjoni tiegħu, għalhekk l-inibizzjoni SIRT1. jrażżan kemm id-divrenzjar Th17 kif ukoll il-funzjoni [101]. Bil-maqlub, 5SIRT1 jirregola l-aċetilazzjoni STAT3 biex jiddetermina d-distribuzzjoni ċellulari tiegħu. L-attivazzjoni ta' SIRT1 b'agonisti differenti (Tabella 1) tnaqqas it-traslokazzjoni ta' STAT3 għan-nukleu u min-naħa tagħha tfixkel it-traskrizzjoni tar-RORC fil-mira STAT3 (li tikkodifika għal RORy), u b'hekk timblokka d-differenzazzjoni Th17 [41]. SIRT1 imbagħad jirregola b'mod negattiv il-livelli RORy filwaqt li jżid l-attività tat-traskrizzjoni tiegħu. Jekk dawn iż-żewġ funzjonijiet opposti għandhomx bżonn jiġu bbilanċjati biex jikkontrollaw il-ġenerazzjoni Th17 u jekk dan huwiex dipendenti mill-kuntest għad irid jiġi esplorat. Fl-aħħarnett, SIRT1 ġie deskritt ukoll bħala li jirregola b'mod negattiv id-divrenzjar taċ-ċelluli T CD4t f'ċelluli Th9 permezz ta' mira mekkanistika ta' rapamycin (mTOR)-HIF1 -mekkaniżmu dipendenti [103]. Għalkemm ir-rwol taċ-ċelluli T helper SIRT1 fi żmien it-tixjiħ għadu ma ġiex investigat, l-importanza stabbilita ta 'SIRT1 fid-deċiżjonijiet tad-destin waqt id-divrenzjar taċ-ċelluli T helper tissuġġerixxi li l-espressjoni u l-attività deregolata SIRT1-probabbilment jaffettwaw l-iżbilanċ f'CD4 flimkien ma' T sottopopolazzjonijiet taċ-ċelluli li jkunu osservati fil-bidu tat-tixjiħ u l-mard.

F'dokument li jistudja l-bidliet fl-espressjoni tal-ġeni li jseħħu waqt l-immunosenesce fil-firien, il-livelli tal-proteina SIRT2 instabu li naqsu b'mod sinifikanti fil-milsa u, b'mod aktar prominenti, fit-timu tal-firien età. Dan kien f'kuntrast mal-fatt li thymus antik wera wkoll livelli mnaqqsa tal-mira SIRT2 H4K16Ac [18]. B'mod aktar ġenerali, l-ipoacetilazzjoni ta 'H4K16Ac qabel kienet marbuta ma' senescenza replikattiva u nstabet li hija relattivament dgħajfa f'diversi tessuti tal-marieni ta 'età. L-awturi pproponew spjegazzjoni plawsibbli għal-livelli aktar baxxi kemm ta 'SIRT2 kif ukoll ta' H4K16Ac, fejn l-assoċjazzjoni aktar dgħajfa ta 'MOF, l-H4K16-acetyltransferase prinċipali, mal-lamina nukleari kienet responsabbli għall-ipoacetylation ta' H4K16 [119].

Bidliet fil-metilazzjoni tad-DNA u telf ta 'reġjuni eterokromatin siekta matul ix-xjuħija, u, b'mod partikolari, fl-immunosenescence huma l-disturbi epiġenetiċi l-aktar komunement rikonoxxuti li jidhru ma' l-età avvanzata. F'dan il-kuntest, il-marka heterochromatin H3K9me3 hija magħrufa li hija aktar dgħajfa fil-bnedmin ta 'età. Għalkemm il-bidliet dipendenti fuq l-età jidhru li jiddependu mill-kuntest u mill-ispeċi, huma osservati wkoll livelli aktar baxxi ta 'H3K9me3 fil-milsa ta' firien ta 'età, li juru tnaqqis konkomitanti fil-livelli ta' H3K9 methyltransferase SUV39H1 [118]. Tabilħaqq, knockout doppju ta 'Sua39hl u Suv39h2 jirrikapitola ħafna difetti ta' immunosenescence fil-ġrieden, inkluż involuzzjoni timika, tnaqqis fil-produzzjoni tal-limfoċiti, proporzjon ogħla ta 'memorja/ċellula naive u aktar priming HSC lejn in-nisel majelojde. Barra minn hekk, ir-regolamentazzjoni ta 'H3K9me3 minn SUV39H1 intweriet li tiddetermina deċiżjonijiet tad-destin f'ċelluli T CD8 u T naive. Fin-nuqqas ta 'SUV39H1 CD8 flimkien ma' ċelluli T mhumiex kapaċi jrażżnu l-programmi ta 'traskrizzjoni tal-memorja u għalhekk ixekklu l-kapaċità li jiksbu funzjonijiet effettur. Minflok, persentaġġ ogħla ta 'ċelluli CD8 flimkien ma' T jiżviluppaw f'ċelluli T tal-memorja, li jirriżulta f'sopravivenza sostnuta u żieda fil-memorja fit-tul. Għalhekk, H3K9me3 medjat minn SUV39H 1- jidher li huwa importanti għas-sajlenser il-programmi tal-memorja mal-attivazzjoni fiċ-ċelluli T, potenzjalment jinfluwenza t-tnaqqis fir-repertorju naive osservat waqt it-tixjiħ [120].

Mill-ħafna rwoli li s-sirtuini għandhom fiż-żamma tal-eterokromatina f'ċelloli mhux immuni, SUV39Hl huwa mira ewlenija waħda ta 'SIRT6 u SIRT1, li jissuġġerixxi li jistgħu jkunu wkoll importanti għar-regolazzjoni ta' H3K9me3 fiċ-ċelloli immuni. SIRT6 jimmedja l-monoubiquitination ta 'SUV39H1, li jipprevjeni l-irbit tiegħu mal-kromatina u b'hekk l-attività tiegħu ta' H3K9methylation [68]. Bil-maqlub, SIRT1 jirregola direttament il-funzjoni SUV39H1 permezz ta 'deacetylation. Fin-nuqqas ta 'SIRT1, l-attività SUV39H1 hija indebolita b'mod drammatiku, li tirriżulta f'telf ta' H3K9Ac u foċi ta 'proteina heterochomatin 1 (HPlo) u, min-naħa tagħha, destabilizzazzjoni ta' eterokromatina [11].

Fl-aħħarnett, SIRT6 huwa wkoll involut fl-immunosenescence u l-infjammazzjoni peress li jirregola r-risponsi infjammatorji taċ-ċelluli T. Studji seminali tar-rwol ta 'SIRT6 fit-tixjiħ urew li Sirt6/ġrieden wrew fenotip progeroid sever li jinvolvi limfopenja profonda u mietu fl-ewwel xahar tal-ħajja. Madankollu, Sirt6/ limfoċiti normalment żviluppaw f'assaġġi ta' trapjant kompetittiv, li jindikaw fenotip taċ-ċelluli estrinsiċi [25]. Studju sussegwenti rrapporta infjammazzjoni multiorgani massiva f'Sirt6/ġrieden, l-aktar prominenti fil-fwied tagħhom. Analiżi istoloġika indikat infiltrazzjoni qawwija ta 'ċelluli CD3 flimkien ma' T u, sa ċertu punt, ta 'F4/80 flimkien ma' makrofaġi [121]. F'dan l-istudju, it-tħassir immirat ta 'Sirt6 fiċ-ċelluli T jew fin-nisel majelojde, iżda mhux fl-epatoċiti, irrecapitulat il-fenotip infjammatorju u fibrotiku fil-fwied, li jindika li SIRT6 jirregola l-infjammazzjoni b'mod awtonomu taċ-ċelluli immuni. Filwaqt li SIRT7 ma ġiex studjat b'mod espliċitu fil-kuntest tal-immunosenescence, Huo u sħabhom irrappurtaw li livelli għoljin ta 'espressjoni ta' SIRT7 fiċ-ċelloli tal-kanċer tas-sider huma korrelatati ma 'pronjosi ħażina, eżawriment taċ-ċelluli T, u infiltrazzjoni ta' M1-tip pro-infjammatorju makrofagi[122], li jissuġġerixxi li l-attività SIRT7 tista 'tikkontribwixxi għall-infjammazzjoni u tkun ta' detriment għall-omeostasi taċ-ċelluli T matul ix-xjuħija.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes