In-Nikotina Tħarrax Korriment Renali Ikkaġunat minn Tacrolimus Permezz ta' Mewt Ċellula Pprogrammata
Mar 23, 2022
Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Yu Ji Jiang, Sheng Cui, Kang Luo, Jun Ding
INTRODUZZJONI
Minkejja l-iskoperta ta' immunosoppressanti ġodda, tacrolimus (TAC) jibqa' l-pedament ta' korsijiet immunosoppressivi fit-trapjant ta' organi solidi. Madankollu, l-użu fit-tul ta 'TAC iżid ir-riskju ta' effetti avversi (eż., nefrotossiċità, newrotossiċità, infezzjonijiet, tumuri malinni, dijabete, u ilmenti gastrointestinali) [1]. Fost dawn, akutakliewikorrimentjew nefrotossiċità kronika tat-TAC ġiet irrappurtata f'46 fil-mija tar-riċevituri tat-trapjant tal-pulmun [2] u 22.4 fil-mija tar-riċevituri tat-trapjant tal-kliewi [3]. Filwaqt li akutakliewikorrimenthija kkunsidrata riversibbli wara tnaqqis fid-doża tat-TAC jew irtirar sħiħ, in-nefrotossiċità kronika, li twassal għal telf ta' allograft, hija irriversibbli. In-nefrotossiċità kronika tat-TAC hija kkaratterizzata minn glomerulopatija, hyalnosis ta' arterioli afferenti, u fibrożi tubulointerstizjali strixxata (TIF) [4]. Għalkemm il-mekkaniżmu eżatt ta 'din id-dilemma klinika għadu mhux magħruf, reċentement urejna li l-infjammazzjoni oriġinata mill-istress ossidattiv, it-trasformazzjoni tal-fattur tat-tkabbir 1 (TGF- 1), u l-mewt taċ-ċelluli programmata jistgħu jkunu atturi importanti [5]. It-tipjip tas-sigaretti huwa sfida kritika tas-saħħa pubblika u piż finanzjarju għas-soċjetà li jnaqqas il-kwalità tal-ħajja. Rapporti epidemjoloġiċi juru li bħalissa hemm aktar minn biljun sigaretti li jpejpu madwar id-dinja u sitt miljun mewt kull sena minħabba l-użu tat-tabakk. Dawn ir-rati qed jiżdiedu t-tnejn, partikolarment f'pajjiżi li qed jiżviluppaw jew mhux żviluppati [6]. Huwa magħruf sew li t-tipjip tas-sigaretti huwa fattur ta 'riskju għal diversi tipi ta' kanċer, avvenimenti kardjovaskulari (infart mijokardijaku u puplesija), u mard tal-pulmun ostruttiv. Fil-kliewi, it-tipjip iżid is-severità tad-disfunzjoni renali f'pazjenti bid-dijabete, pressjoni għolja, poliċistikakliewimard, u wara t-trapjant tal-kliewi [7]. Barra minn hekk, it-tipjip jista' wkoll jikkawża ħsara fil-kliewi de novo anki f'popolazzjoni b'saħħitha mingħajr mard kroniku tal-kliewi (CKD) pre-eżistenti [8]. Dan l-istudju fittex li jevalwa: (1) jekknikotina(NIC), komponent tossiku primarju tat-tipjip tas-sigaretti, jaggrava l-ħsara renali kkaġunata mit-TAC; u, jekk iva, (2) liema mekkaniżmu jammonta għal NIC(nikotina)-nefrotossiċità aċċellerata.
cistanches herba jistgħu itaffu l-funzjoni tal-kliewi
RIŻULTATI
Effett ta' NIC(nikotina)fuq parametri bażiċi
Tabella 1 tiddeskrivi l-effetti ta 'NIC(nikotina)fuq parametri bażiċi fil-gruppi sperimentali. Kemm NIC(nikotina)u TACincrease UV(polyuria), li żdiedet aktar minn NIC(nikotina)u trattament tat-TAC. La NIC(nikotina)lanqas it-TAC ma pprevenux it-telf tal-BW. L-eskrezzjoni tal-proteini tal-awrina, Scr, BUN, u Cys-C kienu ferm ogħla kemm fl-NIC(nikotina)u gruppi TAC meta mqabbla mal-grupp VH; dawn il-livelli komplew żdiedu bil-kombinazzjoni taż-żewġ mediċini, li jimplika li NIC(nikotina)jaċċellera disfunzjoni renali indotta mit-TAC. Ma kien hemm l-ebda differenzi sinifikanti bejn il-gruppi ta' SBP. Kura TAC ta’ erba’ ġimgħat żied il-konċentrazzjoni tat-TAC fid-demm għal 11.0±og ng/mL, filwaqt li NIC(nikotina) did not influence blood TAC concentration(12.8±15 ng/mL,p>o.o5 vs TAC). Barra minn hekk, it-trattament tal-firien normali b'NIC(nikotina)riżultat-ed fil-konċentrazzjoni tal-kotinina fis-serum u fl-awrina tiżdied b'56.5±17 ng/mL u 8;6±192.6 ug/jum, rispettivament. Dawn il-konċentrazzjonijiet tal-kotinina fis-serum u fl-awrina jimitaw dawk osservati fil-bnedmin li jpejpu attivi [13].
Tabella 1. Effett ta 'NIC(nikotina)fuq parametri funzjonali
Effett ta' NIC(nikotina)fuq l-istopatoloġija fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
In-nefrotossiċità kronika tat-TAC hija kkaratterizzata minn karatteristiċi istoloġiċi uniċi inklużi TIF strixxat u glomerulopatija. Permezz ta 'tbajja' istoloġika u mikroskopija elettronika, sibna li l-ħsara glomerulari kkawżata mit-TAC hija manifestata minn tħaxxin tal-kantina glomerulari u tħassir ta' proċessi tas-sieq podoċiti (Fig. IA, IC, u D), dan jista 'jgħaqqad ma' żieda fl-eskrezzjoni tal-proteini tal-awrina. Fuq analiżi kwantitattivi, kemm NIC(nikotina)u TAC żiedet iż-żona mesangjali frazzjonali, b'żieda ulterjuri osservata fl-NIC(nikotina)u l-grupp TAC. Il-bidliet ewlenin fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC kienu limitati għal żoni tubulointerstizjali, kif delineat minn depożizzjoni fibruża tubulointerstizjali, atrofija tubulari u fibrożi strixxata (Fig.1B, 1E, u F). Iċ-ċifri juru biċ-ċar li l-punteġġ TIF fl-NIC(nikotina)flimkien ma 'TACgroup kien ogħla minn jew fl-NIC(nikotina)grupp jew il-grupp TAC.
Figura 1. Fotomikrografiji rappreżentattivi ta 'aċidu perjodiku-Schiff (PAS)(A), trikromju Masson (B), mikroskopija elettronika ta' trażmissjoni (CF), u analiżi kwantitattiva ta' korriment glomerulari u fibrożi tubulointerstizjali (TIF); (C) tħaxxin tal-membrana tal-kantina glomerulari (vleġeġ); (D) tneħħija tas-sieq podoċita proċessi (vleġeġ);(E)nefħa tat-tubuliinterstizju u depożizzjoni estensiva tal-kollaġen (tifrix);(F) tubuli atrofiati (vleġeġ).VH, vettura; NIC(nikotina), nikotina; TAC, tacrolimus. p
Effett ta' NIC(nikotina)fuq espressjoni ta' ċitokini profibrotiċi fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
L-istudju preżenti fittex li jqabbel l-espressjoni taċ-ċitokin profibrotiku TGF- 1 u CTGF, u l-komponent tal-matriċi extraċellulari (ECM) ta 'ig-h; bejn il-gruppi sperimentali. Konsistenti mas-sejbiet tat-TIF, NIC(nikotina)espressjoni żejda indotta mit-TAC miżjuda ta' TGF- 1pro-fibrotiku u CTGF u ECM ig-h3(Fig.2)
Figura 2. Fotomikrografiji rappreżentattivi ta 'analiżi immunoblottinggħal(A) fattur tat-tkabbir tat-trasformazzjoni 1 (TGF-B1),(B TGF- -ġene indott-h( ig-h3), u (C) fattur tat-tkabbir tat-tessut konnettiv (CTGF).Valuri għall-espressjoni tal-proteini huma rappreżentati billi tuża l-grupp tal-vettura (VH) bħala referenza ta' 1oo fil-mija u normalizzata għal -actin(nikotina), nikotina;TAC,tacrolimus. 3p
Effett ta' NIC(nikotina)fuq infjammazzjoni fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
Biex niddefinixxu l-effett ta 'NIC fuq l-infjammazzjoni fil-ħsara renali indotta mit-TAC, studjajna l-espressjoni ta' medjaturi proinfjammatorji u ġeni relatati mal-piroptosi permezz ta 'immunoblotting u immunohistochemistry. Fig. 3 wriet li t-trattament tat-TAC irregola l-espressjoni ta' ċitokini relatati mal-piroptosi (ⅡL-1, IL-18, u NLRP3) u MCP-1, li rriżultaw f'ED-1-pożittivi infiltrazzjoni taċ-ċelluli, u nstabu aktar żidiet permezz ta 'trattament kombinat ta' NIC(nikotina)u TAC.
Figura 3. Fotomikrografiji rappreżentattivi tal-immunoistokimika għal displasja ektodermali-1 (ED-1)(A) u analiżi immunoblot-ting għal ċitokini proinfjammatorji (B). VH, vettura; NIC(nikotina), nikotina; TAC, tacrolimus; MCP-1, proteina kimotattika tal-monoċiti-1;IL, interleukin; NLRP3, proteina li fiha d-dominju tal-pirina tar-riċettur bħal NOD3. p
Effett ta' NIC(nikotina)fuq stress ossidattiv fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
Kif muri f'Fig.4, kronika(nikotina)It-trattament tat-TAC huwa assoċjat mill-qrib ma 'żbilanċ bejn l-ossidanti u l-enzimi antiossidanti [12,14. L-analiżi ta' l-immunoblotting wriet li NIC irregola l-espressjoni ta' NOX-2 u NOX-4 indotta minn TAC iżda irażżan l-espressjonijiet SOD1 u SOD2. Barra minn hekk, il-livelli fis-serum u fl-awrina ta'8-OHdG, markatur ta' stress ossidattiv, kienu ogħla fil-gruppi NIC u TAC meta mqabbla mal-grupp VH u l-ogħla fil-grupp NIC flimkien ma 'TAC. Dawn is-sejbiet jimplikaw effett sinerġistiku ta 'NIC u TAC fuq stress ossidattiv f'dan il-mudell.
Figura 4.Fotografiji rappreżentattivi ta 'analiżi immunoblotting ta' serje ta 'proteini relatati mal-istress ossidattiv (A) u serum (B) u urinarju (C)Konċentrazzjonijiet ta' 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG). VH, vettura; NIC(nikotina), nikotina; TAC, tacrolim-us; SOD, superoxide dismutase; NOX,NADPH oxidase.Bp
Effett ta' NIC(nikotina)fuq mewt taċ-ċelluli pprogrammata fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
Il-mewt taċ-ċelluli programmata jew tat-tip I (apoptożi) jew tat-tip II (awtofaġija) hija involuta fil-patoġenesi ta 'ħsara renali kronika indotta mit-TAC [1s]. Bl-użu tal-assaġġ TUNEL, osservajna li l-biċċa l-kbira taċ-ċelluli pożittivi għal TUNEL jew korpi apoptotiċi kienu lokalizzati għal ċelluli epiteljali tubulari u ċelluli endoteljali vaskulari interstizjali, fejn l-atrofija tubulari u t-TIF tipiku avvanzaw (Fig.5A). Analiżi kwantitattiva wriet li kemm NIC(nikotina) u TAC żied b'mod sinifikanti ċ-ċelloli pożittivi għal TUNEL meta mqabbel mal-gruppi VH; dan kien aktar evidenti fil-grupp NIC plus TAC. Fuq livell molekulari, iż-żieda ta 'NIC(nikotina)għal firien ittrattati bit-TAC irriżultaw f'disregolazzjoni sinifikanti ta 'Bcl-2/Bax u espressjoni ta' caspase-3 qasmet lejn mewt taċ-ċelluli (Fig. 5B). Barra minn hekk, il-mikroskopija elettronika wriet li t-trattament tat-TAC indotta formazzjoni abbundanti ta’ kompartimenti awtofaġiċi, bħal vacuoles awtofaġiċi inizjali (AVi), vakuoli awtofaġiċi degradattivi (Avd), u mitofaġija (forma ta’ awtofaġija selettiva) fin-NIC, TAC u NIC flimkien ma' gruppi TAC (Fig. 6). Immunoblotting kwantitattiv żvela li l-espressjoni żejda ta 'proteini p62, LC3B, PINK1, u Parkin li dehru fil-kliewi tal-firien ittrattati b'TAC żdiedet aktar b'NIC (Fig.6G u 6H).
Figura 5. Fotomikrografiji rappreżentattivi tal-assaġġ tat-tikkettjar tat-tarf tal-nick end dUTP-biotin medjat minn TdT (TUNEL)(A) u analiżi immuno-blotting għal ġeni li jikkontrollaw l-apoptosi (B).Nikotinait-trattament iżid iċ-ċelloli pożittivi għal TUNEL (vleġeġ) fil-kliewi tal-firien ittrattati b'tacro-limus.VH, vettura; NIC(nikotina),nikotina; TAC, tacrolimus; Bcl, B-celllymphoma; Bax, Bcl2-assoċjat X. p
Effett ta' NIC(nikotina)fuq disfunzjoni mitokondrijali fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
Permezz ta 'mikroskopija elettronika ta' trażmissjoni, osservajna b'mod ċar li kemm NIC(nikotina)u TAC meqruda arkitetturi mitokondrijali, kif muri minn daqs u numru mitokondrijali mnaqqsa, cristae diżorganizzati, vacuolization, fużjoni, formazzjoni ta 'mitophagy, u mitokondrija maqsuma f'żewġ jew tliet fissjoni tal-organelli bint) (Fig.6). Ir-riżultati tal-analiżi kwantitattivi wrew li NIC(nikotina) it-trattament kompla naqqas in-numru u d-daqs tal-mitokondrija meta mqabbel mat-trattament NIC jew TAC waħdu. Analiżi ta 'immunoblotting wriet li dysregulation ta' proteini relatati mal-mitokondrijali (OPA1 u Drpi) indotti minn jew Nicor TAC kienet aggravata mill-koamministrazzjoni ta 'NICand TAC (Fig. 6).
Figura 6. Mikrografi ta 'elettroni ta' trażmissjoni rappreżentattivi ta 'awtofaġija u morfoloġija mitokondrijali(AF), analiżi immunoblot-ting (G, H), u kwantifikazzjoni tan-numru u d-daqs mitokondrijali f'kull grupp ta 'trattament. (A) Formazzjoni ta' awtofaġija fil-kliewi ta' tacrolimus (TAC) u/jewnikotinafirien ittrattati (NIC) (vleġġa);(B) kompartiment awtofaġiku li fih mitokondrija l-kliewi ta' 'TAC u/jew NIC(nikotina)firien ittrattati (mitofaġija, vleġġa); (C) mitokondrija normali; (D) numru mitokondrijali mnaqqas fil-kliewi ta 'TAC u/jew NIC(nikotina)firien ittrattati;(E) fużjoni mitokondrijali li tidher fil-kliewi ta' firien ittrattati TAC u/jew NIC (ċirku);(F) mitokondriju maqsum f'żewġ organelli bint jew aktar fil-kliewi ta' firien ittrattati TAC u/jew NIC (fissjoni, ċirku) . VH, vettura;LC3B, katina ħafifa 3B;PINK1, fosfat u omologu tat-tensjoni mħassra fuq kromożomi ten-induced kinase 1;OPA, proteina atrofija ottika; Drp, proteina relatata mad-dinamina.p
fisetindwarkliewi
Effett ta' NIC(nikotina)fuq stress reticulum endoplasmic fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC
Kif muri f'Fig.7, Nicor TAC indotta degranulation ta 'ribosomi, cisternae skonnettjata u dilatata, u vacuolization peroxisome fir-reticulum endoplasmic mhux maħdum (ER), filwaqt li l-istruttura ER bla xkiel baqgħet kważi normali (Fig.7B). Analiżi ta 'immunoblotting wriet li jew NIC(nikotina)jew TAC żiedu l-espressjoni ta 'ġeni relatati mal-istress ER inklużi CHOP, Bip, IRE-1, u ATF-6, iżda l-espressjoni tagħhom żdiedet aktar bil-kombinazzjoni tat-tnejn (Fig.7C).
Figura 7. Fotomikrografiji rappreżentattivi ta 'mikroskopija elettronika ta' trażmissjoni (A, B) u analiżi ta 'immunoblotting ta' ġeni relatati mal-istress endo-plasmic reticulum (ER) (C).(A) ER mhux maħdum normali (vleġeġ); (B) degranulazzjoni tar-ribosomi, ċisterni skonnettjati u dilatati, u dilatazzjoni tal-vesikuli ta 'ER mhux maħduma f'nikotina(NIC) u/jew kliewi tal-far ittrattati b’tacrolimus(TAC). VH, vettura;CHOP, proteina omologa C/EBP;Bip, proteina immunoglobulina li torbot; IRE-1c,proteina li teħtieġ l-inositol-1c; ATF, fattur ta' traskrizzjoni attiv. p< o.01="" vs.vh,="">
DISKUSSJONI
It-tipjip tas-sigaretti huwa fattur importanti ta' riskju modifikabbli għall-progressjoni ta' CKD kemm f'popolazzjonijiet b'saħħithom kif ukoll f'pazjenti b'mard sottostanti (eż., dijabete, pressjoni għolja). Provi kliniċi juru li t-tipjip tas-sigaretti jżid l-eskrezzjoni tal-albumina fl-awrina u jaffettwa ħażin il-funzjoni tal-kliewi [16]; barra minn hekk, il-waqfien mit-tipjip jista’ jtejjeb il-proteinurja f’pazjenti b’CKD u b’dijabete tat-tip 2 u jnaqqas il-progressjoni għal mard renali fl-aħħar stadju[1-,18]. Barra minn hekk, it-tipjip jew tar-riċevitur jew tad-donatur jikkontribwixxi għal episodji ta 'rifjut u nefropatija kronika tal-allograft, li jwassal għal telf ta' allograft fit-trapjant tal-kliewi [19,2o]. Dawn l-effetti ħżiena tat-tipjip (NIC(nikotina))huma riflessi minn studji f'mudelli ta' annimali gerriema ta' nefrectomija s/6[2al u nefropatija dijabetika [o]. Fl-istudju preżenti, sibna li NIC(nikotina)aggravat żona mesanġjali frazzjonali indotta mit-TAC u TIF. Dawn il-bidliet patoloġiċi wasslu għal indeboliment aktar evidenti fil-funzjoni tal-kliewi u ssaħħaħ l-eskrezzjoni tal-proteini fl-awrina. Abbażi ta’ dawn ir-riżultati u rapporti oħra, nissuġġerixxu li t-tipjip tas-sigaretti jista’ jaċċellera t-telf ta’ allograft renali f’riċevituri ta’ trapjant li jirċievu immunosoppressanti bbażati fuq TAC.
L-infjammazzjoni għandha rwol ċentrali fl-evoluzzjoni ta 'TACnefrotossiċità kronika għax tippreċedi ċikatriċi renali li għaddejjin. Żieda ta' medjaturi proinfjammatorji b'reazzjoni għal stimuli ta' ħsara jistgħu jirreklutaw ċelluli infjammatorji, li min-naħa tagħhom jesprimu ċitokini pro-infjammatorji u profibrotiċi bħal kimoattrattanti, molekuli ta' adeżjoni, u TGF- 1. Riċentement urejna li NLRP3-infjammasomi dipendenti u indipendenti huma involuti fil-patoġenesi tan-nefrotossiċità kronika tat-TAC [s]. Ir-riżultati tagħna juru li l-amministrazzjoni NIC(nikotina)għal firien ittrattati b'TAC jamplifika l-espressjoni ta' ġeni relatati mal-piroptosi (NLRP3, IL-1, u I{-18), medjaturi proinfjammatorji MCP-1, u ċitokini profibrotiċi TGF- u CTGF, li jwasslu għal influss eċċessiv ta' ċelluli ED-1-pożittivi u regolazzjoni 'l fuq tal-ig-h; dawn ir-risponsi jirriflettu s-severità tal-korrimenti glomerulari u tubulari. Is-sejbiet tagħna huma konsistenti ma 'dawk ta' Arany et al.[22]u Agarwal et al.[23], li wrew l-effetti ta 'NIC fuq infjammazzjoni renali u fibrożi.
Għalkemm NIC(nikotina)-aggravament ibbażat fuq in-nefrotossiċità kronika tat-TAC f'dan il-mudell jista 'jkun multifatturi, x'aktarx huwa relatat mal-impatt tal-istress ossidattiv. Huwa magħruf sew li t-trattament kroniku ta 'TAC huwa assoċjat mill-qrib ma' ipoksja relatata mal-arterjolopatija afferenti, li sussegwentement torbot ma 'stress ossidattiv, li mbagħad jattiva espressjoni żejda ta' TGF- 1 profibrotiku, li jwassal għal fibrożi. Din il-kostruzzjoni hija appoġġjata mill-osservazzjoni li terapiji antiossidanti (eż., coenzyme Q10) attenwaw l-espressjoni ta 'TGF- 1 u TIF permezz tal-preservazzjoni tal-integrità mitokondrijali fin-nefrotossiċità kronika tat-TAC 24]. Riċentement, evidenza kbira minn studji in vitro turi interrelazzjoni bejn l-espożizzjoni kronika ta 'NIC u stress ossidattiv f'varjetà ta' korrimenti renali [o,25,26. Hawnhekk, sibna li NIC iżid il-livelli tas-serum u tal-awrina 8-OHdG u l-espressjoni tal-proteini ossidant miżjuda, filwaqt li irażżan l-espressjoni tal-proteini antiossidanti, u b'hekk isaħħaħ l-istress ossidattiv indott mit-TAC kif ukoll il-fibrożi. Tabilħaqq, l-aggravament NIC tal-kliewi ttrattati b'TAC f'dan l-istudju jista 'jiġi attribwit għal stress ossidattiv.
disfunzjoni erettili cistanche
Huwa wkoll possibbli li kemm l-apoptożi (mewt taċ-ċelluli programmata tat-tip I) kif ukoll l-awtofaġija (mewt taċ-ċelluli programmata tat-tip II) huma involuti fl-NIC(nikotina)-nefrotossiċità TAC kronika aċċellerata. Kif muri qabel, NIC jinduċi direttament l-apoptosi taċ-ċelluli tat-tubuli prossimali tal-podoċiti u tal-kliewi [27,28]; jinduċi wkoll indirettament il-mewt taċ-ċelluli apoptotiċi permezz ta' stress ossidattiv[2g] jew attivazzjoni ta' TGF- 1[22].NIC(nikotina)jista' wkoll jinduċi awtofaġija fiċ-ċelloli stellati tal-frixa Bo], mijoċiti kardijaċi tal-ġurdien tat-twelid 31], u ċelloli tal-muskoli lixxi vaskulari 32]. Għalhekk, l-istress ossidattiv u l-mewt taċ-ċelluli programmata huma interrelatati. Bl-użu ta 'assaġġ TUNEL u mikroskopija elettronika, osservajna b'mod ċar li NIC żied b'mod sinifikanti n-numru ta' ċelluli pożittivi għal TUNEL f'ċelloli epiteljali tubulari, ċelloli endoteljali vaskulari interstizjali, u kompartimenti awtofaġiċi fil-kliewi tal-firien ittrattati bit-TAC. Dawn il-bidliet morfoloġiċi kienu akkumpanjati minn disregolazzjoni tal-ġeni relatati mal-apoptożi jew l-awtofaġija fil-kliewi tal-firien, li wasslu għall-mewt taċ-ċelluli. Din l-evidenza kumulattiva tissuġġerixxi li NIC(nikotina)innifsu mhux biss jinduċi stress ossidattiv u mewt taċ-ċelluli programmata iżda jippromwovi wkoll l-effett avvers ta 'TAC fuq il-kliewi, li jirriżulta f'disfunzjoni renali u ħsara arkitettonika, kif irrappurtat qabel f'mudelli ta' nefropatija dijabetika [o] indotta minn streptozotocin (STZ) u CKD ( s/6 nefrectomija) B3].
Barra minn hekk, organelli intraċellulari oriġinati mill-istress ossidattiv bħal disfunzjoni mitokondrijali u stress ER għandhom rwol kritiku fl-integrità tan-nefrotossiċità kronika tat-TAC, iqanqlu stress ER, u jirregolaw b'mod mitokondrijali u ġeni li jikkontrollaw l-istress ER u l-effetti huma agħar minn trattament kombinat maż-żewġ . Għalhekk, id-deterjorazzjoni tal-kundizzjoni mitokondrijali u l-istress ER jistgħu jammontaw għall-effett ta 'NIC(nikotina) fuq korriment renali kkaġunat mit-TAC
L-istudju tagħna wera li NIC(nikotina)f'doża ta '15mg / kg taggrava l-ħsara renali indotta mit-TAC permezz ta' stress ossidattiv, infjammazzjoni u mewt taċ-ċelluli programmata, konsistenti ma 'studji preċedenti [27,37,38]. Madankollu, oħrajn osservaw sejbiet opposti. Sadis et al.Bg] wrew li NICat doża ofo.s mg/kg tipproteġi l-kliewi minn iskemija/korriment ta 'riperfużjoni permezz tal-mogħdija kolinerġika anti-infjammatorja. Studju ieħor minn Agarwal et al.[23] irrapporta li trattament orali fit-tul b'NIC(nikotina)(28 ġimgħa) tikkonferixxi effetti rinoprotettivi f'mudell ta 'firien ta' proteinurja spontanja (firien Munich-Wistar-Frömter). Ir-raġunijiet għal din id-diskrepanza fir-rwol ta 'NIC fuq il-kliewi mhumiex magħrufa iżda jistgħu jiddependu fuq id-doża NIC, it-tul tat-trattament tad-droga, jew il-mudell ta' annimali gerriema. Huma meħtieġa aktar studji biex isolvu dawn il-kwistjonijiet. Dan l-istudju juri biċ-ċar li NIC jaggrava l-ħsara renali kkaġunata mit-TAC f'mudell tal-firien ta 'nefrotossiċità kronika tat-TAC. L-aggravament tal-istress ossidattiv u l-mewt taċ-ċelluli pprogrammata jistgħu jkunu mekkaniżmu wieħed sottostanti l-effetti ta 'ħsara ta' NIC. Is-sejbiet tagħna jipprovdu għarfien akbar dwar l-impatti tat-tipjip fost ir-riċevituri tat-trapjant.
cistamche fil-funzjoni tal-kliewi
REFERENZI
1. Bentata Y. Tacrolimus:2o snin ta 'użu fit-trapjant tal-kliewi għall-adulti: dak li għandna nkunu nafu dwar in-nefrotossiċità tiegħu. Artif Organs 202044140-152.
2. Sikma MA, Hunault CC, van de Graaf EA, et al. Konċentrazzjonijiet għoljin ta' tacrolimus fid-demm kmieni wara trapjant tal-pulmun u r-riskju ta' ħsara fil-kliewi. Eur J Clin Pharmacol 201773:573-58o.
3. Yagisawa T, Omoto K, Shimizu T, Ishida H, Tanabe K. L-arterjosklerożi f'bijopsija ta 'żmien żero hija fattur ta' riskju għal nefrotossiċità kronika indotta minn tacrolimus. Nefroloġija (Carlton)201s;2o Suppl2:s1-57.
4. Nankivell BJ, P'Ng CH, O'Connell PJ, Chapman JR. Nefrotossiċità tal-inibitur tal-kalċineurin mil-lenti tal-istoloġija lonġitudinali: paragun ta 'eras ta' cyclosporine u tacrolimus. Trapjant 2016;1oo:1723-171.
5. Lim SW, Shin Y, Luo K, et al.Effett ta 'Klotho fuq it-tneħħija tal-awtofaġija f'korriment renali indott minn tacrolimus. FASEB J 2o193:2694-2706.
6. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al.Valutazzjoni tar-riskju komparattiva tal-piż ta' mard u korriment attribwibbli għal 67 fattur ta' riskju u raggruppamenti ta' fatturi ta' riskju f'21 reġjun, 199o-201o:analiżi sistematika għall- Studju Globali dwar il-Piż tal-Mard 201o.Lancet 2o12;38o:2224-226o.
7. Formanek P, Salisbury-Afshar E, Afshar M.Ngħinu lill-pazjenti b'ESRD u stadji preċedenti ta 'CKD biex jieqfu jpejpu. Am J Kidney Dis 2018;72:255-266.
8. Jain G, Jaimes EA.Nikotinasinjalazzjoni u progressjoni ta' mard kroniku tal-kliewi f'min ipejjep. Biochem Pharmacol 2013;861215-1223.
9. Zhang LY, Jin J, Luo K, et al.Shen-Kang jipproteġi kontra korriment renali indott minn tacrolimus. Korean JIntern Med 2019341078-1090.
10. Ibrahim ZS, Alkafafy ME,Ahmed MM, Soliman MM.Effett renoprotettiv tal-kurkumina kontra l-istress ossidattiv kombinat tad-dijabete unikotinafil-firien. Mol Med Rep 2016;13:3O17-3026.