Assaġġ ġdid ta' Multi-Biomarker Għall-Monitoraġġ Kwantitattiv Mhux Invażiv ta' Korriment fil-Kliewi

Drew Watson¹, Joshua YC Yang^1,2,3et al

Astratt:L-istandard attwali ta 'miżuri ta' kura għalkliewifunzjoni, proteinurja, u krejatinina fis-serum (SCr) huma tbassir ħżiena ta 'stadju bikrikliewimard. Miżuri li jistgħu jiskoprukronikakliewimardfl-istadji preċedenti tagħha huma meħtieġa biex jippermettu intervent terapewtiku u jitnaqqsu r-riżultati avversi takronikakliewimard. Aħna żviluppajna t-Test tal-Korriment fil-Kliewi (KIT) u KIT Score ġdid ibbażat fuq il-kejl kompost u l-validazzjoni ta’ bijomarkaturi multipli fuq sett uniku ta’ 397 kampjun tal-awrina. It-test isir fuq kampjuni tal-awrina li ma jeħtieġu l-ebda ipproċessar fis-sit tal-ġbir u mingħajr sekwenzar jew amplifikazzjoni fil-mira. Fittixna li nivverifikaw li t-test KIT definit minn qabel, il-KIT Score, u l-limiti kliniċi jikkorrelataw ma’ stabbilitkronikakliewimard(CKD) u jistgħu jipprovdu informazzjoni ta' tbassir dwar l-istat bikri ta' ħsara fil-kliewi 'l fuq u lil hinn mill-kejl tal-proteinurja u tal-funzjoni renali biss. Twettqu analiżi statistiċi fuq sitt markaturi tad-DNA, tal-proteini u tal-metaboliti fuq subsett ta’ kampjuni ta’ awrina f’post residwu b’CKDli ssodisfaw il-kontrolli tal-kwalità tal-prestazzjoni tal-assaġġ minn pazjenti li jattendu l-laboratorji kliniċi fl-Università ta 'Kalifornja, San Francisco (UCSF) bħala parti minn studju prospettiv li għadu għaddej approvat mill-IRB. Il-kriterji ta' inklużjoni kienu jinkludu għażla ta' pazjenti b'ikkonfermatiCKDu kontrolli normali b'saħħithom; kriterji ta' esklużjoni kienu jinkludu informazzjoni mhux kompluta jew nieqsa għall-klassifikazzjoni tal-kampjuni, dewmien loġistiku fit-trasport/ipproċessar ta' kampjuni ta' l-awrina jew volum baxx ta' kampjun, u ħsara akuta fil-kliewi. Rigressjoni loġistika multivarjata ta'kliewikorrimentl-istatistiċi tal-istatus u l-proporzjon ta' probabbiltà ntużaw biex jiġi vvalutat il-kontribut tal-KIT Score għall-previżjoni ta'kliewikorrimentl-istatus u l-istadju tas-CKD kif ukoll tivvaluta l-kontribut potenzjali tal-KIT Score għall-iskoperta ta’ stadju bikriCKD'il fuq u lil hinn mill-miżuri tradizzjonali tal-funzjoni renali. Kampjuni tal-awrina ġew ipproċessati minn immunoprobe proprjetarju għall-kejl tad-DNA mingħajr ċelluli (cfDNA), cfDNA methylated, clusterin, CXCL10, proteina totali, u krejatinina. Il-KIT Score u l-Grupp tar-Riskju stratifikat tal-KIT Score (għoli kontra baxx) kellhom sensittività u speċifiċità għall-iskoperta ta’ status ta’ ħsara fil-kliewi (b’saħħithom jewCKD) ta '97.3 fil-mija (95 fil-mija CI: 94.6-99.3 fil-mija) u 94.1 fil-mija (95 fil-mija CI: 82.3-100 fil-mija). Barra minn hekk, f’pazjenti b’funzjoni renali normali (rata stmata ta’ filtrazzjoni glomerulari (eGFR) > 90), il-KIT Score jidentifika b’mod ċar lil dawk b’fatturi ta’ riskju predisponenti għalCKD, li ma setgħetx tiġi skoperta minn eGFR jew proteinurja (p < 0.001).="" il-kit="" score="" jikxef="" piż="" ta="" 'korriment="" fil-kliewi="" li="" jista'="" jkun="" għadu="" mhux="" kompletament="" rikonoxxut,="" u="" jiftaħ="" il-bieb="" għal="" skoperta,="" intervent,="" u="" preservazzjoni="" aktar="" bikrija="" tal-funzjoni="">

Kliem ewlieni:KIT Assaġġ; kronikakliewimard; bijomarkatur; mhux invażivi; awrina; eGFR; cfDNA

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

1. Introduzzjoni

Kronikakliewimard(CKD) hija problema ta’ saħħa pubblika madwar id-dinja, b’piż globali ta’ 850 miljun ruħ.CKDissa qed tiġi rikonoxxuta bħala "epidemija moħbija", peress li l-biċċa l-kbira tal-pazjenti bi stadji bikrija ta' CKD (~ 11 fil-mija tal-popolazzjoni adulta tad-dinja) ma jiġux rikonoxxuti, peress li m'għandhomx sintomi u mhumiex konxji tar-riskju akbar tagħhom għal problemi tal-qalb, infezzjonijiet. , l-isptar, u insuffiċjenza tal-kliewi. Għalhekk, is-CKD ħafna drabi ma titqiesx bħala kwistjoni ewlenija tas-saħħa, minkejja li taffettwa d-doppju tan-numru ta’ dijabetiċi (422 miljun) u aktar minn 20 darba n-numru ta’ nies bil-kanċer (42 miljun) jew bl-HIV/AIDS (36.7 miljun).

CKD is defined as a reduced renal reserve, persisting for >3 xhur u/jew dijanjosi minn qabel ta’ kundizzjoni b’riskju magħruf għalkliewidamage [1]. CKD is defined in a five-stage classification system for the assessment of kidney injury as patients advance towards the need for dialysis or transplantation [2]. The current standard of care tests, the blood-based serum creatinine (SCr) assay (and its use to calculate the estimated glomerular filtration rate or eGFR [3]) and protein in the urine, detect CKD 3–5 (eGFR of s60 mL/min/1.73 m2 of body surface area). However, most cases of CKD 1–2 (CKD >60 mL/min/1.73 m2 tal-erja tas-superfiċje tal-ġisem) ma jinstabux. L-eGFR għandu sensittività fqira għal skoperta bikrija ta 'CKD, peress li r-redundancy inerenti tar-riżerva renali taħbi ż-żieda bikrija fl-SCr. Il-bijopsiji tal-kliewi, spiss attivati ​​bi stadji aktar avvanzati ta 'CKD, għandhom valur biex jevalwaw il-patoloġija, iżda huma invażivi, għaljin [4], u ma jistgħux jiġu utilizzati għall-monitoraġġ serjali tal-progressjoni tas-CKD.

Jqajjem multipli u fatturi ta 'riskju jibdew il-kaskata ta'kliewiħsara filCKD, bi progressjoni għal insuffiċjenza tal-kliewi (CKD 5). Hemm aktar minn 10 miljun ruħ madwar id-dinja fil-bżonn ta’ terapija ta’ salvataġġ tal-kliewi b’appoġġ tul il-ħajja mid-dijalisi jew trapjant tal-kliewi. Għalkemm id-dijalisi u t-trapjant jipprovdu sostituzzjoni funzjonali tal-kliewi, it-tnejn għadhom imxekkla minn impatti avversi varji fuq il-morbidità u l-mortalità tal-pazjent. Hemm ukoll impatt notevoli ta 'CKD fuq sistemi ta' organi oħra fil-ġisem;CKDil-pazjenti għandhom riskji ogħla ta' infezzjonijiet, imwiet kardjovaskulari, u kanċer [5].

L-iskoperta bikrija tal-ħsara fil-kliewi hija kruċjali, peress li t-trattament fil-CKD1-2 jistgħu jirriżultaw fi preservazzjoni tal-kliewi billi jew ireġġgħu lura jew inaqqas il-progressjoni tal-ħsara fil-kliewi [6]. Bħalissa, l-analiżi tal-awrina disponibbli ma jistgħux jiskopru livelli baxxi ta 'korriment fil-kliewi [7-14] u ġew evalwati prinċipalment f'korriment akut fil-kliewi (AKI), b'diskriminazzjoni fqira għal CKD [9]. Għalhekk, hemm ħtieġa kritika mhux sodisfatta li tiġi żviluppata dijanjostika sensittiva, kwantitattiva u mhux invażiva biex tiġi identifikata CKD 1-3. L-iskoperta bikrija u t-trattament bikri tas-CKD itaffu l-piż globali tal-mard u jnaqqas il-piż finanzjarju kbir fuq il-baġits nazzjonali tal-kura tas-saħħa [15–21].

The primary aim of this study was to perform an assessment of multiple novels and known urine biomarker measurements to conduct an inexpensive, portable assay, called the Kidney Injury Test (KIT) in consecutive patients presenting with CKD at a large tertiary health care system, and develop and independently validate a quantitative KIT Score to reflect the diferent CKD stages. The KIT assay performance was also directly compared to the current standard of care tests (eGFR and proteinuria). A secondary aim was to explore the accuracy of the KIT assay to detect and quantitate kidney injury in CKD 1–2, i.e., subjects with normal eGFR (>60) iżda b'fatturi ta' riskju predisponenti għal CKD. Dan ir-rapport jiddeskrivi l-proċess tal-għażla tal-bijomarkaturi, l-iżvilupp tal-algoritmu, u l-validazzjoni indipendenti tal-KIT Score bħala dijanjostiku ġdid għall-valutazzjoni u l-kwantifikazzjoni kemm tal-istadju bikri kif ukoll tal-aħħar stadju.kliewiħsara.

2. Taqsima Sperimentali

2.1. Għażla tal-Pazjent

Residwu, awrina każwali fuq il-post inġabret minn 1169 pazjent sekwenzjali mil-laboratorji kliniċi fl-Università ta 'Kalifornja, San Francisco (UCSF), fuq 3 xhur, minn Ottubru 2016 sa Jannar 2017, bħala parti mill-ittestjar kliniku ta' rutina fil-Parnassus u Mission Bay laboratorji kliniċi tal-kampus. L-għażla tal-kampjun għal dijanjosi ta 'CKD ġiet arrikkita billi jintgħażlu kampjuni tal-awrina miksuba mill-kliniċi tan-nefroloġija, id-dijabete jew il-kardjoloġija fl-UCSF. Biex tiġi ffaċilitata l-qawwa statistika, l-istudju ġie arrikkit għal pazjenti b'riskju akbar b'mard tal-kliewi, bl-użu tal-kriterji li ġejjin: il-pazjent kellu dijanjosi kkonfermata ta 'CKD (kodiċi ICD10 N18 [22]), l-ebda dijanjosi ta' CKD iżda dijanjosi attwali ta 'dijabete , pressjoni għolja jew mard awtoimmuni, l-ebda CKD iżda storja familjari pożittiva ta 'CKD, l-ebda CKD iżda ta' aktar minn 60 sena jew minn status ta 'minoranza etnika. Pazjenti b'AKI ma ġewx inklużi f'dan l-istudju, bir-raġuni li ġejja: (1) dan l-ewwel studju dwar KIT huwa ffukat fuq l-iżvilupp u l-validazzjoni tal-metriċi kwantitattivi u funzjonali tal-KIT Score f'kontinwu kroniku ta 'progressjoni tal-mard tal-kliewi. AKI għandu trajettorja differenti b'bidu u riżoluzzjoni akuta; (2) AKI jista 'jkollha riżoluzzjoni sħiħa jew mhux kompluta tal-korriment, għalhekk it-tnaqqis tal-KIT Score wara r-riżoluzzjoni tal-AKI se jsir klinikament interpretabbli meta l-firxiet tal-KIT Score jkunu ġew stabbiliti f'din id-dokument għal stadji funzjonali differenti ta' CKD; (3) L-AKI hija kawża waħda ta 'riskju ta' CKD, iżda l-maġġoranza tal-każijiet ta 'CKD, bħad-dijabete u pressjoni għolja, ma jibdewx bl-AKI. Studju tal-KIT Score fl-AKI huwa ppjanat bħala studju ta' segwitu.

Għall-finijiet tal-iżvilupp tal-KIT Score, il-kawża rilevanti ta’ CKD jew il-fattur ta’ riskju predisponenti għal CKD inqabdet minn rekords elettroniċi tas-saħħa (EHR), flimkien ma’ varjabbli demografiċi u SCr, biex jippermettu l-kalkolu tal-eGFR [23]. Għal kull pazjent, il-preżenza u l-kawża tal-mard tal-kliewi ġew ikkonfermati permezz ta’ reviżjoni klinika tar-rekords mediċi u tal-laboratorju. L-aktar kawżi komuni ta’ CKD f’din il-koorti kienu: mard sistemiku medjat mill-immunità li jista’ jikkawża ħsara fil-kliewi (bħal lupus nefrite, artrite rewmatojde, sindromu ta’ Sjogren), pressjoni għolja, dijabete (tip 1 u 2), mard glomerulari (dawn il-każijiet kienu bijopsija kkonfermata b'nefropatija IgA, glomerulonefrite membranoproliferattiva jew glomerulosklerożi segmentali fokali) u uropatija ostruttiva (bużżieqa newroġenika, valvi uretrali ta' wara, u idronefrożi). Fil-koorti ta’ pazjenti CKD, 74.8 fil-mija tal-pazjenti kellhom 2 dijanjosi kliniċi jew aktar li jkunu rilevanti għall-iżvilupp u l-progressjoni tas-CKD, filwaqt li 13.3 fil-mija tal-pazjenti kellhom id-dijabete u l-ipertensjoni bħala fatturi ta’ riskju doppju ta’ ħsara fil-kliewi fin-nuqqas ta’ dijanjosi klinika ta’ CKD , li jirrifletti l-prevalenza għolja ta' dawn il-komorbiditajiet fil-popolazzjoni ġenerali. Il-kawża tas-CKD ma ġietx iffiltrata, u l-kawżi kollha li jikkontribwixxu għal CKD ġew maqbuda.

To avoid degradation of the biomarkers in the KIT assay, urine samples were either processed within an hour of collection or stored at 4 C and processed within 24 h. Samples were discarded or not included for analysis in this study if the sample volume was less than 2 mL, there were insufficient data to confirm patient CKD diagnosis, or there was a>Dewmien ta '24 siegħa fl-ipproċessar tal-kampjun minħabba raġunijiet loġistiċi. Wara l-proċess ta' filtrazzjoni ta' hawn fuq, kellna għażla finali ta' 343 kampjun uniku ta' awrina minn 343 pazjent. Ksibna wkoll kampjuni addizzjonali tal-awrina minn 54 kontroll b'saħħtu magħżula minn voluntiera li kellhom saħħa tajba, b'SCr normali, l-ebda proteinurja, u l-ebda fatturi ta 'riskju CKD identifikabbli. L-istudju żamm mad-Dikjarazzjonijiet ta' Ħelsinki u Istanbul u ġie approvat mill-bord ta' reviżjoni istituzzjonali tal-UCSF (IRB 16-21108) u r-rekwiżit għal kunsens infurmat ġie rrinunzjat mill-IRB.

2.2. KIT Metodi ta' Assaġġ

2.2.1. Ipproċessar tal-Kampjun

Il-kampjuni tal-awrina nġabru f'kontenituri sterili (qabda nadifa, vojt tan-nofs tan-nixxiegħa), irrispettivament mill-ematurja jew proteinurja mikro- jew makroskopika. Kampjuni tal-awrina ġew ċentrifugati f'2000× g għal 30 min f'4 oC. Is-supernatant ġie separat mill-pellet ta 'l-awrina li kien fih ċelluli u debris taċ-ċelluli. Il-pH tas-supernatant ġie aġġustat għal 7.0 bl-użu ta' Tris–HCl u maħżun fi _80oC fil-Bijorepożitorju tal-UCSF sa aktar analiżi.

2.2.2. KIT Bijomarkaturi

KIT inputs kejl normalizzat ta '6 bijomarkaturi primarji awrina. L-ewwel bijomarkatur kien DNA mingħajr ċelluli (cfDNA): bħala kejl tal-piż apoptotiku totali ta' ħsara fil-kliewi [24], imkejjel minn immunoprobe immunoprobe kumplimentari kemiluminixxenti ta' oligonukleotide bijotinilat 5' proprjetarju biex jimmira b'mod speċifiku frammenti ta' cfDNA f'korriment tal-kliewi [25]. Dan l-approċċ jegħleb il-limitazzjonijiet tal-ipproċessar tal-kampjuni li jieħu ħafna ħin, amplifikazzjoni għalja tal-PCR [26], skoperta SNP ([27,28] jew metodi ta’ sekwenzar tad-DNA [29], inkella użati biex ikejlu cfDNA fid-demm [27,30]. Markers imkejla bl-ELISA jinkludu cfDNA methylated (m-cfDNA) biex jirfinaw il-proporzjon ta 'cfDNA li jista' jkun aktar rilevanti għal ħsara parenkimali renali [31,32]; CXCL10, bħala markatur ta 'infjammazzjoni [33-37]; clusterin, bħala markatur ta’ korriment tubulari renali [38,39]; proteina totali, bħala markatur tard ta’ korriment glomerulari [40,41]; u krejatinina, bħala markatur normalizzanti peress li tista’ tiġi affettwata mill-massa tal-ġisem, nutrizzjoni u/jew idratazzjoni u utilizzata biex tiġi evitata l-ħtieġa għal ġbir ta 'awrina f'waqtu [42,43].

2.3. Analiżi Statistika

2.3.1. Żvilupp tal-KIT Score

Intuża kampjunar bl-addoċċ biex jinqasam il-{0}}koorti tal-pazjenti f'sett ta' taħriġ (n=233, b'37 kontroll b'saħħtu), stratifikat skond l-istat ta' ħsara fil-kliewi. L-immudellar każwali tal-foresti ntuża biex jidentifika relazzjonijiet bejn il-markaturi differenti għall-iskoperta ta 'CKD b'sensittività għolja. Mudelli ta’ tbassir ġew imħarrġa bl-użu ta’ metodi statistiċi u ta’ tagħlim bil-magni għall-iżvilupp tal-algoritmu tal-KIT Score, fis-sitt bijomarkaturi kollha magħżula tad-DNA u tal-proteini u l-qsim multidimensjonali ta’ dawn il-kejl tal-assaġġ kienu bbażati fuq limiti kliniċi identifikati billi inkorporaw l-SCr u riskju addizzjonali magħruf. varjabbli għal CKD bħal razza, sess, u età. Fl-aħħarnett, mudell lineari sempliċi li jinkorpora l-partizzjoni li tirriżulta ġie żviluppat fil-KIT Score b'limitu addizzjonali għall-valutazzjoni tar-riskju baxx u għoli ta 'CKD.

2.3.2. Validazzjoni tal-KIT Score

Subsett ta' validazzjoni indipendenti ta' 164 pazjent, bi 17-il kontroll b'saħħtu, intuża sussegwentement biex jivvalida b'mod prospettiv l-assaġġ KIT speċifikat minn qabel u l-KIT Score. Rigressjoni loġistika ntużat biex iqabbel il-mudell (sħiħ) mal-istandard attwali tat-testijiet tal-kura, proteina tal-awrina biss, u eGFR. Valur p < 0.01="" għat-test="" tal-proporzjon="" tal-probabbiltà="" korrispondenti="" kien="" ikkunsidrat="" sinifikanti.="" twettqu="" analiżi="" ta'="" rigressjoni="" loġistika="" biex="" tiġi="" vvalutata="" l-eżattezza="" tal-limitu="" tal-kit="" score="" speċifikat="" minn="" qabel="" għall-gruppi="" ta'="" riskju="" tal-kit="" score="" kategoriku="" (baxx="" u="" għoli).="" is-sensittività="" u="" l-ispeċifiċità="" tal-kit="" score="" kwantitattiv="" u="" kwalitattiv="" li="" jirriżulta,="" flimkien="" ma="" 'intervalli="" ta'="" kunfidenza="" ta="" '95="" fil-mija,="" ġew="">

T-test and logistic regression were used to compare the pre-defined KIT Score and model patient status (individuals predisposed to CKD versus healthy subjects), to assess its ability to distinguish subjects with early stages of CKD (eGFR 60–90, CKD 2) and normal eGFR but with predisposing risk factors for developing kidney damage (>90, CKD 1), minn voluntiera b'saħħithom (eGFR > 90) li m'għandhom l-ebda fatturi ta' riskju predisponenti magħrufa. Valur p < 0.01="" kien="" ikkunsidrat="">

3. Riżultati

Mill-1169 pazjent reklutati u kampjuni tal-awrina miġbura, 201 kampjun issodisfaw il-kriterji ta' esklużjoni ta' volum baxx tal-awrina u ġew trijati minn aktar analiżi, u ħallew 968 pazjent (id-demografija fit-Tabella 1). Id-distribuzzjoni tal-proteinurja f'dawn id-968 pazjent (0 sa 5469.73; medjan (IQR) ta' 4.69 (0-39.11) mg/mmol) u l-firxa ta' eGFR (ikkalkulat għall-pazjenti kollha CKD [23] (Figura 1C) ) jenfasizza li qbidna l-ispettru tal-marda CKD (Figura 1A). Minn din il-koorti, 397 pazjent u kampjun uniku baqgħu ħajjin mill-kriterji ta 'esklużjoni (ara Metodi). Etjoloġiji tal-ħsara fil-kliewi tagħhom kienu jinkludu firxa wiesgħa u multipli ta 'mard, bi pressjoni għolja bħala kawża li tikkontribwixxi għal 42 fil-mija tal-pazjenti (Figura 1B). Aktar minn 60 fil-mija tal-pazjenti kellhom aktar minn kawża waħda li tikkontribwixxi għall-ħsara fil-kliewi tagħhom. Minħabba li din hija realtà għall-biċċa l-kbira tal-pazjenti CKD, partikolarment hekk kif jimxu lejn stadji aktar tard ta 'CKD, il-KIT Score ġie mmudellat biex jikxef ħsara fil-kliewi irrispettivament mill-kawża sottostanti. Minkejja li l-proteinurja kienet l-istandard tad-deheb attwali għall-valutazzjoni mhux invażiva ta’ ħsara fil-kliewi, ma kien hemm l-ebda korrelazzjoni bejn l-eGFR u l-proporzjon ta’ proteina/krejatinina fl-awrina (R2=0.0087) u, kif muri minn investigaturi oħra [44 ], proteinurja kienet fqira fl-istadji ta 'kategorizzazzjoni ta' CKD (Figura 2).

L-għan primarju ta’ dan l-istudju kien li jiżviluppa KIT Score kompost li jkabbar minn {{0}} (riskju baxx) għal 100 (riskju għoli) u jivvaluta prospettivament il-kapaċità ta’ KIT Score kwantitattiv għall-iskoperta ta’ ħsara fil-kliewi bi grad għoli ta’ sensittività u speċifiċità. Aħna nuru li, għalkemm il-miżuri attwali tal-funzjoni renali (eGFR u proteinurja) huma tbassir ta’ CKD fi stadju tard (Tabella 2), l-iskala kwantitattiva tal-KIT Score minn 0 (l-inqas riskju) għal 100 (l-ogħla riskju) tipprovdi informazzjoni ta’ tbassir.

fuq l-istatus ta 'korriment tal-kliewi 'l fuq u lil hinn mill-proteinurja u l-funzjoni renali waħedhom (proporzjon ta' probabbiltà x {{0}}.507, valur p < 0.0001),="" u="" jaqbeż="" l-istandard="" attwali="" tat-testijiet="" tal-kura="" (tabella="" 3).="" il-krejatinina="" tal-awrina="" tintuża="" għal="" skopijiet="" ta'="" normalizzazzjoni="" fl-algoritmu="" kit,="" u="" kontrolli="" għal="" varjazzjonijiet="" ta'="" matul="" il-ġurnata="" u="" ta'="" idratazzjoni="" (b'hekk="" tevita="" l-ħtieġa="" għal="" kwalunkwe="" kampjunar="" tal-awrina="" f'waqtu)="" u="" ma="" kinitx="" sinifikanti="" għall-istadju="" ckd="" f'analiżi="" multivarjata="" (p-value="0).">

We also developed a qualitative KIT Score, an approach that can have important implications for population kidney risk assessment. A pre-defined risk threshold of 18.5 was established in the training data, allowing the separation of the KIT Scores into low (s18.5) and high risk (>18.5) gruppi ta 'korriment fil-kliewi. Dan ġie kkonfermat fis-sett tat-test biex jipprovdi informazzjoni ta' tbassir dwar l-istat ta' ħsara fil-kliewi 'l fuq u lil hinn mill-proteinurja u l-eGFR (proporzjon ta' probabbiltà kien x=44.244, p-value <>

Is-sensittività u l-ispeċifiċità stmata tal-KIT Score għall-iskoperta ta 'CKD hija 97.3 fil-mija (bootstrap 95 fil-mija CI: 94.6, 99.3 fil-mija) u 94.1 fil-mija (bootstrap 95 fil-mija CI: 82.3, 100 fil-mija), rispettivament. B'kuntrast, is-sensittività u l-ispeċifiċità tal-proteinurja kienet 46.9 fil-mija (bootstrap 95 fil-mija CI: 38.8, 55.8 fil-mija) u 88.2 fil-mija (bootstrap 95 fil-mija CI: 70.6, 100 fil-mija), rispettivament, għall-istess kampjuni. Bl-istess mod, is-sensittività ta 'SCr kienet 65.6 fil-mija (bootstrap 95 fil-mija CI: 57.4, 73.8 fil-mija). L-istima ta 'valuri ta' tbassir negattivi u pożittivi tal-KIT Score hija dipendenti fuq ir-rata ta 'prevalenza tal-marda, għalhekk ir-rata ta' prevalenza ta 'pressjoni għolja tista' tintuża bħala eżempju. Il-prevalenza ta' pressjoni għolja fil-popolazzjoni ġenerali tal-Istati Uniti hija ta' madwar 33 fil-mija. Konsegwentement, il-valur stmat ta 'tbassir pożittiv u negattiv tal-KIT Score kwantitattiv għall-pressjoni għolja jkun ~ 89.1 fil-mija u 98.2 fil-mija, rispettivament.

Aħna nuru l-kontribut ta 'bijomarkaturi individwali għall-KIT Score hawn taħt (Tabella 4). L-abbundanza ta' cfDNA fl-awrina kienet varjabbli ħafna fil-kategoriji differenti ta' mard renali u ma kinitx tikkorrelata b'mod indipendenti mal-istadju ta' CKD. Il-korrelazzjonijiet fost il-bijomarkaturi individwali kienu żgħar (l-akbar korrelazzjoni R2=0.14 kienet bejn eGFR u proteina), li jissuġġerixxi li kull wieħed mill-bijomarkaturi qed jipprovdi informazzjoni indipendenti lejn it-tbassir tal-istatus ta 'ħsara fil-kliewi. Analiżi tal-komponenti prinċipali (PCA) (Figura 2B) jiċċaraw ir-relazzjoni ta 'kombinazzjonijiet lineari indipendenti tal-bijomarkaturi mal-varjabbiltà totali fil-kejl tal-assaġġ u jenfasizzaw il-kontribut importanti tal-m-cfDNA, cf-DNA, u CXCL10 bħala li jipprovdu valur indipendenti fil- ġenerazzjoni tal-KIT Score kompost. Clusterin kien l-uniku bijomarkatur tal-istatus ta' ħsara fil-kliewi li ma kienx sinifikanti f'analiżi multivarjata (p-value=0.1671). Dawn il-fatturi jenfasizzaw li, minkejja dejta ppubblikata dwar korrelazzjonijiet bejn l-abbundanza ta 'cfDNA tad-demm u disfunzjoni tal-kliewi [27,28], cfDNA urinarju f'dawn is-settings ma jkunx biżżejjed waħdu, u hemm valur li jiġu inklużi bijomarkaturi multipli għall-iżvilupp tal-punteġġ KIT kompost għal Valutazzjoni tas-CKD.

CXCL10 is a key inflammatory cytokine dysregulated in immune-mediated renal injury [45–51]. To evaluate where CXCL10 identifies a specific cause of CKD, such as immune-mediated causes of renal injury from systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis, we evaluated which CKD categories had a high abundance of urinary CXCL10. Interestingly, only ~30% of the immune-mediated cohort had very high CXCL10 values (>100 pg/mL), filwaqt li, f'ħafna kampjuni ta' korriment renali medjat mill-immunità, dawn il-valuri kienu baxxi u jistgħu jirriflettu remissjoni tal-mard jew espożizzjoni għall-immunoterapija. B'sorpriża tagħna, ~ 30 fil-mija tal-koorti ipertensivi u dijabetiċi kellhom ukoll livelli għolja ta' CXCL10 fl-awrina, mingħajr ebda mard sistemiku medjat mill-immunità identifikat. Ma kien hemm l-ebda assoċjazzjoni bejn il-livelli urinarji CXCL10 u l-istadju CKD.

Figure 2C displays the KIT Score, shown here as a function of CKD stage (based on the eGFR) and matched with presence (red dots) or absence (black dots) of proteinuria (threshold cut of urine protein/creatinine ratio of >0.2). The healthy controls are marked in green and are shown in a pre-CKD 1 or CKD 0 stage where the eGFR is >90 mL/min/1.73 m2 bħal f'CKD 1, mingħajr proteinurja jew riskju identifikat għal korriment fil-kliewi. Huwa importanti li wieħed jinnota li ~ 15 fil-mija tal-kontrolli b'saħħithom ittestjati hawn għandhom elevazzjoni ħafifa fil-KIT Score tagħhom (eżatt 'il fuq mil-limitu ta' riskju għoli ta '18.5). F'dan l-istadju ta 'l-istudju, ma nistgħux nidentifikaw jekk dawn il-kontrolli b'saħħithom b'KIT Scores ogħla għandhomx fatturi ta' riskju għal korriment fil-kliewi mhux misjuba, peress li s-suġġetti kollha ġew de-identifikati.

Tabella 5 turi tqassim tal-KIT Score medju skont l-istadju CKD u għal voluntiera b'saħħithom, u ninnotaw trajettorja sinifikanti ta 'żieda fil-KIT Score billi avvanza l-istadju CKD. Il-KIT Score jista' faċilment jiddistingwi CKD 1 u 2 (28.9; 95 fil-mija CI: 27.9, 29.9) minn voluntiera b'saħħithom mingħajr CKD (11.0; 95 fil-mija CI: 9.5, 12.6); valur p < 0.00001).="" meta="" mqabbla="" ma'="" kontrolli="" b'saħħithom,="" hemm="" assoċjazzjoni="" qawwija="" bejn="" il-kit="" score="" u="" l-predispożizzjoni="" għal="" ħsara="" fil-kliewi,="" anke="" f'suġġetti="" b'funzjoni="" renali="" normali="" f'ckd="" 1="" (egfr=""> 90), bi proporzjon ta' probabbiltà ta' x=148.4 (LR p-value < 0.0001)="" u="" limitu="" ta="" 'assaġġ="" ta'="" 18.5="" kellhom="" sensittività="" u="" speċifiċità="" ta="" '92.9="" (eżatt="" 95="" fil-mija="" ci:="" 87.0="" fil-mija,="" 96.7="" fil-mija)="" u="" 94.4="" fil-mija="" (eżatt="" 95="" fil-mija="" ci:="" 84.6,="" 988="" fil-mija),="" rispettivament.="" dan="" l-istess="" effett="" ġie="" amplifikat="" ulterjorment="" għall-abbiltà="" tal-analiżi="" kit="" li="" tiskopri="" kemm="" ckd="" 1="" kif="" ukoll="" 2,="" bi="" proporzjon="" ta'="" probabbiltà="" x="196.5" (lr="" p-value="">< 0.0001),="">

the >18.5 KIT Score threshold having a sensitivity of 95.8% (exact 95% CI: 92.2, 98.1%) for early CKD detection. A total of 60% of patients in CKD 1 have elevated KIT Scores >18.5, minkejja li għandhom funzjoni renali "normali" u l-ebda proteinurja. Dawn huma eżattament il-pazjenti fil-mira li rridu naqbdu bl-assaġġ KIT peress li s-CKD fl-istadju bikri tagħhom ma tkunx skoperta mill-istandard attwali tat-testijiet tal-kura. Fil-fatt, il-KIT Score jidentifika 92 fil-mija tal-pazjenti f'CKD 1 li m'għandhom l-ebda proteinurja bħala li għandhom korriment bikri fil-kliewi. F'CKD 2–3, għalkemm madwar 60 fil-mija tal-pazjenti m'għandhom l-ebda proteinurja, il-KIT Score jiskopri lill-pazjenti kollha bħala riskju għoli u jipprovdi miżuri kwantitattivi differenti għall-piż tal-korriment tas-CKD ta' kull pazjent. F'CKD 4–5, il-proteinurja u l-KIT Scores huma aktar konkordanti peress li l-ħsara fil-kliewi hija avvanzata u l-proteinurja hija rikonoxxuta bħala markatur tard ta' ħsara renali.

Għalhekk, dawn ir-riżultati kollettivi juru biċ-ċar li l-assaġġ jikseb l-għanijiet primarji u sekondarji tiegħu li jbassar il-ħsara fil-kliewi b’sensittività akbar mill-istandard attwali tat-testijiet tal-kura (eGFR, SCr, proteinurja), u, b’differenza mill-analiżi kliniċi attwali tagħna, il-KIT Score jista’ jidentifika b'mod preċiż l-istadji bikrija ħafna ta 'CKD fl-iskrins tal-popolazzjoni.

4. Diskussjoni

Il-forza li tmexxi l-iżvilupp tal-assaġġ KIT u l-KIT Score kienet rikonoxximent tal-piż massiv, u li qed jiżdied, ta 'korriment fil-kliewi mhux rikonoxxut [52], aggravat mid-dgħjufija tal-istandard attwali tat-testijiet tal-kura [53] fil-kxif tal- reali u "moħbi" piż ta 'mard tal-kliewi. It-traċċar tal-ħsara fil-kliewi f'individwi permezz tat-teħid ta' kampjuni tal-awrina dejjem kien għan mixtieq ħafna, peress li s-sinjal bijoloġiku mill-awrina jista 'jipprovdi tieqa informattiva ħafna fis-saħħa tal-kliewi. Madankollu, test tal-awrina biex ibassar korriment fil-kliewi, irrispettivament mill-kawża sottostanti, jibqa' ħtieġa klinikament mhux sodisfatta u sfida bijokimika biex isir, peress li hemm ħafna sustanzi li jinterferixxu fl-awrina bħal proteases [54,55], li jirriżultaw f'degradazzjoni tal-bijomarkaturi u varjanza inter-individwali għolja fil-pH tal-awrina—li kollha jistgħu jfixklu l-iżvilupp ta 'assaġġ robust tal-laboratorju. Studji proteomiċi mmirati [56–59], imħaddma minn teħid ta' kampjuni tal-awrina protokollizzat minn provi kliniċi prospettivi, li jkopru għaxar snin (fil-laboratorji tagħna fl-Università ta' Stanford u l-UCSF), wasslu għall-iżvilupp ta' proċeduri operattivi standard (SOPs) għall-ġbir tal-awrina, l-istabbilizzazzjoni. , ipproċessar, evalwazzjoni ta' sustanzi li jinterferixxu, preservazzjoni u trasport minn siti mbiegħda għal laboratorju ċentrali ta' proċessar [60]. Barra minn hekk, aktar minn għaxar snin ta’ studji proteomiċi ta’ l-awrina bbażati fuq traskrizzjoni u LC-MS/MS [48,50,58,61–64] irriżultaw f’fehim bijoloġiku aktar profond tal-ħsara fil-kliewi f’kawżi differenti ta’ CKD, li wasslu għall-għażla. ta' bijomarkaturi għall-inklużjoni fl-assaġġ KIT biex jirrappreżentaw korriment f'kompartimenti differenti intra-renali.

Din it-tfittxija komprensiva wasslitna għal sitt bijomarkaturi: cDNA, cfDNA methylated, clusterin, CXCL10, kreatinina, u proteina urinarja. DNA mingħajr ċelluli ġie rikonoxxut bħala markatur sensittiv tal-piż tal-mard fil-plażma ta 'pazjenti b'mard awtoimmuni [65,66] u tumuri [67]. Madankollu, l-utilità tagħhom fil-plażma hija limitata fl-istabbiliment ta’ mard u morbożitajiet multipli, peress li l-piż totali tas-cfDNA jirrifletti l-proċessi kumulattivi ta’ diversi mard, filwaqt li l-kejl tad-DNA mingħajr ċelluli speċifiċi għal organi jew sit fil-plażma jeħtieġ teknoloġiji avvanzati ta’ sekwenzar u bijoinformatika [68,69]. Madankollu, minħabba li cfDNA fl-awrina jirrifletti speċifikament il-kontribuzzjonijiet mill-kliewi, l-assaġġ KIT cfDNA jippermetti skoperta estremament sensittiva ta 'korriment fil-kliewi permezz ta' analiżi rħas ibbażata fuq ELISA. Il-kejl ta' frammenti methylated ta' cfDNA jipprovdi speċifiċità addizzjonali rigward it-tip ta' korriment. Filwaqt li l-ipermetilazzjoni globali ġiet assoċjata ma 'ħsara fil-kliewi relatata mal-immunità u żieda fil-fibrożi, l-ipometilazzjoni globali hija assoċjata ma' tnaqqis fil-kliewi relatat mat-tixjiħ u korriment tal-iskemija-riperfużjoni renali [31,32,70]. Bħal fil-każ tar-raġunament tagħna fil-kejl tas-cfDNA, insibu li l-bidliet globali fl-istat tal-metilazzjoni tas-cfDNA jippermettu diskriminazzjoni preċiża bejn l-istati tal-mard tal-kliewi mingħajr il-ħtieġa għal sekwenzar loci-speċifiku jew PCR.

CXCL10 ġie stabbilit sew bħala markatur ta 'korriment medjat mill-immunità f'varjetà ta' kuntesti minħabba r-rwol tiegħu bħala ligand għar-riċettur CXCR3 [33,34,37,45,51,71]. Preċedentement urejna li CXCL10 u cfDNA, kif imkejla permezz tal-assaġġ KIT, jistgħu jiskopru disfunzjoni kronika tal-allograft tal-pulmun fit-trapjant tal-pulmun kif ukoll rifjut fit-trapjant tal-kliewi [35,72,73]. B'mod impressjonanti, dak li sibna fl-istudju preżenti huwa li hemm numru sinifikanti ta 'pazjenti b'mard tal-kliewi tradizzjonalment mhux immuni, bħal pressjoni għolja u dijabete tat-tip 2, li kellhom CXCL10 elevati, li potenzjalment jindika utilità usa' fl-iskoperta ta 'bikrija- stadju korriment fil-kliewi. Studji preċedenti identifikaw id-dijabete tat-tip 2 li għandha komponent sinifikanti medjat minn CXCL10-[74] u identifikaw CXCL10 prodott miċ-ċelluli endoteljali bħala kontributur għall-ipertensjoni essenzjali [75]. Is-sejbiet tagħna jissuġġerixxu li CXCL10 jista 'jidentifika mhux biss pazjenti b'korriment fil-kliewi medjat mill-immunità iżda wkoll dawk ta' kawżi oħra, dawk li għandhom it-tendenza li jippreżentaw b'mod insidjuż b'sintomi kliniċi tard relattivi għall-progressjoni tal-marda.

Il-proteina totali tal-awrina u l-clusterin huma markaturi stabbiliti sew ta' disfunzjoni tal-kliewi [38,40,41] u l-krejatinina hija validata sew fil-qasam bħala bijomarkatur normalizzanti [42,43]. B'mod sorprendenti, insibu li clusterin, wara analiżi multivarjati, mhuwiex sinifikanti fil-mudell tagħna ta 'ħsara fil-kliewi fil-kuntest tal-bijomarkaturi l-oħra tagħna. Dan jista' jkun dovut għal numru ta' kawżi, inkluża l-korrelazzjoni tagħha mal-proporzjon totali ta' proteina mal-krejatinina, li l-komponenti tagħhom diġà huma inklużi fil-mudell [38], kif ukoll il-varjazzjoni għolja tal-post minħabba r-ritmi ultradjani tal-kreatinina. livelli korrelatati fil-plażma u fl-awrina ta 'clusterin [76,77].

L-iskoperta bikrija ta' ħsara fil-kliewi għandha ramifikazzjonijiet importanti ħafna biex tillimita r-rata ta' progressjoni tas-CKD u tħalli impatt pożittiv fuq il-kura tas-saħħa madwar id-dinja. Peress li l-bidliet emodinamiċi tal-kliewi huma sensittivi b'mod akut għal perturbazzjonijiet sistemiċi, ġestjoni mtejba tal-kawżi prinċipali sottostanti ta 'CKD tkun ta' benefiċċju immedjat, speċjalment il-kontroll imtejjeb u strett tal-pressjoni tad-demm [78], stabbiltà u kontroll strett tal-ipergliċemija [79], u skoperta bikrija u immunomodulazzjoni fil-pront għat-tneħħija ta' infjammazzjoni renali u korriment f'mard sistemiku medjat mill-immunità bħal lupus erythematosus sistemiku [80] u artrite rewmatika [81]. Elevazzjonijiet persistenti u bikrija tal-punteġġ jistgħu jikkawżaw immaġini renali biex jevalwaw għal uropatija ostruttiva, b'intervent fil-pront biex jipprevjeni pressjoni għolja intra-renali u fibrożi interstizjali renali progressiva u tneħħija tubulari. L-iskoperta bikrija ta' korriment tal-kliewi x'aktarx iseħħ fl-ambjent tal-kura primarja, fejn id-disponibbiltà ta' throughput rapidu, analiżi sempliċi b'qari kwantitattiv tal-punteġġ tar-riskju tal-kliewi jista' jwassal għal riferiment aktar bikri lil nefrologu għall-kontroll tal-pressjoni tad-demm, dieta. modifika, trattament ta' mard vaskulari koronarju u/jew periferali, il-kawża sottostanti tas-CKD u l-konsiderazzjoni ta' terapiji għall-preservazzjoni tal-kliewi [82,83]. Il-ħila li ssegwi b'mod kwantitattiv ir-riżoluzzjoni tal-KIT Score maż-żmien tipprovdi opportunità biex issegwi r-riżoluzzjoni tal-korriment fil-kliewi. Minbarra l-għażliet biex jintużaw mediċini jew appoġġ biex jikkontrollaw aħjar il-marda sistemika, mediċini ġodda reno-protettivi, bħall-inibituri SGLT2 u oħrajn [84], jenfasizzaw aktar kemm huwa kruċjali li tkun tista’ tiskopri ħsara fil-kliewi minn kmieni ħafna, tittratta u ireġġgħu lura.

Dewmien fl-iskoperta ta' ħsara fil-kliewi u konsegwentement ir-referenza tal-pazjent huwa ostaklu sinifikanti biex pazjenti ġodda jidħlu f'korsijiet ta' trattament effettivi filwaqt li għad għandhom iċ-ċans li jimmassimizzaw il-benefiċċji tat-terapiji tal-preservazzjoni tal-kliewi. Biex jenfasizzaw kemm pazjenti "miss" l-opportunità għad-dijanjosi ta 'CKD fi stadji aktar bikrija tal-marda tagħhom, pazjenti b'ESRD jużaw id-dipartiment tal-emerġenza b'rata sitt darbiet ogħla mir-rata medja nazzjonali għall-adulti tal-Istati Uniti — nofshom jirriżultaw f'dħul fl-isptar. [85]. Għalhekk, minbarra l-użu tal-KIT Score biex jittraċċa l-irkupru tal-kliewi, hemm valur tremend li jintuża wkoll dan l-assaġġ biex jittraċċa l-progressjoni tal-korriment tal-kliewi sabiex ikunu jistgħu jinġiebu interventi kif meħtieġ biex jistabbilizzaw il-progressjoni tat-trajettorja tal-KIT Score. L-osservazzjoni li terz tal-pazjenti b'etjoloġija CKD minħabba pressjoni għolja jew dijabete għandhom ukoll ambjent immuni/infjammatorju qawwi bħala parti mill-ħsara renali tagħhom tissuġġerixxi li l-apprezzament tal-eteroġeneità bijoloġika ta' mard kategoriku differenti mill-valuri tal-bijomarkaturi individwali fl-assaġġ KIT, u studji interrogattivi oħra, se jippermettu approċċi aktar personalizzati għat-trattament għal pazjenti CKD.

Studji kontinwi huma ppjanati u għaddejjin fejn valutazzjoni serjali tal-KIT Score definit minn qabel bl-assaġġ KIT definit minn qabel se jippermettilna nevalwaw il-valur tal-bijomarkaturi individwali fl-assaġġ waqt il-ħsara renali u l-irkupru renali. Barra minn hekk, qed inwaqqfu kollaborazzjonijiet ma’ sħab farmaċewtiċi fejn il-valutazzjoni serjali tal-assaġġ KIT tista’ tintuża bħala mezz biex jintraċċaw b’mod mhux invażiv u preċiż għal korriment bikri fil-kliewi minn nefrotossiċità tad-droga, inerenti għal ħafna modulaturi immuni, bħal calcineurin inibituri [86] u aġenti kontra t-TNF [87]; aġenti kimoterapewtiċi bħal cisplatin [88], aminoglycosides [89], u immunoterapiji aktar ġodda [90], kif ukoll espożizzjoni għal medja ta 'kuntrast radjonuklidi għal skopijiet ta' immaġini [91]. Qed jinġabru koorti addizzjonali għall-analiżi fejn il-pazjenti ġew segwiti b'mod lonġitudinali matul il-progressjoni tas-CKD, li se jippermettilna nifhmu aħjar it-trajettorja granulari tal-KIT Score u possibilment tgħin biex nirfinaw l-istadji CKD.

Peress li l-bijomarkaturi tal-assaġġ ġew magħżula u l-assaġġ ġie żviluppat bl-intenzjoni speċifika li tiskopri ħsara fil-kliewi bikrija ħafna, osservajna wkoll li l-assaġġ KIT jista’ jiskopri li persentaġġ żgħir ta’ kontrolli "normali" juru punteġġi KIT tal-awrina li jdur fuq il-livell għoli. limitu tar-riskju ta' 18.5. Għalkemm mhux ikkonfermat, huwa possibbli li dan ma jkunx storbju tal-assaġġ u dawn il-każijiet huma pożittivi veri b'identifikazzjoni bikrija ħafna tar-riskju ta' korriment fil-kliewi fl-istadju ta' qabel CKD 1 jew CKD 0. Peress li 96 fil-mija tan-nies b'CKD ma jirrealizzawx li għandhomha [92], sfida waħda sinifikanti fl-iżvilupp ta' mudelli ta' ħsara fil-kliewi hija l-probabbiltà għolja li pazjenti reklutati bħala kontrolli b'saħħithom fil-fatt ikollhom mard tal-kliewi fi stadju bikri. Pereżempju, il-proġett tal-lonġevità tal-bniedem, immexxi minn Craig Venter bit-test Health Nucleus, sekwenza u wettaq b'mod estensiv testijiet ta 'screening addizzjonali ta' adulti mingħajr sintomi u sab korrelati kliniċi ta 'mard potenzjali f'21 fil-mija tal-parteċipanti tagħhom fl-istudju "b'saħħithom" inklużi l-uroloġiċi. /mard tal-kliewi, li jissuġġerixxi l-ħtieġa għal screening akbar. Dan jgħodd speċjalment għal mard fejn intervent bikri jista' jdewwem jew saħansitra jreġġa' lura l-progressjoni tal-marda. Insibu li l-CKD u l-ħsara fil-kliewi kollha kemm hi huma marda eżemplari li fiha dan huwa minnu, peress li bosta stili ta 'ħajja u interventi terapewtiċi jistgħu jipprevjenu aktar progressjoni tat-tnaqqis fil-funzjoni tal-kliewi [6,82,83,92].

Limitazzjoni tad-disinn tal-istudju attwali hija l-użu ta 'popolazzjoni arrikkita għal suġġetti CKD minn sit ta' kura terzjarja. Suġġetti miksuba minn aktar screening u settings tal-komunità jistgħu jkunu aktar rappreżentattivi tal-popolazzjoni ġenerali, partikolarment għall-iskoperta ta 'CKD fl-istadju bikri. Barra minn hekk, l-istudju kien trasversali u jista 'ma kienx irrappreżenta bis-sħiħ CKD fi stadju bikri u tard. Studji lonġitudinali li jimmonitorjaw pazjenti b'sinjali ta 'CKD fi stadju bikri huma ppjanati għall-valutazzjoni mtejba tal-kapaċitajiet ta' skoperta bikrija tal-KIT Score u għall-impatt ta 'skoperta bikrija fuq il-progressjoni tas-CKD. Fl-aħħarnett, jista 'jkun possibbli li jiżdied aktar il-KIT Score b'bijomarkaturi addizzjonali biex jippermettu dijanjosi differenzjali mtejba ta' CKD u jimminimizzaw il-ħtieġa għal kejl tal-krejatinina u proteinurja fis-serum.

L-impatt ekonomiku pożittiv tas-sejbien bikri tal-ħsara fil-kliewi u t-trattament tagħha ma jistgħux jiġu enfasizzati. Kważi terz tal-baġit tal-Medicare huwa ddedikat għall-ġestjoni tal-ħsara u l-mard tal-kliewi fl-Istati Uniti. It-telf tal-funzjoni tal-kliewi f'CKD 5 iżid piż fiskali addizzjonali ta' ~$80,000 fis-sena minħabba l-appoġġ tad-dijalisi. Għalkemm it-trapjant tal-kliewi jippermetti lill-pazjenti li joħorġu mid-dijalisi, in-nuqqas ta' donaturi tal-kliewi, kemm ħajjin kif ukoll kadavri, trapjant tal-kliewi, bi spiża inizjali ta' proċedura ta' ~$100,000, segwita minn spejjeż ta' medikazzjoni ta' manteniment ta' ~$20,{{ 6}}/sena, jirriżulta biss f'daqqiet żgħir fil-baġit tad-dijalisi tal-Medicare [93]. It-trajettorja għan-numri ta 'pazjenti b'CKD hija mistennija li tkompli tiżdied madwar id-dinja, b'xejriet akbar fl-obeżità, li jirriżultaw f'numru dejjem jiżdied ta' nies bi pressjoni għolja u dijabete [94]. Barra minn hekk, varjazzjonijiet etniċi fil-mard tal-kliewi jmexxu problemi nazzjonali tal-kura tas-saħħa, li jeħtieġu screening tal-popolazzjoni b'bijopsiji tal-kliewi għal skoperta bikrija ta' ħsara renali minn mard tal-kliewi IgA fix-Xlokk tal-Asja [95], fejn il-mard tal-kliewi IgA huwa l-kawża ewlenija ta 'insuffiċjenza renali . L-inklużjoni ta' analiżi sensittiva mhux invażiva għall-korriment tal-kliewi, biex tissostitwixxi proċeduri ta' bijopsija invażivi, bi prezz għoli u b'morbidità għolja, tirriżulta f'benefiċċji soċjoekonomiċi kbar għal dawn il-popolazzjonijiet f'riskju.

Cistanche tubulosa jipprevjeni mard tal-kliewi u korriment, ikklikkja hawn biex tikseb il-kampjun

Bħala konklużjoni, dan l-istudju jipprovdi l-pjan għall-bijomarkaturi tal-assaġġ KIT, il-proċess tal-iżvilupp tal-algoritmu tal-assaġġ KIT, id-definizzjoni tal-KIT Score u l-prestazzjoni tiegħu għall-iskoperta bikrija ta 'korriment fil-kliewi, u t-tqabbil dirett tiegħu mal-istandard attwali tat-testijiet tal-kura. Dan l-istudju jipproponi li t-test KIT jista’ jintuża (1) bħala test ta’ skrining meta jkun hemm tħassib ta’ ko-morbiditajiet li huma magħrufa li jżidu r-riskju ta’ CKD, bħal morbożità kardjovaskulari, obeżità, dijabete, mingħajr dokumentazzjoni ta’ kliewi anormali. jiffunzjona b'assaġġi kurrenti; (2) bħala test aġġuntiv biex jimmonitorja l-piż u l-progressjoni preċiża tas-CKD f'pazjenti fejn l-istandard attwali tat-testijiet tal-kura diġà skoprew ħsara renali, jiġifieri, pazjenti b'CKD preeżistenti magħrufa fi stadji differenti ta 'mard tal-kliewi; (3) li jippermetti l-valutazzjoni sensittiva tal-irkupru minn ħsara fil-kliewi meta jkun espost għal terapiji reno-protettivi differenti u għażliet ta 'ġestjoni. Huma meħtieġa, u ppjanati, aktar studji għall-iskrining lonġitudinali tal-pazjenti matul iż-żmien biex jifhmu aħjar l-istorja naturali tal-progressjoni tas-CKD, il-benefiċċji ta’ skoperta, intervent u monitoraġġ bikrin, u l-punti ta’ infezzjoni fejn il-korriment tas-CKD isir fiss u progressiv. .

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur:MMS, JYCY, DW, u TKS iddisinjaw l-istudju u l-esperimenti; JML, ID, VL, SS, DL, KS, RS, AC, PC.L., u ML, wettqu esperimenti; DW, JYCY, RDS, u MMS analizzaw id-dejta; DW, JYCY, u MMS għamlu l-figuri; JYCY, DW, RDS, TKS, u MMS abbozzaw u rrevedew il-karta; l-awturi kollha rrevedew il-manuskritt b'mod kritiku għal kontenut intellettwali importanti u approvaw il-verżjoni finali tal-manuskritt. L-MMS kellu aċċess sħiħ għad-dejta kollha fl-istudju u jieħu r-responsabbiltà għall-integrità tad-dejta u l-eżattezza tal-analiżi tad-dejta.

Finanzjament:L-MMS u TKS għandhom appoġġ għar-riċerka mill-NIH (NIAID u NIDDK). Il-finanzjaturi ma kellhom l-ebda rwol fid-disinn tal-istudju, il-ġbir tad-dejta, l-analiżi, id-deċiżjoni li jippubblikaw, jew il-preparazzjoni tal-manuskritt.

Rikonoxximenti:Aħna grati għall-għajnuna mit-tobba, il-koordinaturi kliniċi, il-persunal tar-riċerka, il-pazjenti u l-familji tal-pazjenti.

Kunflitti ta' Interess:MMS, DW, u JYCY huma fundaturi ta 'KIT Bio, Inc. (Los Altos, CA, USA), IP li għalih hija proprjetà esklussiva tar-Regents, University of California San Francisco u liċenzjata lil KIT Bio. L-awturi l-oħra kollha jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess

1. KIT Bio, 665 3rd Street, San Francisco, CA 94107, USA; drew@kit.bio (DW); joshua.yang@ucsf.edu (JYCY)

2. Dipartiment tal-Kirurġija, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA;

reuben.sarwal@ucsf.edu (RDS); tara.sigdel@ucsf.edu (TKS); juliane.liberto@ucsf.edu (JML);

izabella.damm@ucsfmedctr.org (ID); victorialouie11@gmail.com (VL); shristisigdel@gmail.com (SS); peichen@berkeley.edu (P.-CL)

3. Masters fil-Programm ta 'Mediċina Translazzjonali, Università ta' California Berkeley, Berkeley, CA 94720, USA; devonlivingstone@berkeley.edu (DL); katherine_soh@berkeley.edu (KS); archakra@berkeley.edu (AC); liangmichael@berkeley.edu (ML)

Referenzi

1. KDIGO 2012. Linja Gwida dwar il-Prattika Klinika għall-Evalwazzjoni u l-Ġestjoni tal-Mard Kronika tal-Kliewi; KDIGO: Brussell, il-Belġju, 2013.

2. Levin, A.; Stevens, PE Sommarju tal-Linja Gwida KDIGO 2012 CKD: Wara l-kwinti, ħtieġa għal gwida, u qafas biex nimxu 'l quddiem. Kidney Int. 2014, 85, 49–61. [CrossRef]

3. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Ekwazzjoni ġdida biex tiġi stmata r-rata ta' filtrazzjoni glomerulari. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef] [PubMed]

4. Khati, NJ; Gorodenker, J.; Hill, MC Bijopsiji tal-addome ggwidati bl-ultrasound. Ultrasound Q. 2011, 27, 255–268. [CrossRef] [PubMed]

5. Moqli, Funzjoni tal-Kliewi LF bħala Tbassir tal-Moralità Mhux Kardjovaskulari. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 3728–3735. [CrossRef]

6. Qaseem, A.; Hopkins, RH; Ħelwa, DE; Starkey, M.; Shekelle, P. Screening, monitoraġġ u trattament ta 'stadju 1 sa 3 CKD: Linja gwida ta' prattika klinika mis-CGC ta 'l-ACP. Ann. Intern. Med. 2013, 159, 835–847. [PubMed]

7. Mishra, J.; Dent, C.; Tarabishi, R.; Mitsnefes, MM; Ma, Q.; Kelly, C.; Ruf, SM; Zahedi, K.; Shao, M.; Fażola, J.; et al. Neutrophil gelatinase-assoċjat lipocalin (NGAL) bħala bijomarkatur għal korriment renali akut wara kirurġija kardijaka. Lancet 2005, 365, 1231–1238. [CrossRef]

8. Parikh, CR; Jani, A.; Melnikov, VY; Faubel, S.; Edelstein, CL Interleukin urinarju-18 huwa markatur tan-nekrożi tubulari akuta tal-bniedem. Em. J. Kidney Dis. 2004, 43, 405–414. [CrossRef] [PubMed]

9. Han, WK; Bailly, V.; Abichandani, R.; Thadhani, R.; Bonventre, JV Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): Bijomarkatur ġdid għall-ħsara tat-tubuli prossimali renali tal-bniedem. Kidney Int. 2002, 62, 237–244. [CrossRef] [PubMed]

10. Matteucci, E.; Carmellini, M.; Bertoni, C.; Boldrini, E.; Mosca, F.; Giampietro, O. Rati ta 'Eskrezzjoni urinarja ta' Indikaturi Renali Multipli wara Trapjant tal-Kliewi: Sinjifikat Klinika għal Riżultat Bikri tat-Trapjant. Ren. Ifalli. 1998, 20, 325–330. [CrossRef]

11. Lybarger, JA; Lichtveld, MY; Amler, RW Insuffiċjenza Renali Ittestjar Bijomediku tal-Kliewi għal Persuni Esposti għal Sustanzi Perikolużi fl-Ambjent. Ren. Ifalli. 1999, 21, 263–274. [CrossRef]

12. Donadio, C.; Tramonti, G.; Lucchesi, A.; Giordani, R.; Lucchetti, A.; Bianchi, C. Gamma-glutamyltransferase huwa markatur affidabbli għall-effetti tubulari tal-midja tal-kuntrast. Ren. Ifalli. 1998, 20, 319–324. [CrossRef] [PubMed]

13. Nouwen, EJ; De Broe, ME Fosfatażi alkalina intestinali tal-bniedem versus tessut mhux speċifiku bħala markaturi urinarji kumplimentari għat-tubuli prossimali. Kidney Int. Suppl. 1994, 47, S43–S51. [PubMed]

14. Gatta, A.; Mazzella, G.; Amodio, P.; Menon, F.; Angeli, P.; Schiaffino, E.; Schmid, C. Sejbien tal-Passi Bikrija tan-Nefropatija tal-Kadmju—Tqabbil ta 'Disinji Mikroskopiċi tad-Dawl u Elettroniċi mal-Eskrezzjoni tal-Enżimi Urinarji. Nephron 1989, 51, 20–24. [CrossRef] [PubMed]

15. Locatelli, F.; Del Vecchio, L.; Pozzoni, P. L-importanza ta’ skoperta bikrija ta’ mard kroniku tal-kliewi. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 2002, 17 (Suppl. 11), 2–7. [CrossRef]

16. Remuzzi, G.; Ruggenenti, P.; Perico, N. Mard kroniku tal-kliewi: Benefiċċji rinoprotettivi tal-inibizzjoni tas-sistema renin-angiotensin. Ann. Intern. Med. 2002, 136, 604–615. [CrossRef]

17. Gansevoort, RT Wisq nefroloġija? L-epidemija tas-CKD hija reali u tikkonċerna. Veduta PRO. Nephrol. Ċempel. Trapjant. 2018, 34, 577–580. [CrossRef]

18. Coresh, J.; Byrd-Holt, D.; Astor, BC; Briggs, JP; Eggers, PW; Lacher, DA; Hostetter, TH Għarfien tal-mard kroniku tal-kliewi, prevalenza, u xejriet fost l-adulti tal-Istati Uniti, 1999 sa 2000. J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 180–188. [CrossRef] [PubMed]

19. Coresh, J.; Wei, GL; McQuillan, G.; Brancati, FL; Levey, AS; Jones, C.; Klag, MJ Prevalenza ta 'pressjoni tad-demm għolja u livell elevat ta' kreatinina fis-serum fl-Istati Uniti: Sejbiet mit-tielet Stħarriġ Nazzjonali ta 'Eżami dwar is-Saħħa u n-Nutrizzjoni (1988–1994). Arch. Intern. Med. 2001, 161, 1207–1216. [CrossRef] [PubMed]

20. McClellan, WM; Kavallier, DF; Karp, H.; Brown, WW Sejbien bikri u trattament ta 'mard tal-kliewi f'pazjenti dijabetiċi u bi pressjoni għolja rikoverati l-isptar: Differenzi importanti bejn il-prattika u l-linji gwida ppubblikati. Em. J. Kidney Dis. 1997, 29, 368–375. [CrossRef]