Mutazzjoni ġdida PKD2 Missense P.Ile424Ser f'Individwu B'Ċisti Epatiċi Multipli: Rapport ta' Każ Ⅱ

3. Diskussjoni

ADPKDġie rrappurtat minn Bear et al. fl-1984, Ravine et al. fl-1994, u Pei et al. fl-2009, ulinji gwida bbażati fuq l-evidenza għat-trattament tal-mard poliċistiku tal-kliewiġew ippubblikati fil-Ġappun fl-2017 [5–8]. Id-dijanjosi ta 'ADPKD hija bbażata fuq il-kriterji li ġejjin: mard familjari ikkonfermat; bidu ta' 16-il sena jew aktar; preżenza ta 'tliet ċisti jew aktar fuq CT addominali, MRI, jew ultrasonografija; u l-esklużjoni ta’ mard, inklużi ċisti sempliċi fil-kliewi, aċidożi tubulari, kliewi multiċistiċi, ċisti multifokali tal-kliewi, mard ċistika medullari tal-kliewi, mard ċistika akkwistat tal-kliewi, umard tal-kliewi poliċistiku awtosomali reċessiv [8].

ESTRAT TA' CISTANCHE B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-KLIEI

Fil-każ tagħna, kien hemm aktar minn ħames ċisti renali bilaterali, bl-ebda disfunzjoni renali fil-kors tal-marda u l-ebda leżjonijiet extrarenali għajr ċisti epatiċi, u l-mutazzjoni PKD2 identifikata kienet suspettata li kienet il-kawża ewlenija taċ-ċisti multipli tal-fwied. Għalkemm studji preċedenti semmew li l-maġġoranza tal-każijiet ADPKD huma kkawżati minn mutazzjoni fil-PKD1ġene, naqsu milli jsemmu li fil-każ ta’ aPKD1mutazzjoni, il-preżentazzjoni tal-marda hija aktar kmieni, u l-marda hija aktar probabbli li timxi lejninsuffiċjenza renali fl-aħħar stadju (ESRF), filwaqt li l-preżentazzjoni fil-każ ta’ aPKD2mutazzjoni hija inqas severa u inqas probabbli li twassal għal ESRF. L-aktar komunileżjoni extrarenali f'ADPKDiseħħ fil-forma ta 'mard tal-fwied poliċistiku, li huwa kklassifikat permezz ta' klassifikazzjoni Gigot ibbażata fuq in-numru, id-daqs, u d-distribuzzjoni ta 'ċisti osservati fuq CT biex tiġi evalwata s-severità tal-marda. Għaldaqstant, titwettaq skleroterapija, embolizzazzjoni koronarja, ftuħ taċ-ċisti, epatectomy, jew trapjant tal-fwied biex jittrattaw il-leżjonijiet. Sintomi ta 'ċisti epatiċi multipli huma prinċipalment sintomi ta' kompressjoni, inklużi disturbi gastrointestinali bħal distensjoni addominali, uġigħ addominali ta 'fuq, u tnaqqis fil-konsum tal-ikel; disturbi respiratorji minħabba kompressjoni tal-pulmuni u tal-qalb, uġigħ, u bidliet fis-sinjali vitali minħabba l-ftuq; u anemija minħabba fsada. Barra minn hekk, jekk jidher li hemm tħaxxin irregolari tal-ħajt taċ-ċisti jew effett ta’ kuntrast fuq l-immaġini, neoplażma ċistika muċinuża jew neoplażma papillari intraductal tal-kanal tal-bili ma jistgħux jiġu esklużi, u trasformazzjoni malinna jew leżjonijiet prekanċerużi jistgħujiġu skoperti. Għalhekk, il-pazjent huwa suġġett għal risezzjoni kirurġika biex jelimina t-trasformazzjoni malinna u leżjonijiet prekanċerużi.

Fil-każ tagħna, il-pazjent kien ikklassifikat bħala Gigot tat-tip II (skali ta’ daqs żgħir sa medju mqassma b’mod diffus fil-fwied, flimkien mal-eżistenza ta’ xi grad ta’ parenkima normali tal-fwied mingħajr skali), u r-resezzjoni kirurġika kienet effettiva [9] . Peress li nannu ommha u ommha wrew ukoll storja tamard poliċistiku tal-kliewi u ċisti multipli fil-fwied, il-pazjent kien infurmat dwar il-possibbiltà ta 'ADPKD, u saret dijanjosi ġenetika wara pariri ġenetiċi. Sibna varjant ġdid missense p.Ile424Ser fil-ġene PKD2, li kien maħsub li kien wieħed mill-ġeni kawżattivi tal-marda. Dan il-varjant missense ma ġiex irreġistrat fil-popolazzjoni ġenerali qabel, u l-analiżi in-silico tagħna ssuġġeriet bil-qawwa li kienet mutazzjoni patoġenika.

Sal-lum, ADPKD ġie rappurtat ikkawżat minn tnaqqis fil-livelli intraċellulari tal-proteini polycystin PC1 (proteina tal-membrana) u PC2 (kanal potenzjali tar-riċettur transitorju katjoniku), ikkodifikati mill-ġeni PKD1 (lokus kromosomali 16p13.3) u PKD2 (lokus kromosomali). 4q22.1), rispettivament, li jiffurmaw eterodimeri fiċ-ċilja taċ-ċelloli (Figura 4). Formazzjoni mnaqqsa ta' eterodimer fiċ-ċilja taċ-ċelluli twassal għall-formazzjoni taċ-ċisti, u l-mekkaniżmu molekulari tal-formazzjoni taċ-ċisti fil-kliewi ġie ċċarat [10-15]. Barra minn hekk, il-varjant p.Ile424Ser huwa fi 3 folja ta 'PC2 [2]. L-analiżi tal-istruttura tal-proteina wriet li skanalatura ffurmata bejn is-saba' 1 u d-dawra 4- 5 ta' dominju poliċistin wieħed jinteraġixxi mad-dawra 3- 4 u l-helix H1 ta' dominju poliċistin fil-qrib. Għalhekk, qiesna li l-varjant p.Ile424Ser jista 'jbiddel l-istruttura tal-folji 3, u ma jħallihx jinteraġixxi ma' oqsma oħra, u mbagħad jipprevjeni l-assemblaġġ tal-kanal u jrażżan il-funzjoni.

Madankollu, il-mekkaniżmi sottostanti l-formazzjoni ta 'ċisti epatiċi multipli għad iridu jiġu ċċarati. Dawn il-mekkaniżmi jistgħu jkunu speċifiċi għaċ-ċisti epatiċi derivati ​​mill-epitelju tal-kanal tal-bili. Għalhekk, peress li l-mutazzjoni tal-ġene ġiet identifikata fl-istudju preżenti, riċerka futura għandha timmira li tipprovdi aktar evidenza għall-patoġeniċità ta 'din il-mutazzjoni u tiżvela mekkaniżmi possibbli ta' żvilupp taċ-ċisti tal-fwied. Minbarra s-sejbiet f'analiżi regolari tal-immaġini, il-frekwenza tal-okkorrenza ta 'ċisti epatiċi multipli f'pazjenti b'ADPKD tvarja minn 20% (għall-pazjenti fl-għoxrin sena) għal 75% (għal pazjenti fil-ħamsinijiet tagħhom) [16]. Ċisti epatiċi multipli jseħħu aktar kmieni fin-nisa milli fl-irġiel u huma aktar severi f'nisa li kellhom twelid multipli milli f'nisa oħra. Ġie spekulat li l-estroġenu għandu rwol importanti fl-iżvilupp taċ-ċisti tal-fwied, peress li t-tkabbir taċ-ċisti jidher f'nisa li jirċievu terapija ta 'sostituzzjoni tal-estroġenu wara l-menopawsa [17-19]. Fil-pazjent tagħna, li kellu storja ta 'tliet twelid, l-estroġenu seta' kien involut fit-tkabbir taċ-ċisti, u qajjem tħassib li ċ-ċisti setgħu jkomplu jikbru. Fil-preżent, għaddiet sena mill-kirurġija, u m'hemm l-ebda sinjali ta 'tkabbir taċ-ċisti fuq l-immaġini.

Figura 4. Mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni involuti fil-patoġenesi tal-mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti (ADPKD). L-ADPKD hija kkawżata minn mutazzjonijiet f'PKD1 u PKD2, li jikkodifikaw għall-proteini polycystin PC1 u PC2, rispettivament, li jiffurmaw eterodimeri fiċ-ċilja taċ-ċelloli. PC1 u PC2 ġew irrappurtati li jaħdmu f'diversi mogħdijiet ta' sinjalazzjoni. PC1 u PC2 jingħaqdu u jiffurmaw parti minn kumpless ta' proteini misjub fiċ-ċilju primarju li jopera bħala kanal ta' Ca2+ irregolat bil-fluss. Difetti fi kwalunkwe proteina kumplessa jnaqqsu l-influss ta' Ca2+ u jwasslu għal konċentrazzjonijiet intraċellulari baxxi ta' Ca2+. Il-kumpless PC1/PC2 jinteraġixxi ma' u jattiva JAK2, li fosforila STAT. STAT normalment jinibixxi l-mogħdijiet taċ-ċiklin/CDK, li jippromwovu l-progressjoni taċ-ċiklu taċ-ċelluli; għalhekk, ir-regolazzjoni baxxa tagħha fl-ADPKD żżid il-proliferazzjoni taċ-ċelluli epiteljali. PC1 u PC2 sinjal permezz ta 'proteini G u iżoformi distinti PKC biex jattivaw JNK u p38, li min-naħa tagħhom jistimulaw il-fattur ta' traskrizzjoni AP1. L-estroġenu, li jaġixxi permezz tal-membrana taċ-ċellula u r-riċetturi ċitosoliċi/nukleari (ER), jista 'wkoll jistimula l-proliferazzjoni taċ-ċelluli. Din il-figura hija adattata mill-Figura 1 fi studju preċedenti, "Somatostatin, estrogen, and polycystic liver disease" [19]. Modifikat u stampat mill-ġdid minn ref [19] Copyright (2013), bil-permess minn Elsevier [Numru tal-Liċenzja: 5275740748526].

4. Konklużjonijiet

Sibna mutazzjoni ġdida PKD2 missense p.Ile424Ser f'pazjent b'ADPKD li prinċipalment jippreżenta mard tal-fwied poliċistiku, u l-analiżi in-silico tagħna indikat b'mod qawwi li din il-mutazzjoni hija mutazzjoni patoġenika probabbli. Ċistektomija tal-fwied u epatectomy saru biex jikkontrollaw il-marda. Aħna nemmnu li s-sejbiet tagħna jindikaw in-natura patoġenika tal-mutazzjoni PKD2 u jipprovdu ħjiel għall-mekkaniżmu molekulari tal-formazzjoni taċ-ċisti tal-fwied.

Referenzi

1. Grantham, JJ Prattika klinika. Mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti.N. Engl. J. Med.2008, 359, 1477–1485. [CrossRef] 

2. Shen, PS; Yang, X.; DeCaen, PG; Liu, X.; Bulkley, D.; Clapham, DE; Cao, E. L-Istruttura tal-Kanal tal-Mard Poliċistiku tal-Kliewi PKD2 fin-Nanodisks tal-Lipidi.Ċellula2016, 167, 763–773.e11. [CrossRef] [PubMed] 

3. Richards, S.; Aziz, N.; Bale, S.; Bick, D.; Das, S.; Gastier-Foster, J.; Grody, WW; Hegde, M.; Lyon, E.; Spector, E.; et al. Standards u linji gwida għall-interpretazzjoni ta 'varjanti ta' sekwenza: Rakkomandazzjoni ta 'kunsens konġunt tal-Kulleġġ Amerikan tal-Ġenetika Medika u l-Ġenomika u l-Assoċjazzjoni għall-Patoloġija Molekulari.Genet Med.2015, 17, 405–424. [CrossRef] [PubMed] 

4. Togi, S.; Ura, H.; Niida, Y. Ottimizzazzjoni u Validazzjoni ta 'Assaġġi ta' Sekwenzar tal-Ġenerazzjoni li jmiss Ibbażati fuq PCR Multimodulari, fuq medda twila għal Sejbien Komprensiv ta 'Mutazzjoni fil-Kumpless ta' Sklerożi Tuberuża.J. Mol. Iddijanjostika.2021, 23, 424–446. [CrossRef] [PubMed]

5. Ors, JC; McManamon, P.; Morgan, J.; Payne, RH; Lewis, H.; Gault, MH; Churchill, DN; Opitz, JM Età fil-bidu kliniku u fil-kxif ultrasonografiku ta 'mard tal-kliewi poliċistiku adulti: Dejta għal pariri ġenetiċi.Em. J. Med. Genet.1984, 18, 45–53. [CrossRef] [PubMed] 

6. Ravine, D.; Gibson, RN; Walker, RG; Sheffield, LJ; Kincaid-Smith, P.; Danks, DM Evalwazzjoni ta 'kriterji dijanjostiċi ultrasonografiċi għal mard tal-kliewi poliċistiku awtosomali dominanti 1.Lancet1994, 343, 824–827. [CrossRef] 

7. Pei, Y.; Obaji, J.; Dupuis, A.; Paterson, AD; Magistroni, R.; Dicks, E.; Parfrey, P.; Cramer, B.; Coto, E.; Torra, R. Kriterji unifikati għal dijanjosi ultrasonografika ta 'ADPKD.J. Am. Soc. Nephrol.2009, 20, 205–212. [CrossRef] [PubMed] 

8. Linji Gwida tal-Prattika tal-Mard Poliċistiku tal-Kliewi (PKD) Ibbażat fuq l-Evidenza 2020. Disponibbli onlajn:https://minds.jcqhc.or.jp/docs/gl_ pdf/G0001221/4/polycystic_mard tal-kliewi_.pdf(aċċessat fis-27 ta' Mejju 2021).

9. Garcea, G.; Rajesh, A.; Dennison, R. Ġestjoni kirurġika ta 'leżjonijiet ċstiċi fil-fwied.ANZ J. Surg.2016, 83, E3–E20. [CrossRef] [PubMed] 

10. Bergmann, C.; von Bothmer, J.; Brüchle, LE; Venghaus, A.; Frank, V.; Fehrenbach, H.; Hampel, T.; Pape, L.; Buske, A.; Jonsson, J. Mutazzjonijiet f'ġeni PKD multipli jistgħu jispjegaw mard tal-kliewi poliċistiku bikri u sever.J. Am. Soc. Nephrol.2011, 22, 2047–2056. [CrossRef] [PubMed] 11. Leonhard, WN; Zand