Sirtuini Nukleari U It-Tixjiħ tas-Sistema Immuni

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Astratt:Is-sistema immuni tgħaddi minn bidliet kbar bl-età li jirriżultaw f'popolazzjonijiet immuni mibdula, infjammazzjoni persistenti, u kapaċità mnaqqsa biex tgħaqqad risponsi immuni effettivi kontra patoġeni u ċelluli tal-kanċer. Bidliet assoċjati mat-tixjiħ fis-sistema immuni huma konnessi ma 'mard ieħor relatat mal-età, li jissuġġerixxi li t-tiġdid tas-sistema immunitarja jista' jipprovdi rotta fattibbli għat-titjib tas-saħħa ġenerali fl-anzjani. Il-familja ta 'proteini Sir2, imsejħa wkoll sirtuini, ġew implikati b'mod wiesa' fl-omeostażi tal-ġenoma, il-metaboliżmu ċellulari, u t-tixjiħ. Sirtuins huma rispons ewlieni għall-istress ċellulari u ambjentali u, fil-każ tas-sirtuins nukleari, jagħmlu dan billi jidderieġu risponsi għall-kromatina li jinkludu regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni, ripressjoni tar-retrotransposon, tiswija msaħħa tal-ħsara fid-DNA, u segregazzjoni fidila tal-kromożomi. Fis-sistema immuni, is-sirtuins jagħtu struzzjonijiet għad-divrenzjar ċellulari minn prekursuri ematopojetiċi u jippromwovu l-polarizzazzjoni u l-attivazzjoni tal-lewkoċiti. Fiċ-ċelloli staminali ematopojetiċi, is-sirtuini jissalvagwardjaw il-kwiet u s-staminali biex jipprevjenu l-eżawriment ċellulari. Ir-regolamentazzjoni tal-produzzjoni taċ-ċitokini, li, f'ħafna każijiet, teħtieġ regolamentazzjoni NF-KB, hija l-mekkaniżmu l-aħjar karatterizzat li permezz tiegħu sirtuins jikkontrollaw ir-reattività immuni intrinsika. Fl-immunità adattiva, is-sirtuins jippromwovu d-differenzjazzjoni tas-sottosett taċ-ċelluli T billi jikkontrollaw ir-regolaturi ewlenin, u b'hekk jiżguraw rispons ottimali ta' bilanċ ta' oof helper (Th) dipendenti miċ-ċelluli T. Sirtuins huma importanti ħafna għar-regolazzjoni immuni, iżda l-Mezzi li bihom jirregolaw l-immunosenescence mhumiex mifhuma tajjeb. Din ir-reviżjoni tipprovdi ħarsa ġenerali integrattiva tal-bidliet assoċjati mat-tixjiħ tas-sistema immuni u r-relazzjoni potenzjali tagħha mar-rwoli tas-sirtuini nukleari fiċ-ċelloli immuni u t-tixjiħ organiżmu ġenerali. Minħabba l-proprjetajiet kontra t-tixjiħ tas-sirtuini, li nifhmu kif jikkontribwixxu għar-risponsi immuni huwa ta 'importanza vitali u jista' jgħinna niżviluppaw strateġiji ġodda biex intejbu l-prestazzjoni immuni fl-organiżmu li qed jixjieħ.

Kliem ewlieni:sirtuini; epiġenetika; tixjiħ; sistema immuni; senescence immuni; infjammazzjoni

1. Introduzzjoni

Il-funzjonijiet ċellulari u organiżmi inevitabbilment isiru kompromessi bl-età.bijoflavonojdiBl-età medja tas-soċjetajiet li qed tiżdied, kien hemm tkabbir fl-isforz tar-riċerka li qed jiġi investit fil-bażi molekulari u ċellulari tat-tixjiħ. L-għan aħħari huwa li testendi l-ħajja jew il-medda tas-saħħa permezz ta 'terapiji jew drawwiet li jew idewmu l-miġja ta' sindromi deġenerattivi jew inaqqsu l-konsegwenzi tagħhom. Fl-2013, Lopez-Otin et al. iddefinixxa disa' karatteristiċi tat-tixjiħ tal-mammiferi minn perspettiva ċellulari. Dawn kienu jinkludu alterazzjonijiet fl-epiġenoma, instabbiltà ġenomika, disfunzjoni mitokondrijali u taċ-ċelloli staminali, u telf ta' proteostasi[1]. Telf ta' saħħa ċellulari li jirriżulta mill-iżvilupp progressiv ta' dawn id-difetti patoloġiċi eventwalment ifixkel il-funzjonijiet organiżmi u huwa mistenni li jkun immirat terapewtikament.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

F'dan il-kuntest, is-sistema immuni issa hija rikonoxxuta bħala mutur importanti tal-proċess tat-tixjiħ. Pereżempju, it-tħassir speċifiku tal-fattur tat-tiswija tad-DNA Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) fiċ-ċelloli staminali ematopojetiċi jirriżulta mhux biss f'aktar ħsara fid-DNA f'sottotipi ta 'ċelluli immuni iżda wkoll f'senescenza prematura u tixjiħ organiżmu. Barra minn hekk, it-trapjant ta 'splenocytes età fi ġrieden żgħar huwa biżżejjed biex jaċċellera l-fenotip tat-tixjiħ, filwaqt li trapjant ta' splenocytes żgħar fi ġrieden qodma jnaqqas il-markaturi tas-senescence f'diversi tessuti mhux immuni [2].

Cistanche jista 'anti-aging

Minkejja din l-evidenza riċenti intriganti, il-mekkaniżmi li bihom ix-xjuħija taffettwa l-funzjoni immuni ilhom kwistjoni ta 'interess. Il-funzjoni immuni xierqa tiddependi ħafna fuq l-azzjoni miftiehma tal-komponenti diversi tagħha, u t-tixjiħ taċ-ċelluli immuni huwa osservat madwar it-tipi kollha ta 'ċelluli immuni. Għalhekk, perturbazzjonijiet kumulattivi fil-fiżjoloġija tas-sistema immuni eventwalment inaqqsu l-kapaċità tagħha li tirrispondi kemm għal insulti eżoġeni kif ukoll endoġeni[3]. Il-konsegwenzi prattiċi ta 'immunosenescence jinvolvu tneħħija difettuża ta' ċelluli bil-ħsara u potenzjalment ta 'ħsara; żieda konkomitanti ta 'markaturi tas-senescence f'organi mhux immuni; riskju ogħla li tiżviluppa kanċer, dijabete, disturbi newrodeġenerattivi, awtoimmunità, u mard ieħor; u rispons fqir għal infezzjonijiet u vaċċini[4-6]. Manifestazzjoni ewlenija ta 'tixjiħ immuni intrinsiku hija fil-filmmaking, infjammazzjoni persistenti ta' grad baxx li gradwalment twassal għal, fost oħrajn, eżawriment taċ-ċelluli staminali ematopojetiċi (HSC) u taċ-ċelluli T, u b'hekk tfixkel il-funzjoni immuni.jixtru cistancheBarra minn hekk, huwa maħsub li l-infjammazzjoni tiffaċilita l-bidu ta’ mard dipendenti fuq l-età [7]Per eżempju, reattività aggravata tal-mikroglia (tip ta’ makrofaġi fil-moħħ) ġiet marbuta man-newrotossiċità u mard newrodeġenerattiv [8]. Flimkien, dawn id-difetti fil-funzjoni immuni jimminaw bil-kbir il-fiżjoloġija tal-organiżmi, u jenfasizzaw ir-rwol ċentrali tal-immunosenescence fil-proċess ġenerali tat-tixjiħ.

Sirtuins huma familja ta' proteini kkonservata b'mod evoluttiv li fihom attivitajiet enżimatiċi ta' deacetylase u ADP-ribosyltransferase dipendenti fuq NADt[9]. Fil-mammiferi, hemm seba’ sirtuini [10], li jistgħu jiġu lokalizzati jew fin-nukleu, kif inhu l-każ għal SIRT1, SIRT6, u SIRT7, jew fil-mitokondrija, bħalma huwa l-każ ta’ SIRT3, SIRT4 u SIRT5.SIRT2. jinsab l-aktar fiċ-ċitoplasma iżda jeħel mal-kromożomi waqt il-mitożi. Sirtuins jippromwovu l-adattament ċellulari għall-istress billi jirregolaw l-epiġenetika fin-nukleu, il-metaboliżmu ċellulari fil-mitokondrija, u l-crosstalk bejniethom. Sirtuini nukleari jirregolaw il-funzjoni tal-kromatina permezz ta 'netwerks regolatorji kumplessi ta' substrati ta 'histone u nonhistone. F'dan ir-rigward, ir-regolamentazzjoni dipendenti fuq is-sirtuin ta 'informazzjoni epiġenetika hija assoċjata mill-qrib ma' lysine (K) acetylation (ac) ta 'histones H3 u H4, inklużi H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac, and H3K36ac (Figura 1). -dipendenti histone deacetylation hija strettament marbuta mar-regolazzjoni tal-histone methylation (me) ta ' l-istess jew residwi lysine fil-qrib. Per eżempju, SIRT1 orkestra l-formazzjoni ta' eterokromatina permezz ta' deacetylation H3K9ac u soppressor ta' attivazzjoni ta' varjegazzjoni 3-9 omologu 1 (SUV39H1) [11] u b'hekk iżid H3K9me3, marka eterokromatika arketipika. Matul it-tranżizzjoni G2/M, SIRT2 jappoġġja l-kondensazzjoni tal-kromożomi billi deacetylating H4K16ac u fl-istess ħin jattiva l-proteina 7 (PR-SET7) methyltransferase li fiha dominju PR/SET biex jinduċi monomethylation ta 'H4K20 (H4K20mel) [12], marka epiġenetika oħra b'funzjonijiet ripressivi. SIRT6 għandu rwoli importanti fis-sajlenser tal-ġeni[13], it-tiswija tal-ħsara fid-DNA [14] u s-segregazzjoni tal-kromożomi [15] permezz tar-regolamentazzjoni H3K9ac, H3K56ac, u H3K18ac, rispettivament, u l-funzjonijiet SIRT7 fil-ġene [16] u retrotransposon [17] u s-sajlenser tad-DNA [17] tiswija tal-ħsara [18] permezz tad-deacetylation H3K18ac u H3K36ac. Ta’ min jinnota b’mod partikolari li, taħt stress ċellulari, l-awto-ribosilazzjoni ta’ SIRT7 twassal għar-reklutaġġ tagħha għall-kromatina permezz ta’ interazzjoni makro-H2Al, li tirriżulta f’adattament traskrizzjoni tal-ġeni [16]. Sirtuins huma proteini espressi kullimkien bi rwoli importanti f'ħafna tessuti [19]. Fil-livell organiżmu, is-sirtuini nukleari għandhom rwoli ewlenin fid-determinazzjoni tal-bidu tat-tixjiħ u l-medda tas-saħħa. SIRT1, SIRT6, u SIRT7 huma assoċjati mal-lonġevità tal-bniedem u tal-gerriema [20-22], u l-ġrieden jesprimu żżejjed SIRT6 fil-ġisem jew SIRT1 speċifikament fil-moħħ it-tnejn itawlu l-ħajja [23,24]. Għaldaqstant, ġrieden defiċjenti għall-ġeni Sirt1, Sirt6 u Sirt7 jiżviluppaw sindromi bħal progeroid. [18,25,26], u ġrieden defiċjenti Sirt2-għandhom riskju akbar ta' kanċer[12,27]. Sirtuins huma espressi ħafna fiċ-ċelloli immuni u għandhom rwoli multipli fil-produzzjoni taċ-ċitokini, infjammazzjoni, u l-iżvilupp ta 'rispons intrinsiku u adattivi. Hawnhekk, aħna nirrevedu r-rwol tas-sirtuini nukleari fiċ-ċelloli immuni u niddiskutu l-konnessjonijiet tagħhom mat-tixjiħ tas-sistema immuni.

2.HSCS

L-HSCs huma responsabbli għall-ġenerazzjoni fit-tul ta 'tipi ta' ċelluli tad-demm u jistgħu jiġu kklassifikati bħala HSCs għal żmien twil u qasir. HSCs fit-tul (LT-HSCs) huma popolazzjoni quiescent li jsostnu ġenerazzjoni tul il-ħajja ta 'tipi taċ-ċelluli tad-demm. L-ewwel jiddifferenzjaw f'HSCs għal żmien qasir (ST-HSCs), li huma kapaċi jirrikostitwixxu l-kompartimenti majelojdi u limfoid għal diversi ġimgħat (Figura 2). Matul ix-xjuħija, l-HSCs jgħaddu minn deterjorazzjoni sostanzjali relatata mal-età. Alterazzjonijiet taċ-ċelluli intrinsiċi u taċ-ċelluli estrinsiċi progressivament HSCs prime-aged biex jiffurmaw fenotip li jixbah lil dak ta 'HSCs żgħażagħ attivati[28]. Fi stat fiss, HSCs żgħażagħ huma kwiescenti sakemm ma jinqalgħux sfidi organiżmi, partikolarment infezzjonijiet, f'liema każ jaqilbu b'mod drammatiku l-metaboliżmu tagħhom biex isostnu l-produzzjoni massiva de novo ta 'proġenituri taċ-ċelluli immuni. Għalhekk, il-frekwenza miżjuda ta 'dawn l-isfidi bl-età, flimkien ma' infjammazzjoni kronika u stressors organiżmi, gradwalment ifixklu l-mistrieħ tal-HSC. L-attività anormali tal-HSC eventwalment tagħti lok għal eżawriment tal-HSC, kapaċità mnaqqsa ta 'riġenerazzjoni u bias majelojde [29]. Barra minn hekk, l-ematopoiesi klonali tgħin ġerarkikament inaqqas is-saħħa tas-sistema immuni hekk kif tixjieħ. F'HSCs ta' età, tiswija difettuża tad-DNA, ħsara kumulattiva fid-DNA, u stress tar-replikazzjoni dejjem aktar jikkawżaw instabbiltà ġenomika li tista' tintiret b'mod klonali mill-proġeni ċellulari tagħhom [30]. Għalhekk, it-tixjiħ tal-HSC jaffettwa l-kwantità u l-kwalità taċ-ċelloli immuni proġenitriċi u maturi.

Figura 2. Ħarsa ġenerali lejn l-ontoġenija tas-sistema immuni u r-relazzjoni tagħha mal-attività tas-sirtuin nukleari. L-ematopoiesis tibda fil-mudullun permezz ta' differenzjazzjoni sekwenzjali ta' ċelloli staminali ematopojetiċi (HSC) f'proġenituri differenti taċ-ċelluli immuni (parti ta' fuq). Iċ-ċelloli immuni intrinsiċi joriġinaw minn proġenitur majelojde komuni (MCP) u jinvolvu varjetà ta 'tipi ta' ċelluli immuni inklużi monoċiti (Mo), makrofaġi (Mϕ), eosinofili (Eos), basofili (Baso), u newtrofili (Neu) (parti ta 'isfel tax-xellug). Proġenituri limfoid komuni (CLP) jagħtu lok għal ċelluli B fil-mudullun u ċelluli T fit-timu (thy) (parti t'isfel tal-lemin). Iċ-ċelloli naturali qattiel (NK), minkejja li għandhom oriġini limfojde, għandhom rwoli importanti fl-immunità innata kontra tumuri u ċelloli infettati b'virus. Iċ-ċelloli dendritiċi (DC) għandhom oriġini limfojde u majelojde (mhux murija f'din il-figura) u joqogħdu fl-interfażi tal-immunità intrinsika u adattiva. L-ikoni tas-sirtuins jindikaw rwoli speċifiċi għat-tip taċ-ċelluli tas-sirtuin. ST-HSC:HSC għal żmien qasir; LT-HSC: gong-term; MPP: Proġenitur multipotenti. Figura maħluqa ma 'BioRender.com.

Fl-istess ħin, deregolamentazzjoni metabolika, alterazzjonijiet epiġenetiċi, u telf ta 'omeostażi mitokondrijali huma karatteristiċi ewlenin tat-tixjiħ tal-HSC [28,29]. Dawn id-difetti huma interkonnessi ħafna, u s-sirtuini ġew proposti li jkunu jinsabu f'salib it-toroq tagħhom [29]. Tabilħaqq, SIRT1, SIRT2, u SIRT7 huma regolati 'l isfel matul it-tixjiħ f'HSCs (Figuri 2 u 3), u l-espressjoni ta' SIRT7 titnaqqas f'iPSCs senescent [31-33]. Barra minn hekk, il-marka tal-histone fil-mira SIRT1 u SIRT2 H4K16ac titnaqqas f'HSCs ta 'età [34].Diversi studji rrappurtaw li SIRT1 huwa essenzjali għall-integrità tal-HSC u għaż-żamma tal-kapaċità ta 'tiġdid tagħhom stess u l-ispeċifikazzjoni tan-nisel. Sirt1/HSCs jirrikapitulaw bosta karatteristiċi ta' HSCs ta' età [39]. Simili għal dak li jiġi osservat waqt it-tixjiħ, Sirtl/HSCs jaħarbu mill-kwiet u juru żieda fil-ħsara fid-DNA u akkumulazzjoni ta 'ROS. Notevolment, l-attività tal-fattur ta 'traskrizzjoni Forkhead Box (FOXO3), li ssostni l-kwietenza u l-kapaċità ta' tiġdid awtonomu fl-HSCs, hija regolata b'mod pożittiv mid-deacetylation SIRT1 f'HSCs u tipi oħra ta 'ċelluli.cistanchIt-tħassir ta 'SIRT1 fil-ġrieden adulti jirrendi l-HSCs preġudikati mill-majojdi u jinduċi anemija u limfopenja. Bl-istess mod, diversi ġeni komunement regolati 'l fuq f'HSCs età juru espressjoni akbar mat-tħassir ta' Sirt1. Matul ix-xjuħija, in-numru ta 'HSCs paradossalment jiżdied bħala konsegwenza tat-telf ta' quiescence, li jispiċċa jnaqqas il-kapaċità riġenerattiva tal-HSC. Għaldaqstant, fin-nuqqas ta' SIRT1, il-frekwenza taċ-ċelloli LSK (Linage-Sca-1 flimkien ma' Kit plus, popolazzjoni ċellulari eteroġenja li fiha HSCs) u LT-HSCs tiżdied, għalkemm il-frekwenza ta' ST-HSCs mhix affettwata [39 ].B'kuntrast, l-inibizzjoni farmakoloġika akuta ta 'SIRT1 b'Sirtinol (Tabella 1) f'ċelluli LSK tal-fetu murini tnaqqas il-frekwenza taċ-ċelluli LSK, li tindika li t-telf temporali jew kroniku tal-attività SIRTI jista' jkollu riperkussjonijiet differenti fuq il-bijoloġija HSC. F'ċelloli LSK kkultivati ​​ex vivo, l-inibitur pan-sirtuin nicotinamide (NAM) jippromwovi d-differenzazzjoni HSC, filwaqt li r-resveratrol agonist tas-sirtuin isostni stemness billi jrażżan id-differenzazzjoni HSC. Bl-istess mod, ċelluli LSK kkultivati ​​in vitro minn Sirtl / ġrieden juru kapaċità ta 'tiġdid aktar baxx bħala konsegwenza ta' mekkaniżmu li jinvolvi soppressjoni ta 'FOXO, attivazzjoni ta' p53, u akkumulazzjoni ta 'ROS [35].Għalkemm ir-regolazzjoni baxxa ta 'SIRT1 ġiet irrappurtata f'HSCs anzjani, hemm xi sejbiet konfliġġenti f'dan ir-rigward, għalhekk hija kwistjoni ta' dibattitu. Rimmele u sħabhom irrappurtaw fil-ġrieden li l-espressjoni ta 'SIRT1 kienet ogħla fiċ-ċelloli LSK milli fiċ-ċelloli totali tal-mudullun (BM), filwaqt li HSCs murini ta' età esprimew livelli SIRT1 imnaqqsa [39]. B'kuntrast, Chambers et al. ma sab ebda downregulation traskrizzjoni relatata mal-età ta 'SIRT1 fl-HSCs murini [32]. L-istudju li sar minn Xu et al. lanqas ma żvelat espressjoni differenzjali ta' SIRTl fiċ-ċelloli LSK minn ġrieden ta' età. Madankollu, huma rrappurtaw mekkaniżmu interessanti li bih il-livelli tal-proteina SIRT1 jitnaqqsu wara t-traskrizzjoni minħabba degradazzjoni awtofaġika selettiva tal-proteina SIRT1 [49].

Sirtuins ġew implikati wkoll fil-preservazzjoni tal-integrità mitokondrijali fl-HSCs matul ix-xjuħija. Tabilħaqq, SIRT2 ġie marbut mal-manutenzjoni tal-omeostażi tal-HSC fil-ġrieden ta' età permezz ta' soppressjoni tad-dominju tal-pyrin tal-familja NLR li fih 3 (NLRP3)inflammasome, kumpless ta' proteini multimeriċi involut fis-sensing ta' mudelli molekulari assoċjati mal-ħsara u l-patoġeni. F'HSCs età, L-istress mitokondrijali jista 'jikkawża l-attivazzjoni ta' NLRP3, u l-attivazzjoni aberranti tal-inflammasome NLRP3 hija magħrufa li tmexxi l-mewt taċ-ċelluli u t-tnaqqis funzjonali fl-HSCs matul ix-xjuħija.cistanche AwstraljaFilwaqt li Sirt2/ġrieden żgħar għandhom frekwenzi HSC normali b'kapaċità riġenerattiva sħiħa, dik ta 'HSCs hija aktar baxxa fil-ġrieden Sirt27 qodma. Notevolment, SIRT2 huwa espress f'livelli mnaqqsa f'HSCs età, li hija assoċjata ma 'attivazzjoni akbar ta' inflammasome NLRP3, u b'hekk tirrappreżenta mekkaniżmu plawżibbli ta 'tnaqqis ta' HSC f'Sirt2-/ġrieden ta' età [36].

SIRT6 ma kienx relatat direttament mal-HSCs fil-kuntest tat-tixjiħ, iżda huwa magħruf li huwa meħtieġ għall-kwietenza u l-benesseri tal-HSC. Id-defiċjenza ta 'SIRT6 tirriżulta f'fenotip ta' progeroid HSC minħabba disregolazzjoni epiġenetika tas-sinjalar Wnt. L-omeostażi tal-HSC hija influwenzata fil-biċċa l-kbira minn ligands u sinjalazzjoni Wnt, li jgħinu biex tinżamm l-integrità tal-HSC [50,51]. SIRT6 jinteraġixxi mal-fattur ta 'traskrizzjoni ta' sinjalazzjoni Wnt LEF1 (fattur li torbot limfoid enhancer 1), li jirrekluta SIRT6 għal ġeni fil-mira Wnt. Fil-promoturi ta 'dawn il-ġeni, SIRT6 deacetylates-mira tiegħu H3K56ac u b'hekk isikket l-espressjoni tagħhom.benefiċċji cistancheFin-nuqqas ta 'SIRT6, il-ġeni fil-mira Wnt isiru espressi żżejjed, li jirriżulta fi proliferazzjoni aberranti tal-HSC li fl-aħħar mill-aħħar twassal għal eżawriment tal-HSC u kapaċità mnaqqsa ta' awto-tiġdid. Dan il-fenotip defiċjenti ta' Sirt6 jista' jitreġġa' lura bl-inibizzjoni tas-sinjalar Wnt[37].

SIRT7 huwa espress ħafna fis-sistema ematopojetika kollha [52]. Ġrieden knock-out SIRT7 juru fenotip progeroid tal-ġisem kollu [18], u Sirt7/HSCs juru diversi karatteristiċi ta 'HSCs età: telf ta' quiescence, bias majelojde, u żieda fil-propensità li jidħlu fiċ-ċiklu taċ-ċelluli meta stimulati b'ċitokini ex vivo [31 ].Fl-HSCs, SIRT jirreprimi l-espressjoni ta 'diversi ġeni li jikkodifikaw għal proteini ribożomi mitokondrijali u fatturi ta' traskrizzjoni b'interazzjoni diretta mal-promoturi tagħhom b'mod dipendenti fuq il-fattur respiratorju nukleari 1 (NRF1). Iċ-ċelloli immuni mdaħħla fiż-żmien juru disregolazzjoni mitokondrijali, li tinvolvi funzjoni mitokondrijali ineffiċjenti u żieda fil-massa mitokondrijali [38]Disfunzjoni mitokondrijali twassal għall-akkumulazzjoni ta’ proteini mitwija ħażin u tinvoka r-rispons tal-proteini mhux mitwija mitokondrijali (mtUPR), reazzjoni adattiva li għandha l-għan li tirkupra l-mitokondrija kompromessa. . Sirt7/HSCs juru massa mitokondrijali miżjuda u espressjoni bażali mtejba tal-ġeni mtUPR, filwaqt li SIRT7-ħabat. ċelluli 'l isfel (KD) juru tneħħija ineffiċjenti ta' proteini mitwija ħażin. Dan jissuġġerixxi li l-HSCs Sirt7-h huma soġġetti għal stress mitokondrijali kostituttiv, li jagħmilhom jadottaw fenotip taċ-ċelluli immuni tal-età. F'HSCs ta' età, it-traskrizzjoni tad-DNA ribosomali (rDNA) ġiet marbuta ma' replikazzjoni u żieda fil-ħsara fid-DNA. SIRT7 huwa regolatur ewlieni tat-traskrizzjoni tal-rDNA [52], li jaġixxi permezz tal-kontroll ta 'komponenti differenti tal-makkinarju tat-traskrizzjoni bażali, iżda mhux magħruf jekk din il-funzjoni jistax ikollha rwol fil-proteostasi u l-metaboliżmu f'HSCs anzjani.

3.Immunità Innata

L-immunità innata tinvolvi varjetà ta 'tipi ta' ċelluli, inklużi ċelluli naturali killer (NK), diversi popolazzjonijiet ta 'makrofagi, monoċiti, ċelluli dendritiċi, newtrofili, eosinofili u basofili (Figura 2). Iċ-ċelloli immuni intrinsiċi joriġinaw minn ċelloli staminali ematopojetiċi fil-mudullun u, f'xi każijiet, permezz ta' tiġdid dirett [53]. Fl-età adulta, iċ-ċelloli immuni intrinsiċi jgħixu fil-biċċa l-kbira tat-tessuti tagħna, fejn għandhom rwoli importanti fir-rispons għal theddid estern u fl-omeostasi tat-tessuti. L-abbundanza, id-distribuzzjoni u l-funzjoni taċ-ċelloli immuni intrinsiċi huma mibdula b'mod notevoli mat-tixjiħ, is-sekrezzjoni fit-tul u kostituttiva ta 'grad baxx ta' ċitokini proinfjammatorji hija karatteristika importanti li tikkontribwixxi għall-proċess tat-tixjiħ. Tabilħaqq, dan l-istat ta 'infjammazzjoni kronika, jew infjammazzjoni, huwa karatteristika tipika ta' immunosenescence li tikkontribwixxi b'mod attiv għad-deterjorament tat-tessuti immuni u mhux immuni [54]. Sirtuins jirregolaw il-funzjoni taċ-ċelloli immuni intrinsiċi f'livelli multipli b'implikazzjonijiet importanti għat-tixjiħ immuni u organiżmu (Figura 2). Fil-biċċa l-kbira, ir-regolazzjoni baxxa tas-sirtuin fiċ-ċelloli immuni naturali umani hija assoċjata ma 'proċessi proinfjammatorji, u l-espressjoni żejda tagħhom hija maħsuba li tipproteġi t-tessuti. Bl-istess mod, defiċjenza ta' sirtuin għall-ġisem kollu jew speċifika għall-majojdi fil-ġrieden tirriżulta fl-iżvilupp ta' kundizzjonijiet infjammatorji differenti, inklużi awtoimmunità, obeżità u newrodeġenerazzjoni [55-58].

Dan l-artikolu huwa estratt minn Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes