Mogħdijiet Terapewtiċi Ġodda Promettenti Tal-Kurkumina fil-Mard tal-Moħħ

Jekk jogħġbok ikkuntattjaoscar.xiao@wecistanche.comgħal aktar informazzjoni

Astratt:Il-kurkumina, il-polifenol tad-dieta iżolat minn Curcuma longa (turmeric), huwa komunement użat bħala ħwawar u ħwawar mad-dinja kollha. Minħabba l-effetti bijofarmakoloġiċi tagħha, il-kurkumina tissejjaħ ukoll "il-ħwawar tal-ħajja", fil-fatt, huwa rikonoxxut li l-curcumin jippossjedi proprjetajiet importanti bħal anti-ossidanti, anti-infjammatorji, anti-mikrobiċi, antiproliferattivi, anti-tumorali, u kontra t-tixjiħ. Mard newrodeġenerattiv bħall-Mard ta' Alzheimer, il-Mard ta' Parkinson u l-Isklerożi Multipla huma grupp ta' mard ikkaratterizzat minn telf progressiv ta' struttura u funzjoni tal-moħħ minħabba mewt newronali; fil-preżent, m'hemm l-ebda trattament effettiv biex tfejjaq dan il-mard. L-effett protettiv tal-curcumin kontra xi mard newrodeġenerattiv ġie ppruvat minn studji in vivo u in vitro.daqs tal-pene cistancheIr-reviżjoni attwali tenfasizza l-aħħar sejbiet dwar l-effetti newroprotettivi tal-curcumin, il-bijodisponibilità tagħha, il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tagħha, u l-applikazzjoni possibbli tagħha għall-prevenzjoni jew it-trattament ta' disturbi newrodeġenerattivi.

Jekk jogħġbok ikklikkja hawn biex tkun taf aktar

Kliem ewlieni:kurkumina; flavonojdi naturali; newroinfjammazzjoni; anti-infjammatorji; mard newrodeġenerattiv; mard ta' Alzheimer; mard ta' Parkinson; sklerożi multipla; glioblastoma multi-forme; epilessija

1. Introduzzjoni

Evidenza reċenti tissuġġerixxi li l-użu ta 'nutraceuticals u supplimenti tad-dieta jista' jġib protezzjoni lis-sistema nervuża ċentrali (CNS) billi jippreserva n-newroni kontra ħsara kkawżata mill-istress, jissopprimi n-newroinfjammazzjoni, u jżid il-prestazzjoni newrokognittiva.

Il-kurkumina hija waħda mill-kostitwenti curcuminoid preżenti fit-turmeric (Curcuma longa Limn) u hija ħaxixa perenni tal-familja Zingiberaceae. Turmeric, imsejjaħ ukoll "ħwawar tad-deheb" huwa użat bħala rimedju fil-mediċina tradizzjonali u huwa wkoll użat ħafna fil-kċina Ażjatika bħala addittiv ta 'l-ikel u bħala aġent koloranti fl-industrija tax-xorb [1].

Il-(1E,6E)-1,7-bis(4-idrossi-3-metossifenil)-1,6-eptadiene-3, 5-dione huwa l-isem IU-PAC tal-curcumin, il-formula kimika tiegħu hija CanHzoOg u għandha piż molekulari ta '368.38g/mol. Diversi attivitajiet bijoloġiċi u proprjetajiet terapewtiċi ta 'curcumin huma dovuti għall-kimika tiegħu, b'mod partikolari gruppi idroksil fenoliċi, il-bis- , -unsaturated -diketone ċentrali, bonds doppji konjugati, u gruppi metossidi huma responsabbli għall-effetti bijofarmakoloġiċi tiegħu. Il-kurkumina hija molekula lipofilika, b'solubilità fqira fl-ilma jew soluzzjonijiet idrofiliċi, minflok, tinħall faċilment f'solventi organiċi bħal metanol, etanol, aċetun, u dimethyl sulfoxide, chloroform [2].

Il-kumpless tal-kurkuminoid fih curcumin, demethoxycurcumin u bis-deme thoxycurcumin [3].

Cistanche jista 'anti-aging

Il-kurkumina, bħal fitokimiċi oħra, għandha attività plejotropika fuq iċ-ċelloli, fil-fatt, minħabba l-kapaċità tagħha li jinteraġixxi ma 'ħafna proteini, il-kurkumina tista' tipprovoka risponsi ċellulari għal stimuli esterni. Barra minn hekk, il-kurkumina 'l fuq u 'l isfel tirregola diversi miRNA u tista' tikkawża bidliet epiġenetiċi fiċ-ċelloli. Diversi provi in ​​vitro, in vivo u kliniċi ffukaw fuq l-effetti terapewtiċi potenzjali tal-kurkumina inklużi l-antiossidanti [4], immunomodulatorji, kardjo-protettivi [5], nefroprotettivi [6], epatoprotettivi [7,8], anti-neoplastiċi [9] ,10], anti-mikrobiċi, anti-dijabetiċi [11]anti-rewmatiku [12] anti-aging [13], anti-infjammatorji speċjalment anti-newroinfjammatorji [14] kif ukoll proprjetajiet li jinibixxu għall-mikroglia [15].

Minkejja l-ħafna benefiċċji terapewtiċi tiegħu, dan il-kompost bijoattiv għandu bijodisponibilità fqira minħabba assorbiment insuffiċjenti, instabbiltà kimika u metaboliżmu rapidu fil-ġisem.

Sabiex tiżdied il-bijodisponibilità tal-kurkumina, in-nanocarriers ġew ippruvati li huma strateġija promettenti, biex itejbu l-effetti terapewtiċi tagħha.

Minħabba d-daqs nanometriku u l-proprjetà kimika tagħhom, in-nanopartiċelli [16], liposomi [17,18]miċelli, vesikuli fosfolipidi [19], u nanopartiċelli polimeriċi [20,21] jistgħu jżidu l-effettività tal-kurkumina.

Fost in-nanocarriers naturali, il-vesikoli extraċellulari, speċjalment l-eżosomi, jintużaw bħala sistema għall-kunsinna tad-droga.cistanche trabL-eżosomi huma rilaxxati miċ-ċelloli permezz ta 'eżoċitożi wara l-maturazzjoni ta' korpi multivesicular.

L-eżosomi huma kapaċi jimmedjaw il-komunikazzjoni ċellulari bil-kompożizzjoni tal-proteini, tal-lipidi u tal-aċidu nuklejku tagħhom [22]. Il-membrana tal-lipidi tal-exosome fiha kurkumina permezz tal-interazzjoni bejn id-dnub idrofobiku u l-ingredjent attiv idrofobiku. L-inserzjoni fis-saff tal-lipidi tiggarantixxi l-protezzjoni tal-kurkumina mid-degradazzjoni [23]. Fil-fatt, il-curcumin b'formulazzjoni eżosomali hija aktar effettiva fir-rigward tal-curcumin liposomali u l-curcumin ħielsa [23].

Zhang et al. wrew li l-ex mgħobbija bil-kurkumina amministrata intranażali tiġi f'mudelli ta' mard medjat mill-infjammazzjoni, bħal mudell ta' infjammazzjoni tal-moħħ indotta minn Lipopolysaccharide (LPS), enċefalite awtoimmuni sperimentali, u mudell ta' tumur tal-moħħ GL26, jinduċu newroprotezzjoni billi jnaqqas in-newroinfjammazzjoni jew id-daqs tat-tumur [24] ].

F'korrimenti ta' iskemija-riperfużjoni (I/R), l-eżosomi mgħobbija bil-kurkumina huma kapaċi jirregolaw il-produzzjoni ta' speċijiet reattivi ta' ossiġnu (ROS) f'leżjonijiet, inaqqsu l-ħsara fil-barriera tad-demm-moħħ (BBB), u jrażżnu l-apoptosi newronali medjata mill-mitokondrija [25 ]. Il-liposomi huma nanovesiċi magħmula minn saffi singoli jew multipli ta' fosfolipidi li jagħlqu molekuli idrofiliċi, lipofiliċi u amfifiliċi [26], li jistgħu jintużaw biex iwasslu mediċini f'siti mmirati.

Mohajeri et al. wrew l-effetti anti-infjammatorji u anti-ossidanti tan-nano-curcumin polimerizzat li kellu effetti pożittivi fuq mudell sperimentali ta 'enċefalomielite awtoimmuni ta' sklerożi multipla, u indotta mekkaniżmi ta 'tiswija tal-majelin [27].

Nano-curcumin għandu effetti newroprotettivi fuq korrimenti bikrija tal-moħħ, huwa fil-fatt kapaċi jnaqqas disfunzjoni BBB wara emorraġija subarachnoid billi jipprevjeni l-qerda tal-proteina tight junction (ZO-1, occludin, u claudin-5) . Barra minn hekk, in-nano-curcumin jirregola 'l fuq it-trasportatur tal-glutamate-1 li jnaqqas il-konċentrazzjoni tal-glutamate fil-fluwidu Ċerebrospinali (CSF) wara emorraġija subarachnoid u jinibixxi l-attivazzjoni tal-mikroglia [28]. Taħlita ta' w-3 aċidi grassi u nano-curcumin tnaqqas b'mod sinifikanti l-frekwenza ta' attakki ta' emigranja permezz tal-modulazzjoni tal-espressjoni tal-ġene IL{-6u l-livelli ta' Proteina C-Reattiva, kif muri f'sett ta' provi kliniċi [29 ]. Liposomi mgħobbija b'CUR inaqqsu l-attività tal-enżimi li jikkonvertu angiotensin f'reġjuni fil-mira tal-moħħ u jsaħħu r-restawr tal-memorja fil-firien bil-marda ta 'Alzheimer (AD) [30].

Hekk kif l-istennija tal-ħajja tiżdied mad-dinja kollha, il-mard newrodeġenerattiv jiżdied u dan iwassal għal piż akbar ta’ skumdità soċjoekonomika għall-pazjenti, il-familji u l-komunitajiet [31]. Il-mard newrodeġenerattiv huwa kkaratterizzat minn disturbi li jwasslu għal tfixkil progressiv tal-istruttura u/jew il-funzjoni tan-newroni u tan-netwerk sinaptiku tagħhom li finalment jinduċu telf tal-funzjoni tal-moħħ.

AD, il-marda ta 'Parkinson (PD), il-marda ta' Huntington (HD), l-Isklerożi Multipla (MS), u l-isklerożi laterali amiotrofika (ALS) huma l-aktar mard newrodeġenerattiv komuni preżenti fl-anzjani.

Fatturi li jwasslu għal mard newrodeġenerattiv jinkludu polimorfiżmi ġenetiċi, żieda fl-età, sess, edukazzjoni fqira, mard endokrinali, stress ossidattiv, infjammazzjoni, puplesija, pressjoni għolja, dijabete, tipjip, trawma fir-ras, depressjoni, infezzjoni, tumuri, defiċjenzi ta’ vitamini, disturbi immuni u metaboliċi , u espożizzjoni kimika [32].

Ir-rispons infjammatorju fil-moħħ jew fil-korda spinali huwa magħruf bħala newroinfjammazzjoni. In-newroinfjammazzjoni hija komuni f'numru ta 'mard tal-moħħ, inklużi AD, PD, MS, u ħafna oħrajn. Dan il-proċess huwa medjat permezz tal-produzzjoni ta 'ċitokini, chemokines, speċi ta' ossiġnu reattivi, u messaġġiera sekondarja, li jistgħu jeqirdu l-BBB, li jirriżultaw f'ħsara fiċ-ċelluli u telf ta 'funzjonijiet newronali [33]. Glia, ċelluli endoteljali, u ċelluli immuni derivati ​​periferament ipproduċew dawn il-medjaturi. Fost iċ-ċelloli gliali, il-mikroglia u l-astroċiti għandhom rwol ċentrali fil-patofiżjoloġija tal-mard newrodeġenerattiv. L-astroċiti jaħdmu flimkien biex iżommu l-omeostażi tas-CNS u jippromwovu s-sopravivenza newronali billi jirregolaw it-traffiku tal-metaboliti u l-fluss tad-demm. Iċ-ċelloli mikrogliali jipperċepixxu t-tfixkil tal-omeostasi tat-tessut tal-moħħ u jiffunzjonaw bħala fago-ċiti tas-CNS[34,35]. L-għan ta 'din ir-reviżjoni huwa li tenfasizza l-importanza tal-curcumin fit-trattament ta' AD, PD, MS glijoblastoma, u epilessija li tiffoka fuq il-mekkaniżmu potenzjali ta 'azzjoni tagħha fit-titjib tal-kors tagħhom.

2. Kurkumina u AD

L-AD tirrappreżenta l-kawża ewlenija tad-dimenzja madwar id-dinja, li tirrappreżenta 60-80 fil-mija tal-każijiet li huma djanjostikati bid-dimenzja [36]. Klinikament, AD tipikament tidher minn telf ta 'memorja, tnaqqis progressiv konjittiv, u indeboliment ta' livelli preċedenti ta 'funzjonament u prestazzjoni fuq ix-xogħol jew f'attivitajiet tas-soltu. In-newrodeġenerazzjoni ġiet attribwita lil u hija mmexxija minn aggregati extraċellulari ta 'plakek amilojdi (A) u tangles newrofibrillari intraċellulari (NFI) magħmulin minn proteina tau iperfosforilata f'żoni kortikali u limbiċi tal-moħħ tal-bniedem [37l. Il-formazzjoni ta 'plakki A tibda mill-ipproċessar anomalu ta' proteina prekursur amilojde （APP） minn -secretases (BACE1) u -secretases, li jwasslu għall-produzzjoni ta 'tipi differenti ta' monomeri A, fosthom A 40 u A 42 (insolubbli ħafna u aggregazzjoni). -suxxettibbli). Bħala riżultat, il-monomeri A jkomplu oligomerize u jaggregaw fi plakki. L-NFTs huma t-tieni karatteristika patoloġika tal-AD u jikkonsistu f'tau iperfosforilat lokalizzat fiċ-ċitoplasma tan-newroni [38]. Tau għandu dominju li jgħaqqad il-mikrotubuli u jingħaqad mat-tubulina, li jirriżulta fil-formazzjoni ta 'mikrotubuli stabbli. A jista’ jattiva diversi kinases, inkluż glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), kinase 5(CDK5) dipendenti fuq iċ-ċiklin, u oħrajn bħall-Protein Kinase C, Protein Kinase A, kinase extraċellulari regolat minn sinjal 2 (ERK2), serine/threonine kinase, li phosphorylate tau, li jwassal għall-oligomerizzazzjoni tagħha [39. Bħala konsegwenza, il-mikrotubuli jsiru instabbli, u s-subunitajiet tagħhom jittrasformaw f'biċċiet kbar ta' filamenti tau, li jkomplu jaggregaw f'NFIs. NFIs huma insolubbli ħafna u jwasslu għal telf anormali ta 'komunikazzjoni bejn newroni u sinjal għall-ipproċessar u finalment apoptożi fin-newroni [40]. Skont l-ipoteżi tal-amilojde, alterazzjonijiet patoloġiċi ta' tau huma kkunsidrati bħala avvenimenti downstream ta' depożizzjoni A. Madankollu, ġie ipotetizzat ukoll li A u tau jaġixxu f'mogħdijiet paralleli li jikkawżaw AD u jamplifikaw l-effetti tossiċi ta 'xulxin [41]. Minħabba l-impatt soċjali u ekonomiku, huwa importanti li wieħed jifhem liema fatturi ta 'riskju jistgħu jinfluwenzaw l-iżvilupp ta' AD u wkoll issib mediċini li jistgħu jipprevjenu l-bidu jew iwaqqfu l-kors tal-marda, Fl-arti statali, hemm numru limitat ta 'drogi li huma disponibbli għat-trattament ta 'AD, bħal inibituri acetylcholinesterase (donepezil, rivastigmine, u galantamine) u memantine antagonist ta' glutamate, li mhumiex effettivi biex iwaqqfu l-kors progressiv tal-marda 42].estratt tas-salsa cistancheRiċentement, l-FDA approvat l-użu tal-ewwel mediċina b'mekkaniżmu putattiv li jimmodifika l-mard, Aducanumab, li huwa antikorp monoklonali uman li jirreaġixxi b'mod selettiv ma 'aggregati A u jnaqqas plakki A fil-moħħ, u b'hekk ibassar benefiċċji kliniċi importanti. Madankollu, provi kliniċi ta' wara l-approvazzjoni huma meħtieġa biex jivverifikaw il-benefiċċju kliniku reali tal-mediċina [43]. Diversi komposti naturali ġew investigati reċentement biex jifhmu aħjar l-effikaċja potenzjali tagħhom fit-"trattament" tal-AD[44]. Ir-riċerka attwali hija ffukata fuq il-mekkaniżmu ta 'azzjoni tal-curcumin u r-rwol tagħha fil-modulazzjoni tal-progressjoni tal-AD.

Il-mekkaniżmi ta 'azzjoni tal-curcumin huma plejotropiċi (Tabella S1)[45] u jimmiraw kemm A kif ukoll tau (ara Figura 1). Barra minn hekk, jimmodula aspetti oħra tal-proċess tal-marda: jorbot ukoll ir-ram, inaqqas il-livelli tal-kolesterol, jimmodifika l-attività mikrogliali, jinibixxi l-acetylcholinesterase, isaħħaħ il-mogħdija tas-sinjalar tal-insulina, u jaġixxi bħala antiossidant [45]. Il-kurkumina tidher li timmira A f'livelli differenti. Fil-fatt, ġie deskritt li jinibixxi l-produzzjoni A; barra minn hekk, il-curcumin jinibixxi l-aggregazzjoni kemm in vitro kif ukoll f'mudelli tal-ġrieden u b'hekk jipprevjeni l-formazzjoni ta 'plakki u jippromwovi d-diżaggregazzjoni tal-forma fibrillari [46].

Rigward il-produzzjoni A, studji in vitro wrew li l-kurkumina taġixxi bħala inibitur ta 'BACE1, li huwa involut fil-qsim ta' APP[47l. Dawn ir-riżultati ġew ikkonfermati f'mudelli tal-ġrieden ta 'AD, li juru li l-curcumin jirregola l-espressjoni ta' BACE1, u b'hekk inaqqas il-formazzjoni A [48].

Barra minn hekk, il-kurkumina tidher li tinibixxi l-attivazzjoni tal-presenilin 1(PS1) dipendenti GSK-3 -u konsegwentement tnaqqas il-produzzjoni A Fil-fatt, iċ-ċelluli newroblastoma SHSY5Y ttrattati bil-kurkumina wrew tnaqqis notevoli fil-livelli ta' PS1 u GSK-3 u tnaqqis notevoli tal-produzzjoni A b'mod li jiddependi mid-doża u l-ħin [49]. GSK-3 jiġi attivat meta jiġi defosforilat fis-sit Ser9. L-attività tagħha hija regolata 'l fuq minn Akt, proteina kinase speċifika ta' serine/threonine. Phosphatidylinositol (PIP) u fosforilazzjoni medjata minn PDK ta 'Akt fis-siti Ser473 u Thr308 twassal għal attivazzjoni ta' Akt u fosforilazzjoni u inibizzjoni konsegwenti ta 'GSK-3. L-attività Akt hija rregolata b'mod negattiv minn PTEN, li jikkatalizza l-fosfoinositide biex jiddiżattiva s-sinjalar PIP3 li jiddiżattiva. Il-mogħdija tas-sinjalar PI3K/Akt/GSK-3 hija wkoll affettwata direttament minn espożizzjoni A [50], tabilħaqq, oligomeri attivi GSK-3 permezz ta' defosforilazzjoni fis-sit Ser9. Barra minn hekk, A jinduċi downregulation tal-fosforilazzjoni ta 'Akt u wkoll espressjoni żejda ta' PTEN, ir-regolatur negattiv tiegħu, li jwassal għal attivazzjoni downstream ta 'GSK-3. Il-kurkumina tinibixxi kemm l-espressjoni żejda ta 'PTEN mRNA, ir-regolazzjoni 'l isfel ta' attivazzjoni medjata mill-fosforilazzjoni ta 'Akt, kif ukoll attivazzjoni ta' GSK -3 medjata minn A [51,52], u b'hekk tnaqqas il-produzzjoni A u l-akkumulazzjoni ta 'plakki (Figura 2) .

Rigward ir-rwol tal-curcumin fl-inibizzjoni tal-aggregazzjoni ta 'A, ġie ssuġġerit li l-curcumin jiddestabilizza l-forzi attraenti meħtieġa għall-formazzjoni ta' folji fi plakek amilojdi permezz tal-idrofobiċità tiegħu jew l-interazzjoni tiegħu bejn iċ-ċrieki keto jew enol u ċ-ċirku aromatiku tad-dimeri A. [53]. Id-destabilizzazzjoni tal-folji hija wkoll influwenzata mill-interazzjoni bejn il-gruppi hydroxyl tal-curcumin fuq iċ-ċrieki aromatiċi u l-bwiet polari ta 'A [54].

Interessanti, studji in vitro reċenti ffukaw fuq ir-rwol tal-kurkumina fil-prevenzjoni tan-newrotossiċità A. Thapa et al. wera li l-curcumin inaqqas ir-rata ta 'inserzjoni A fil-membrana tal-plażma u konsegwentement taġixxi bħala fattur protettiv kontra t-tossiċità tal-membrana A. F'aktar dettall, il-kurkumina naqqas it-tfixkil tal-membrana plażmatika minħabba A, u b'hekk evita influss elevat tal-kalċju u mewt taċ-ċelluli [55]. L-effett newroprotettiv tal-curcumin, probabbilment medjat mill-membrana, jidher li jaġixxi billi jnaqqas it-tossiċità indotta minn firxa wiesgħa ta 'konformers A, inklużi monomeriċi, oligomeriċi, pre-fibrillari u fibrillari A [56]. Interessanti, ġie deskritt ukoll li l-curcumin jippromwovi l-formazzjoni ta 'oligomeri solubbli "off-path" u aggregati pre-fibrillari li mhumiex tossiċi [56]. Studju ieħor minn Huang et al. wera li l-curcumin huwa kapaċi jattenwa l-attivazzjoni medjata minn A tar-riċettur NMDA tal-glutamate u b'hekk jinibixxi ż-żieda intraċellulari f'Ca² plus , li hija involuta fit-tossiċità tal-glutamate. L-effett tal-curcumin fuq id-depressjoni tar-riċettur NMDA/Ca2 plus mogħdija jidher li jipprevjeni l-ħsara taċ-ċelluli indotta minn A [57]. Minkejja dawn ir-riżultati interessanti, studji in vivo għadhom meħtieġa biex jittraduċu dawn is-sejbiet u jinstabu użu kliniku potenzjali. Rigward l-NFIs, GSK-3 jirregola l-fosforilazzjoni ta' tau billi żżid gruppi ta' fosfat fuq residwi ta' amino acid serine u threonine. Intwera li l-kurkumina tevita l-iperfosforilazzjoni ta' tau li taġixxi bħala inibitur ta' GSK-3 [45,47]. F'aktar dettall, Huang et al.[51] wera li l-curcumin jinibixxi l-iperfosforilazzjoni tau indotta A li tinvolvi l-mogħdija PTEN/Akt/GSK-3 f'kulturi ta 'ċelluli umani u konsegwentement tinfluwenza l-inibizzjoni ta' iperfosforilazzjoni tau li tipprevjeni l-aggregazzjoni fl-NFIs.

Il-kurkumina jista 'wkoll ikollha rwol fit-tneħħija ta' NFTs bi tnaqqis konsegwenti fit-tossiċità indotta mit-tau. Tabilħaqq, fil-kulturi taċ-ċelluli tan-newroni tal-ġrieden, il-kurkumina, f'konċentrazzjoni baxxa, tirregola 'l fuq l-espressjoni ta' athanogene 2(BAG2) assoċjat b'BCL2, chaperone molekulari li jagħti tau lill-proteasome għad-degradazzjoni [58].cistanche zokkMadankollu, peress li dan l-istudju ma sarx fuq newroni patoloġiċi, dawn ir-riżultati jeħtieġ li jiġu kkonfermati. Studju ieħor minn Miyasaka et al. iddeskriva dawk il-livelli ta 'acetylated -tubulin, indikatur tal-istabbilizzazzjoni tal-mikrotubuli, kienu akbar b'mod sinifikanti fin-nematodi ttrattati bil-kurkumina, li jissuġġerixxu li l-curcumin jista' ttaffi n-newrotossiċità medjata minn tau billi jtejjeb l-istabbilizzazzjoni tal-mikrotubuli [59]. Minbarra A u NFTs, fatturi oħra għandhom jitqiesu fil-patoġenesi tal-AD. Il-mikroglia għandha rwol kritiku fir-rispons immuni intrinsiku tas-CNS u tista' tiġi kklassifikata f'M1 (li joħroġ ċitokini newrotossiċi, prostaglandini, ROS u nitric oxide) u fenotip M2 (li jirrilaxxa medjaturi newroprotettivi u anti-infjammatorji u aggregati ta' proteini tossiċi tal-fagoċiti). ). Ir-rwol tal-mikroglia fl-AD ġie studjat fil-fond [60]. A jiddevja l-mikroglia minn M2 newroprotettiv għal fenotip M1 newrotossiku [61]. Barra minn hekk, l-akkumulazzjoni A tattiva l-mikroglia, li tipproduċi medjaturi infjammatorji u b'hekk tippromwovi aktar akkumulazzjoni A, li twassal għal din il-linja ta 'rispons pożittiv. Il-kurkumina tidher li għandha rwol fit-tnaqqis tan-newrotossiċità minħabba l-attivazzjoni tal-mikroglia indotta minn A [62]. F'dan ir-rigward, ġie rrappurtat li l-curcumin jimblokka s-sinjalar ta' ERK1/2 u p38 kinase f'mikroglia attivata A b'hekk tnaqqas il-produzzjoni ta' TNF-x, IL-1, u IL-6 [63] u, barra minn hekk, attenwa r-rilaxx ta 'ossidu nitriku ]64]. Barra minn hekk, il-curcumin irażżan phosphoinositide 2 kinases (PI3K)/Akt fosforilazzjoni u l-attivazzjoni tal-fattur nukleari-kB (NF-kB), li jmexxu l-attivazzjoni tal-mikroglia u l-mogħdijiet ta 'newroinfjammazzjoni [64]. Interessanti, il-curcumin jinduċi ż-żieda tal-livelli tal-proteina tar-riċettur y(PPARy) attivat mill-proliferatur tal-peroxisome, u b'hekk ittejjeb l-attività anti-infjammatorja tal-PPARy fir-regolazzjoni baxxa tal-mogħdijiet NF-kB u ERK. Min-naħa l-oħra, il-kurkumina tista 'ttejjeb l-effett newroprotettiv tal-mikroglia M2: fil-fatt, A phagocytosis tidher li tiżdied fil-mikroglia f'pazjenti AD kkurati b'curcuminoids in vitro [65].

Tnaqqis sinifikanti fin-newroġenesi ġie deskritt b'mod wiesa 'f'AD u mard newrodeġenerattiv ieħor [66]. Xogħlijiet preċedenti sabu li l-curcumin jirregola n-newroġenesi permezz tal-attivazzjoni tal-mogħdija Wnt in vitro u fiż-żona tal-hippocampus u subventrikulari tal-firien adulti. Wnt jinteraġixxi mar-riċettur 7-transmembrane Frizzled u ko-riċettur fosforilat lipoproteina ta' densità baxxa (LRP-5/6), u b'hekk iwassal għall-attivazzjoni ta' proteina disheveled(Dvl) ċitoplasmika. Ladarba tiġi attivata, il-proteina Dvl taġixxi mal-kumpless ta' qerda Axin/APC/GSK-3 u tinibixxi GSK-3. L-inibizzjoni ta' GSK-3 twassal għall-akkumulazzjoni ta' -catenin ċitoplasmika u t-traslokazzjoni tagħha fin-nukleu taċ-ċellula. Fin-nukleu, -catenin jinteraġixxi mal-kumpless promotur TCF/LEF, li jwassal għall-attivazzjoni ta 'ġeni fil-mira li huma involuti fil-proliferazzjoni u d-divrenzjar tas-CNS. Il-kurkumina tidher li tinfluwenza din il-mogħdija f'livelli differenti. F'aktar dettall, il-kurkumina jinteraġixxi ma' Wif-1 u Dkk{-1, li huma molekuli inibitorji Wnt, u b'hekk iżidu l-livelli Wnt. Barra minn hekk, curcumin x'aktarx jinteraġixxi ma 'GSK-3 , u b'hekk itejjeb il-livelli ta' -catenin ċitoplasmika, u jsaħħaħ it-traslokazzjoni nukleari -catenin, li jwassal għal attività mtejba tal-promotur TCF/LEF u cyclin-D1 u żieda fin-newroġenesi. Interessanti, intwera li għalkemm konċentrazzjonijiet baxxi tal-moħħ ta 'curcumin (500 nM) stimulaw in-newroġenesi, konċentrazzjonijiet għoljin tal-moħħ (10 μM) inibixxu n-newroġenesi u n-newroplastiċità [67]. Għalhekk, l-għażla tal-konċentrazzjoni tal-curcumin għandha tintgħażel bir-reqqa. Mudelli prekliniċi wrew b'mod predominanti effett pożittiv tal-curcumin fuq l-AD, madankollu, numru limitat biss ta 'studji kliniċi eżaminaw l-effett tal-curcumin fuq il-funzjonament konjittiv tal-bniedem fl-AD u r-riżultati huma inqas konsistenti. Is-sejbiet dwar it-tnaqqis ta 'A huma ambigwi peress li ma nstabu l-ebda tibdil sinifikanti fil-livelli ta' A jew tau fil-plażma jew CSF bejn curcumin u plaċebo [68,69]. Min-naħa l-oħra, newroimaging jappoġġja li l-kurkumina tnaqqas id-depożiti A fil-moħħ fuq 2-(1-{6-[(2-[F{-18]fluworoethyl) (metil)amino-2-naftil}etiliden) malononitril tomografija ta' emissjoni ta' positroni (FDDNP-PET) f'pazjenti mhux dementati [70]. Dawn l-inkonsistenzi jistgħu jkunu relatati mad-differenzi fil-metodoloġija u l-popolazzjoni inkluża |71. Barra minn hekk, il-kurkumina turi bijodisponibilità baxxa u l-effetti tagħha fuq il-mogħdijiet antiossidanti u n-newroġenesi probabbilment jeħtieġu aktar żmien biex jinduċu titjib sinifikanti fil-kapaċità konjittiva u fit-tnaqqis A. Għalhekk, l-effetti ħfief deskritti qabel jistgħu jkunu wkoll dovuti għat-tul relattivament qasir tat-trattament. Huma meħtieġa aktar studji biex tittejjeb il-bijodisponibilità tal-curcumin u biex jiġi esplorat aħjar l-effett tal-curcumin fuq A u NFTs, sabiex jifhem jekk il-curcumin jistax ikun kontributur potenzjali ġdid għall-prevenzjoni u t-trattament tal-AD.

3. Effetti Terapewtiċi tal-Kurkumina fil-PD

Il-PD hija t-tieni l-aktar marda newrodeġenerattiva komuni wara l-AD. Huwa stmat li madwar 10 miljun ruħ qed ibatu minn PD madwar id-dinja fl-2020(https://www.epda.eu.com/, aċċessat fis-27 ta’ Ottubru 2021)[72]. Il-PD taffettwa b'mod predominanti n-newroni li jipproduċu d-dopamina fis-substantia nigra tal-midbrain li jwassal għal disfunzjoni severa tal-mutur u konjittiva. Fil-PD idjopatiku, il-mekkaniżmi patofiżjoloġiċi jinkludu l-produzzjoni ta '-synuclein u kumpless li jaffettwa l-disfunzjoni respiratorja mitokondrijali, ikkawżat minn ROS [73]. Huwa kkaratterizzat ukoll mill-akkumulazzjoni ta 'aggregati tal-proteini, li jikkonsistu prinċipalment minn -synuclein, minħabba l-falliment ta' mekkaniżmi ta 'degradazzjoni tal-proteini bħas-sistema lisosomali [74,75]. Ħafna mill-modalitajiet ta' trattament eżistenti huma biss sintomatiċi. Dan jinkludi suppliment tad-dopamina li temporanjament jikkontrolla d-disfunzjoni tal-mutur ikkawżata mid-deġenerazzjoni tas-sistema nigrostriatal dopaminerġika. L-istimulazzjoni profonda tal-moħħ (DBS) tintuża f'PD reżistenti għad-droga.

Biex tevita l-istress ossidattiv u titnaqqas il-progressjoni tal-mard, l-użu ta 'antiossidanti naturali jibqa' terapija alternattiva potenzjali. Minħabba l-effetti newroprotettivi, anti-newroinfjammatorji u anti-ossidanti kontra n-newrodeġenerazzjoni tal-kurkumina kkaġunata mill-istress, hawnhekk niddiskutu s-sejbiet reċenti relatati mal-effetti ta 'benefiċċju tal-curcumin fit-tnaqqis tal-progressjoni u l-prevenzjoni tal-PD [12].

Għalkemm il-patoġenesi tal-PD għadha mhux ċara ħafna, ġew proposti diversi mekkaniżmi u diversi biċċiet ta 'evidenza jappoġġjaw ir-rwol importanti ta' disfunzjoni mitokondrijali fil-patoġenesi tal-PD [76].

Studju reċenti jirrapporta l-effetti protettivi tal-curcumin kontra disfunzjoni mitokondrijali u mewt taċ-ċelluli f'mudell ta 'knock-down PINK1 medjat minn siRNA ta' PD [77]. Studju ieħor jiddeskrivi l-effetti tal-curcumin fuq disfunzjoni mitokondrijali f'mudell ta 'tossiċità indotta minn paraquat ta' PD, f'fibroblasti derivati ​​minn PD pożittiv għall-mutazzjoni LRRK2- u kontroll tas-saħħa. Fil-fatt, it-trattament minn qabel ta 'dan il-mudell taċ-ċelluli bil-curcumin qabel it-trattament tal-paraquat, tjiebet ir-respirazzjoni massima u r-respirazzjoni assoċjata ma' ATP mingħajr ma taffettwa l-kapaċità respiratorja. Wara t-trattament tal-paraquat, it-trattament ta 'wara tal-fibroblasti bil-kurkumina ma tejbitx ir-respirazzjoni mitokondrijali fit-tliet parametri (respirazzjoni massima, respirazzjoni assoċjata ma' ATP, u kapaċità respiratorja żejda), u b'hekk tissuġġerixxi l-effett preventiv tal-kurkumina qabel il-bidu tal-PD [ 78].

Studju reċenti minn Motawi et al. [79] l-investigazzjoni tal-effetti tal-curcumin u s-supplimenti tad-dieta fuq il-mudell tal-ġurdien rotenone ta 'PD wera titjib ġenerali statistikament sinifikanti. Tabilħaqq, l-amministrazzjoni ta 'curcumin fil-ġrieden ittrattati b'rotenone tejbet il-livelli ta' -synuclein u naqqas il-korpi Lewy. L-imġieba tal-annimali tjiebet ukoll u l-livelli ta 'medjaturi infjammatorji tnaqqsu b'mod sinifikanti fil-ġrieden ittrattati bil-kurkumina meta mqabbla mal-grupp ta' kontroll. Dawn jinkludu IL-6, CRP, u Ang Il, li qabel kienu murija b'effetti pro-infjammatorji u pro-fibrotiċi li jikkontribwixxu għad-deterjorament progressiv tal-funzjoni tal-organi fil-PD[80]. Meta evalwaw il-markaturi tal-PD, instab tnaqqis sinifikanti fil-livell tal-espressjoni tal-ġeni tal-adenosine A2AR fil-ġurdien trattat bil-kurcumin meta mqabbel mal-grupp tar-rotenone. Ġie nnutat titjib promettenti ieħor fil-livelli ta 'dopamine u serotonin f'mudelli tal-ġrieden ta' PD ittrattati bil-kurkumina. Barra minn hekk, it-trattament bil-curcumin iwassal għal stress ossidattiv imnaqqas f'mudelli tal-ġrieden PD [79]. Evidenza oħra ta 'appoġġ turi riżultati simili fuq mudelli tal-firien ta' PD b'reazzjonijiet ogħla ta 'firien għal trattamenti tal-curcumin fir-rigward tal-istress ossidattiv u l-indiċi enerġetiċi. Għalhekk, il-curcumin attenwat l-effetti severi tal-PD fil-mudell tal-far u jista 'jitqies bħala suppliment tad-dieta potenzjali [81].

Evidenza mil-letteratura wriet li l-indeboliment tal-mogħdija tal-autophagy-lysosome (ALP) għandu rwol kruċjali fil-patoġenesi tal-PD. Studju reċenti ffoka fuq l-effett tal-curcumin fuq l-oligomer alpha-synuclein( S) permezz ta 'metodu ta' simulazzjoni ta 'dinamika molekulari wera li l-curcumin naqqset l-istabbiltà strutturali tal-S-oligomer billi tfixkel il-proprjetajiet ġenerali tagħha. Barra minn hekk, l-aggregazzjoni ta '-synuclein oligomers ġiet evitata u l-formazzjoni tal-formazzjoni tal-fibril ġiet inibita mill-curcumin [82].

Minħabba l-abbiltà tal-curcumin fit-tnaqqis misfolded -synuclein billi tippromwovi l-awtofaġija, studji reċenti investigaw l-effetti tagħha fuq ir-regolamentazzjoni tal-awtofaġija. Għalhekk, it-trattament tal-mudell ċellulari għall-PD wera espressjoni akbar ta 'katina ħafifa tal-proteina 1 assoċjata mal-mikrotubuli 3(LC3-II), determinazzjoni tal-proteina tal-plażma nukleari tal-fattur ta' traskrizzjoni nukleari EB(TFEB), u awtofaġija- proteina relatata mal-membrana liżosoma proteina 2 (ALAMP2A). Dan jirriżulta fil-promozzjoni tas-sintesi autophagy-lysosome u t-tneħħija awtofaġika ta '-synuclein [83,84].

TFEB ġie identifikat bħala wieħed mir-regolaturi ewlenin kritiċi tal-bijoġenesi tal-awtofaġija u tal-liżosomi[8586]. Dan saħħaħ l-ipoteżi li TFEBcan huwa meqjus bħala mira terapewtika ġdida għall-PD. Fil-fatt, id-derivattiv tal-curcumin, imsejjaħ E4 (analogu tal-curcumin), kien kapaċi jattiva u jippromwovi t-traslokazzjoni ta 'TFEB miċ-ċitoplasma fin-nukleu. Din it-traslokazzjoni hija akkumpanjata mill-istimulazzjoni tal-awtofaġija u l-bijoġenesi liżosomali. Mekanistikament, il-kompost E4 attiva t-TFEB permezz tal-inibizzjoni tal-mogħdija AKT-MTORC1. Barra minn hekk, fil-mudelli taċ-ċelluli PD, E4 intwera li jnaqqas il-livelli ta '-synuclein u jipproteġi kontra ċ-ċitotossiċità ta' MPP plus (1-jone tal-metil-4-phenylpyridinium) fiċ-ċelloli newrali. Din id-dejta promettenti li turi l-effetti protettivi in ​​vitro ta' E4 madankollu xorta teħtieġ aktar testijiet sperimentali in vivo peress li l-bijodisponibilità tal-moħħ ta' E4 għadha mhix magħrufa. L-effikaċja newroprotettiva ta 'E4 jeħtieġ li tiġi esplorata aktar f'mudelli ta' annimali PD [87].

Barra minn hekk, l-injezzjoni intraperitoneali in vivo ta 'curcumin ippromwoviet l-espressjoni tal-proteina LC3-II u inibita l-espressjoni ta' P62 favur l-awtofaġija. Il-kurkumina inibixxi l-espressjoni a-synuclein u l-apoptożi tan-newroni tad-dopamina fil-mudell tal-ġurdien PD indott minn MPTP (curcumin 80mg/kg għal 14-il jum) u tejbet id-disturb tal-moviment fil-ġurdien 33]. Intwera li l-anestesija tas-sevoflurane tinduċi indeboliment konjittiv billi tattiva l-awtofaġija fl-ippokampus tal-ġrieden żgħar [88]. Interessanti, il-curcumin kien kapaċi jimmodula l-awtofaġija fi 300 mg / kg għal sitt ijiem u jinibixxi l-indeboliment tal-memorja fil-ġrieden indott minn sevoflurane [89]. L-effetti protettivi tal-curcumin ġew investigati meta ngħatat mill-ħalq f'6-hydroxy dopamine (6-OHDA)-mudell tal-annimali indott tal-PD.cistanche tubulosa benefiċċji u effetti sekondarjiL-effetti newroprotettivi tal-curcumin f'(200 mg/kg) ġimgħatejn qabel u wara l-operazzjoni ġew evalwati mill-analiżi morfoloġiċi u tal-imġieba. Il-funzjoni tal-mutur ġiet evalwata tliet ġimgħat wara l-operazzjoni. Il-kurkumina tejbet b'mod sinifikanti l-imġieba anormali tal-mutur u ntweriet li tipproteġi kontra n-newroni dopaminerġiċi mnaqqsa fin-nukleu substantia nigra u caudate-putamen kif muri mill-immunoreattività tat-tyrosine hydroxylase (TH).

L-amministrazzjoni intraperitoneali tal-antagonist selettiv ta' 7-nAChR methyl-aconitine biddel dawn l-effetti newroprotettivi. Dan ikkonferma l-implikazzjoni ta' 7-nAChRs f'effetti medjati mill-kurkumina. F'dan l-istudju, intwera li l-kurkumina għandha effett newroprotettiv fil-mudell tal-firien 6-hydroxy dopamine({6-OHDA) ta' PD permezz ta' mekkaniżmu medjat minn 7-nAChR [90]. Zhang et al. wrew li l-espressjoni ta 'G2385R-LRRK2 indotta newrodeġenerazzjoni fin-newroblastoma umana SH-SY5Y u newroni primarji tal-ġrieden. Din in-newrotossiċità medjata minn stress ossidattiv tirriżulta fl-attivazzjoni tal-mogħdija apoptotika. Il-kurkumina, li tesibixxi attività antiossidanti, ipproteġiet b'mod sinifikanti kontra n-newrodeġenerazzjoni kombinata G2385R-LRRK2-indotta billi attenwat il-livelli mitokondrijali ta' ROS, attivazzjoni ta' caspase-3/7, u qsim PARP u tnaqqas l-istress ambjentali ċellulari H. , O,(Figura 2). Dawn ir-riżultati jipprovdu ħarsa ġdida lejn il-mekkaniżmi tan-newrodeġenerazzjoni relatata mal-G2385R-LRRK2-u effett terapewtiku potenzjali tal-curcumin f'pazjenti PD li jġorru G2385R [91].

Minbarra l-mekkaniżmi newroprotettivi tal-curcumin kontra l-PD diskussi hawn fuq, interess ġdid li qed jikber fl-assi tal-imsaren-moħħ fil-PD jista 'jispjega l-proprjetajiet newroprotettivi tal-curcumin minkejja l-bijodisponibilità limitata tiegħu. Attwalment, il-kurkumina tista 'taġixxi indirettament fuq is-CNS permezz tal-assi mikrobijota-musrana. Is-sistema bidirezzjonali kumplessa li għandha rwol essenzjali fis-saħħa tal-moħħ għadha mhix mifhuma għal kollox.

Studji reċenti wrew li l-curcumin jerġa 'jġib id-dysbiosis tal-mikrobijoma tal-musrana. Dysbiosis hija definita bħala kundizzjoni tal-komunità mikrobjali stabbli li tikkontribwixxi funzjonalment għall-etjoloġija, id-dijanjosi jew it-trattament tal-marda [92]. Madankollu, modifiki tal-curcumin minn batterji ma jiffurmawx metaboliti aktar attivi tal-curcumin [93]. Din l-interazzjoni reċiproka tista 'żżomm funzjonijiet fiżjoloġiċi bilanċjati u jkollha rwol ewlieni fin-newroprotezzjoni u l-prevenzjoni tal-iżvilupp u l-progressjoni tal-PD. Minkejja ż-żieda, l-interess tar-riċerka f'sintomi mhux tal-mutur assoċjati mal-PD bħal dipressjoni, defiċit tax-xamm, stitikezza, irqad u disturb tal-imġieba l-effetti tal-curcumin fuq il-PD jeħtieġu aktar investigazzjonijiet.

Meħuda flimkien, il-kurkumina wriet effetti promettenti fit-trattament tal-PD (Tabella S1) (ara l-Figura 1). Madankollu, l-esplorazzjoni ta 'aktar formulazzjonijiet tal-curcumin in vivo mudelli u fi provi kliniċi tipprovdi aktar avvanz fl-użu tal-curcumin bħala terapija preventiva biex timblokka jew tnaqqas il-bidu tal-PD.

4. Kurkumina bħala Kandidat Terapewtiku fl-SM

L-SM hija marda kronika, newroinfjammatorja, awtoimmuni demyelinating tas-CNS f'adulti żgħażagħ li taffettwa miljuni ta 'nies [94]. L-SM hija assoċjata ma' diversi proċessi patofiżjoloġiċi inklużi infjammazzjoni kronika, sistema immuni mibdula, ksur tal-BBB bħala episodji li jirrikadu-remittenti (RR), infiltrazzjoni ta' numru kbir ta' lewkoċiti, stress ossidattiv, demjelinazzjoni li konsegwentement twassal għal ħsara assonali u newronali, remyelination. u attivazzjoni ta' sistemi ta' tiswija [95-98]. Għalkemm il-kawża sottostanti tal-SM għadha mhix magħrufa, ix-xjenzati jemmnu li l-SM hija marda multifatturi li tinvolvi taħlita ta 'fatturi ġenetiċi, ambjentali u awtoimmunoloġiċi li jikkontribwixxu għar-riskju tal-iżvilupp tal-SM [99]. Il-fażi inizjali ta 'infjammazzjoni hija kkaratterizzata mill-kontribut taċ-ċelloli IL-22, IL{-17, u T li jwasslu għall-attivazzjoni ta' kaskata infjammatorja u karatteristiċi patofiżjoloġiċi oħra tal-MS, li huma l-kawża tad-demyelination u ħsara assonali [100].

Sal-lum, trattament sintomatiku biss huwa disponibbli għall-SM, li jiffoka fuq it-trattament tar-rikaditi u t-tneħħija ta' episodji ta' mard. It-trattament attwali tal-MS huwa magħruf bħala terapija li timmodifika l-marda (DMT) li fiha ġew żviluppati diversi komposti. Ħafna minn dawn it-terapiji huma komposti immunomodulatorji, approvati għat-trattament ta 'tipi differenti ta' MS u jimmiraw mogħdijiet patofiżjoloġiċi differenti [101,102]. Qed jintużaw strateġiji oħra ta' trattament li jinvolvu t-terapija taċ-ċelluli staminali użata bħal trapjant awtologu ta' ċelluli staminali ematopojetiċi (HSCT) u t-terapiji monoklonali li jnaqqsu ċ-ċelluli B [102]. Ir-rikaduti huma l-karatteristika klinika dominanti ta 'RRMS, iżda jseħħu wkoll fil-fażi inizjali ta' MS progressiva sekondarja [103]. L-għażla ta' strateġija ta' trattament għal MS(RRMS) li tirkadi u li tirremetti, preżenti f'85-90 fil-mija ta' pazjenti b'SM, tibqa' kontroversjali [104]Dan huwa dovut għall-varjabbiltà tas-sintomi assoċjati ma' MS għal kull individwu. Minkejja l-bosta terapiji disponibbli, tqajmu sfidi ġodda dwar l-identifikazzjoni tal-istrateġija terapewtika xierqa għal kull każ individwali. Barra minn hekk, il-profil tas-sigurtà u l-effikaċja għal dawn il-komposti, kif ukoll il-fehim tal-effetti sekondarji possibbli jibqgħu ta 'sfida. L-effetti sekondarji, il-fallimenti tat-terapija, ir-rapporti tat-tossiċità, u l-ispiża għolja tad-drogi kimiċi attwali huma fatturi li jiffavorixxu l-konsiderazzjoni ta 'pjanti mediċinali, inkluż kurkumina, għal skopijiet terapewtiċi. Reċentement ġew identifikati diversi proprjetajiet tal-curcumin, li wħud minnhom jistgħu jkunu effettivi fit-trattament tal-SM, partikolarment il-proprjetajiet anti-infjammatorji tagħha billi jinibixxu s-sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji (Figura 1)[103]. Hawnhekk, se nirrevedu l-proprjetajiet varji u l-effetti ewlenin tal-curcumin għat-trattament tal-MS (Tabella S1). Minħabba r-rwol indispensabbli tal-astroċiti fit-titjib u l-irkupru mill-SM, il-linja taċ-ċelluli tal-astroċiti umani (U373-MG) intużat bħala l-mudell ċellulari tal-MS fi studju preċedenti [105]. F'ċelluli ċelluli ttrattati minn qabel b'LPS, il-kurkumina naqqset ir-rilaxx kemm tal-attività IL6 kif ukoll tal-MMP9, għalkemm ma affettwax la l-livelli tal-mRNA tal-fattur tat-tkabbir qisu l-insulina (IGF)-1 jew newrotrofina-3. Dan jappoġġja l-effett anti-infjammatorju tal-kurkumina fuq l-astroċiti fis-CNS[106]. L-enċefalomielite awtoimmuni sperimentali (EAE) prodotta bl-injezzjoni ta 'mjelina fil-ġrieden intużat bħala mudell sperimentali biex tistudja l-SM. L-interess fil-kurkumina bħala kandidat terapewtiku potenzjali għall-SM qed jikber ukoll. Interessanti, sejbiet reċenti dwar l-effetti tal-curcumin fuq mudelli tal-far Lewis ta 'EAE wrew li nanoCUR(PNC) polimerizzat mogħti f'dożaġġ ta' 12.5 mg/kg kellu effett terapewtiku effiċjenti b'effetti sinifikanti fuq il-punteġġi EAE u wera mekkaniżmi ta 'tiswija tal-myelin. Fil-fatt, PNC żied il-majelinazzjoni permezz ta 'mekkaniżmu ta' tiswija mtejjeb li jinduċi fatturi newrotrofiċi msaħħa. Barra minn hekk, reġġa' lura n-newroinfjammazzjoni kkaġunata mill-EAE billi inibixxi l-espressjoni tal-ġeni pro-infjammatorji NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- , MCP-1 u żiedet l-anti-infjammatorji espressjoni tal-ġeni IL-4, IL-10, FOXP3, u TGF-. Barra minn hekk, PNC modulaw l-espressjoni ta 'markaturi ta' stress ossidattiv. Aktar interessanti, trattament minn qabel b'PNChas żied il-markaturi taċ-ċelluli proġenitriċi u ttardja l-iżvilupp EAE [27,107,108]. Minħabba l-importanza tal-oligodendrocytes u l-proġenituri immaturi tagħhom, li huma miri importanti għal strateġiji terapewtiċi għat-trattament ta 'mard demyelinating, ġew studjati l-effetti tal-curcumin fuq l-oligodendrocytes. L-investigazzjoni tal-effetti tal-curcumin fuq id-divrenzjar tal-proġenitur tal-oligodendrocyte (OP), partikolarment f'mard infjammatorju, wriet li l-curcumin itejjeb id-divrenzjar tal-OPs permezz tal-espressjoni miżjuda tal-markaturi assoċjati ma 'stadji ta' żvilupp differenti. Il-kurkumina setgħet tattiva PPAR-y f'OPs billi wriet traslokazzjoni nukleari dipendenti fuq il-kurkumina ta 'PPAR-【109】. L-abbiltà tal-curcumin li tippromwovi d-differenzjazzjoni ta 'OPs f'(oligodendrocytes immaturi) OLs involviet diversi mekkaniżmi, inklużi l-attivazzjoni ta' PPAR-y u ERK1/2 u l-prevenzjoni ta 'effetti ta' ħsara indotti minn TNF- -. Studju reċenti kkonferma l-effettività tan-nanoformulazzjoni tal-curcumin fuq il-karatteristiċi infjammatorji f'pazjenti bl-SM. Tabilħaqq, il-kurkumina naqqset b'mod sinifikanti l-espressjoni ta' miRNAs inklużi miR-145, miR{-132, u miR{-16, kif ukoll medjaturi infjammatorji bħal STAT-1, NF-kB, AP-1, IL{-1, IL{-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF- .Min-naħa l-oħra, nanoCUR wassal għal żieda sinifikanti fil-livelli ta' espressjoni ta' Sox2, Sirtuin -1, Foxp3, u PDCD1. Barra minn hekk, il-livelli ta 'sekrezzjoni ta' IFN- , CCL2, u CCL5 tnaqqsu drastikament fil-grupp ta 'pazjenti kkurati bil-kurkumina meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo [110]. Iċ-ċelluli T helper 1 (Th1) u T helper 17(Th17) huma involuti fil-patoġenesi tal-MS u huma maħsuba li huma miri terapewtiċi [111] (ara Figura 2). Riċerka reċenti fuq mudelli EAE u pazjenti MS enfasizzat rwol kritiku għaċ-ċelloli Th17 fil-medjazzjoni ta 'newroinfjammazzjoni awtoimmuni. Th17, in-nisel pro-infjammatorju taċ-ċelluli Th effetor huwa maħsub li huwa l-iktar produttur importanti taċ-ċitokini ta 'IL17 [112]. Għalhekk, dawn iċ-ċelloli huma involuti fid-demyelination u d-deġenerazzjoni assonali/newronali. Interessanti, meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo, il-proporzjon taċ-ċelloli Th17 u l-livell ta' espressjoni ta' RORyt u IL-17 naqsu b'mod sinifikanti f'pazjenti b'SM li rċevew injezzjonijiet ta' interferon -1a(Actovex) ta' kull ġimgħa u supplimentati b' NanoCUR għal 6 xhur [113]. B'mod predominanti, il-punteġġi EDSS fil-grupp ta 'pazjenti SM li ġew supplimentati b'nanoCUR urew kwalità aħjar meta mqabbla mal-grupp tal-plaċebo. B'mod ġenerali, in-nanoCUR jista 'jinibixxi l-progressjoni tal-marda f'MSpatients. Bħala konklużjoni, in-nanoCUR jista 'potenzjalment jitqies bħala aġent newroprotettiv kontra l-progressjoni tal-MS, li primarjament jimmira l-proprjetajiet infjammatorji tal-MS. Studji oħra li jużaw mudelli EAE ssuġġerew ir-rwol ċentrali taċ-ċelluli T(Treg) regolatorji CD4 flimkien mal-patoġenesi u l-aggravament tal-MS [114-117]. Huwa importanti li jiġi enfasizzat li l-frekwenza u l-funzjoni soppressiva taċ-ċelloli Treg hija indebolita f'pazjenti bl-SM[118,119]. Studju ieħor reċenti minn Dolati et al. iddeskriva l-effetti tan-nanoCUR fuq il-funzjoni u l-frekwenza Treg f'pazjenti b'SM. Grupp minnhom irċieva l-effetti tal-kapsula nanoCUR għal mill-inqas sitt xhur, grupp ieħor irċieva plaċebo bħala grupp ta 'kontroll. Ġiet osservata frekwenza akbar ta' Treg li jiċċirkola b'espressjoni ogħla ta' FoxP3 f'pazjenti b'SM. B'mod ġenerali, nano-formulazzjoni ta 'curcumin kienet kapaċi tnaqqas il-punteġġ EDSS f'pazjenti SM meta mqabbla mal-linja bażi, li tissuġġerixxi rkupru minn avvenimenti ta' rikaduta aktar milli titjib reali. Abbażi tar-riżultati ta 'hawn fuq, instab li nanoCUR huwa meqjus bħala aġent immunomodulatorju billi jirregola l-funzjoni tal-funzjoni tas-sistema immuni u jipprevjeni l-awtoattività billi jimmodula l-proporzjon u l-funzjoni taċ-ċelloli Treg f'MSpatients [120]. Dawn l-osservazzjonijiet juru li n-nanoCUR huwa kapaċi li jirrestawra l-frekwenza u l-funzjoni taċ-ċelloli Treg f'pazjenti bl-SM, u jenfasizza l-mekkaniżmi terapewtiċi emerġenti tal-curcumin fit-trattament tal-SM bħala strateġija biex tippromwovi r-remyelinazzjoni.

5. L-Effetti Terapewtiċi tal-Kurkumina fil-Glioblastoma Multiforme

Glijoblastoma (GBM) hija l-glijoma diffuża l-aktar aggressiva tan-nisel astroċitiku u hija kklassifikata bħala glijoma grad IV skont il-klassifikazzjoni tad-WHO [121]. GBM huwa l-aktar tumur tal-moħħ primarju malinn komuni u jammonta għal 54 fil-mija tal-gliomi kollha u 16 fil-mija tat-tumuri primarji kollha tal-moħħ [122]. GBM jibqa' tumur inkurabbli b'rata ta' sopravivenza ta' 14-15xhur wara d-dijanjosi [123,124]. Minkejja l-avvanzi fir-resezzjoni kirurġika, il-pronjosi għal pazjenti b'GBM tibqa' fqira u diżastruża [125]. L-approċċ standard għat-trattament tal-GBM huwa risezzjoni kirurġika massima segwita minn radjazzjoni wara l-operazzjoni ta 'kuljum u kimoterapija. Temozolomide, aġent alkylating orali li jista 'jaqsam il-BBB, huwa l-aktar trattament komuni ta' l-ewwel linja għal GBM wara l-kirurġija. Jintuża flimkien mat-terapija tar-radjazzjoni [126].

Minħabba n-natura invażiva tal-potenzjal metastatiku tal-GBM, ir-resezzjoni sħiħa tat-tumur hija diffiċli. Ħafna fatturi jistgħu jinfluwenzaw l-effettività ta 'dawn it-terapewtiċi magħquda, inkluża l-effiċjenza fqira mmirata lejn il-moħħ u r-reżistenza għal ħafna mediċini (MDR), li tikkawża li ċ-ċelloli GBM juru rispons fqir ta' monoterapija b'mod sinifikanti anke meta rkaduta mill-kavità marġinali resected 127. Fil-fatt, l-effettività tad-droga tal-kimoterapija temozolomide (TMZ) ħafna drabi hija limitata mir-reżistenza għall-mediċina u l-effetti dejjem aktar ħżiena [128,129]. Għalhekk, it-trattament tal-GBM jibqa’ ta’ sfida meta jkun hemm bżonn urġenti li jittejbu r-riżultati tal-kimoterapija u li jiġu identifikati miri potenzjali ġodda għat-trattament tal-GBM.

Studji reċenti wrew li l-kurkumina mhux biss għandha effetti kontra l-kanċer fil-kanċer tal-pulmun, tar-rektum u tas-sider, prinċipalment minħabba l-proprjetajiet antiossidanti u anti-infjammatorji tagħha, iżda wkoll minħabba li żżid l-effettività tar-radjazzjoni u l-kimoterapija, li twassal għal titjib fil- sopravivenza kif ukoll l-espressjoni ta' proteini anti-metastatiċi[130], u t-tnaqqis, fl-istess ħin, tal-effetti sekondarji tagħhom[131-134]. Interessanti, il-kurkumina ttejjeb u tiskatta l-attività apoptotika kontra ċ-ċelloli tat-tumur li jinvolvu l-mogħdijiet intrinsiċi u estrinsiċi kif deskritt qabel [10,135]. Għalhekk, taħlita ta 'curcumin ma' kimoterapija jew radjuterapija tista 'ttejjeb is-sensittività taċ-ċelluli tal-kanċer għal kimoterapija jew terapija bir-radjazzjoni u ttejjeb l-effettività tal-mediċini tal-kimoterapija. Tabilħaqq, l-espressjoni ta 'caspase-3 u Bax żdiedet, iżda l-espressjoni ta' ċelloli Bcl{-2 u HIF1in U251 naqset wara t-trattament b'20 u 30 μM curcumin. Kemm l-espressjoni HIF-1 kif ukoll ENO1 fiċ-ċelloli U251 naqsu. F'kundizzjonijiet iposiċi, HIF-1 jista' jaġixxi bħala l-fattur ta' traskrizzjoni prinċipali li jattiva l-enzimi glikolitiċi kodifikati inkluż ENO1.

Huwa dokumentat tajjeb li ż-żieda fil-glikolisi hija kkunsidrata bħala waħda mill-proprjetajiet metaboliċi tal-GBM [136]. Enolase hija enzima glikolitika importanti u ENO1 hija l-isoforma ewlenija tagħha, li hija espressa f'GBM. Fl-istess studju, ENO1 kien imnaqqas li jirriżulta fit-trażżin tat-tkabbir, il-migrazzjoni, u l-progressjoni invażiva taċ-ċelloli tal-glijoma. Bħala konklużjoni, ENO1 jista 'jkun ġene fil-mira potenzjali għall-curcumin u l-mekkaniżmi tagħha kontra l-kanċer jistgħu jkunu relatati ma' mogħdijiet glikolitiċi u apoptotiċi [137]. Dawn is-sejbiet ġew ikkorroborati minn dejta ta 'riċerka reċenti li turi li kemm nanomicelle-curcumin kif ukoll curcumin flimkien ma' Erlotinib inaqqsu l-vijabbiltà, il-migrazzjoni, u l-invażjoni taċ-ċelluli tal-glioblastoma umana U87 in vitro. Kemm l-invażjoni kif ukoll il-migrazzjoni għandhom rwol importanti fil-metastasi tal-kanċer. Interessanti, l-espressjoni ta 'fatturi assoċjati mal-anġjoġenesi inklużi VEGF, HIF-1, bFGF, u Cox{-2 tnaqqset b'mod notevoli fiċ-ċelloli tal-glioblastoma umana U87. Min-naħa l-oħra, il-kurkumina waħedha jew flimkien ma' Erlotinib żiedet l-espressjoni ta' proteini assoċjati mal-awtofaġija (LC3-I, LC{3-I, u Beclin1) u mmodula l-espressjoni tal-fatturi pro-apoptotiċi Bax, Caspase 8, u Bcl-2 bl-NF-kB pro-infjammatorju (ara Figura 2) [138].

Barra minn hekk, l-espressjoni tal-ġeni relatati mal-mogħdijiet Wnt bħal cyclin D1, ZEB1, -catenin u Twist dehret irregolata b'mod sinifikanti mill-curcumin [139]. Fil-livell molekulari, intwera li l-curcumin irażżan il-proliferazzjoni tal-proliferazzjoni taċ-ċelluli GBM permezz tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni AKT/mTOR u li żżid l-espressjoni PTEN. L-esperimenti in vitro ta 'dan l-istudju kkonfermaw b'mod konsistenti li l-curcumin jinibixxi l-migrazzjoni u l-invażjoni ta' ċelloli U251 derivati ​​minn Glioblastoma multiforme malinn uman u jistimula l-apoptożi [140].

Ġew proposti diversi approċċi biex tinkiseb penetrazzjoni mtejba tal-BBB u rilaxx effettiv tad-droga intraċefalika u biex jipprovdu aġenti terapewtiċi effettivi u mmirati għall-GBM. F'dawn l-approċċi, il-kurkumina ġiet inkapsulata f'dendrimeri tal-polyamidoamine modifikati fil-wiċċ (PAMAM) tar-raba 'ġenerazzjoni. Notevolment, l-użu in vitro ta’ kurkumina inkapsulata f’dożi terapewtiċi naqqas b’mod sinifikanti l-vijabbiltà ta’ diversi ċelluli tal-glioblastoma minn tliet speċi differenti (U98, F98, u GL261)[141]. Huwa magħruf li ċ-ċelloli tal-kanċer jeħtieġu stat ossidattiv għoli sabiex iżommu t-tkabbir u l-proliferazzjoni tagħhom. Kif deskritt hawn fuq, il-curcumin huwa kompost nutraċewtiku magħruf għall-attivitajiet anti-infjammatorji u antiossidanti tiegħu u għalhekk jista 'jkun kandidat potenzjali alternattiv ġdid għat-trattament ta' GBM devastanti. Madankollu, il-valutazzjoni tal-potenzjal tal-curcumin għall-GBM hija marbuta ma 'trattamenti eżistenti oħra iżda teħtieġ studju futur in vivo b'mudelli ta' annimali gerriema ta 'glioblastoma. Biex tittejjeb il-penetrazzjoni tal-BBB u biex tinkiseb kunsinna effiċjenti tad-droga lill-glioblastoma tal-ġrieden, intuża nanomicelle tas-sensittività għat-tnaqqis tal-glikoproteina tal-virus tar-rabja (RVG) peptide dirett, mgħobbi b'doxorubicin u assistita mill-curcumin (DOX/RVG-CSC). Il-kunsinna xierqa ta 'curcumin tistimula r-ripolarizzazzjoni ġenerali tal-mikroglia, li mbagħad tistimula t-trasformazzjoni taċ-ċelloli GBM minn stat immunosoppressiv M2 għal fenotip suxxettibbli M1[142]. Minħabba l-kompatibilità mikroambjentali unika u l-affinità tiegħu għal glijomi intraċerebrali, chondroitin sulfate (CHS) intuża bħala s-segment idrofiliku [143] u konjugat ma 'curcumin permezz ta' bonds disulfide. Dan wassal għal miċelli polimeriċi tal-qalba-qoxra awto-immuntati spontanjament fl-ilma. DOX/RVG-CSC medjat minn RVG jippenetra l-BBB, jilħaq ir-reġjuni fil-mira taċ-ċellula tat-tumur u mbagħad, wara stimulazzjoni b'konċentrazzjoni għolja ta 'glutathione f'GBM, jirrilaxxa l-mediċina attiva [144]. Barra minn hekk, sejbiet reċenti juru li l-kurkumina jista 'jkollha rwol essenzjali fl-eliminazzjoni taċ-ċelloli GMB residwi billi tistimula s-sistema immuni [145,146].

Dan ir-rwol emerġenti tal-curcumin fil-kuntest tal-GBM ġie esplorat permezz ta 'serje ta' studji mekkanistiċi mwettqa f'mudelli tal-ġrieden tal-GBM. Aktar reċentement, Baidoo et al. studjaw l-użu tas-sistema immuni intrinsika f'approċċ terapewtiku għall-eliminazzjoni taċ-ċelloli tal-kanċer. Huma skoprew li t-tumuri jġorru makrofaġi u mikroglia fin-niċeċ tagħhom, iżda l-aktar fl-istat ta 'M2 ​​li jippromwovi t-tumur taħt il-kontroll ta' ċitokini rilaxxati mit-tumur. L-aktar sejba notevoli li toħroġ mir-riżultati tagħhom hija li l-curcumin indotta r-ripolarizzazzjoni ta 'makrofaġi assoċjati mat-tumur (TAM) fil-fenotip M1 tumuriċida li jipproduċi l-ossidu nitriku (NO). Dan is-swiċċ M2→M1 kien jinvolvi s-soppressjoni medjata mill-curcumin ta' STAT-3 u l-induzzjoni u l-attivazzjoni ta' STAT-1. Dan jirrekluta ċ-ċelloli naturali killer attivati ​​(NK) u t-T ċitotossiċi (Tc) fit-tumur u konsegwentement jelimina kemm iċ-ċelloli tal-kanċer kif ukoll iċ-ċelloli staminali tal-kanċer. Bħala tali, dan l-approċċ jista' jipprovdi strateġija ġenerali għall-ġlieda kontra l-GBM, iżda huma meħtieġa aktar studji biex jifhmu aħjar l-implikazzjonijiet ta' diversi fatturi relatati mal-mogħdijiet tal-kurkumina-kontra l-kanċer [147-150]. Barra minn hekk, dan fetaħ il-prospett ta 'prova klinika ta' Fażi I/II f'pazjenti GBM biex tinvestiga l-effettività tat-terapija bbażata fuq il-kurkumina tagħhom biex tinduċi polarizzazzjoni mill-ġdid tat-TAMs.

Fil-qosor, il-curcumin huwa kapaċi jimmodula mogħdijiet assoċjati mal-GBM. Pereżempju, il-kurkumina irażżan it-tkabbir tat-tumur billi timblokka l-mogħdijiet li jippromwovu t-tumur NF-kB, PI3k/Akt/mira tal-mammiferi ta’ rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinase/transducers tas-sinjali, u attivaturi ta’ traskrizzjoni (JAK/STAT3) u mitoġenu -mogħdijiet tal-proteina kinażi attivati, filwaqt li l-ġeni ewlenin tat-trażżin tat-tumur (jiġifieri, p53 u p21, u caspase) kienu regolati 'l fuq [151].

B'mod konsistenti mas-sejbiet kollha in vitro tal-curcumin, ġew irrapportati effetti oħra ta' benefiċċju in vivo tal-curcumin fuq GBM (Tabella S1), inkluż l-inibizzjoni tal-migrazzjoni taċ-ċelluli dipendenti fuq il-matriċi metalloproteinases(MMP) u l-proliferazzjoni taċ-ċelluli invażivi, li sussegwentement wasslu għal volum ta’ tumur imnaqqas u, fl-istess ħin, żmien itwal ta’ sopravivenza[137].

L-effetti kollha tal-curcumin diskussi jindikaw li l-funzjonijiet/attivitajiet taċ-ċelloli tal-glioblastoma huma modulati, u l-progressjoni tagħhom tittardja (Figura 1). Madankollu, il-profil tal-ġenoma tat-tumuri tal-glioblastoma u l-identifikazzjoni ta 'miri speċifiċi tal-curcumin għat-trattament tal-GBM jibqgħu importanti biex jifhmu l-mekkaniżmi farmakoloġiċi tiegħu u, aktar importanti minn hekk, jistgħu jipprovdu bażi teoretika għall-użu razzjonali tal-curcumin fil-prattika klinika. Għandha tiġi kkunsidrata aktar riċerka għal rapport finali konklużiv dwar l-effetti terapewtiċi tal-curcumin fil-prattika klinika waħedha jew flimkien ma' prodotti mediċinali. L-effetti indiretti possibbli fuq is-saħħa tal-moħħ u l-prevenzjoni tal-glioblastoma permezz tal-assi imsaren-moħħ jeħtieġu aktar investigazzjoni.

6. Kurkumina u Epilessija

Il-mard tas-CNS bħalissa huwa problema soċjali u individwali kbira. B'mod partikolari, l-aħħar evidenza epidemjoloġika tissuġġerixxi li l-epilessija tikkostitwixxi grupp ta' mard dejjem aktar mifrux mad-dinja kollha. Għal din ir-raġuni, matul is-snin, aktar u aktar mediċini u terapiji ġew żviluppati biex jikkontrobattu s-sintomi u l-frekwenza ta 'aċċessjonijiet epilettiċi; madankollu, ħafna minn dawn il-mediċini intwerew li huma effettivi, iżda huma wkoll responsabbli għal effetti sekondarji serji u frekwenti. Fil-fatt, ħafna pjanti mediċinali ġew studjati reċentement, u l-curcumin hija waħda minn dawn. Jidher li l-kurkumina għandha rwol fir-regolamentazzjoni tal-livelli tal-monoamini tal-moħħ u dan jissuġġerixxi effetti protettivi possibbli fuq il-kontroll tal-aċċessjonijiet u l-indeboliment konjittiv (partikolarment fir-rigward ta 'disturbi tal-memorja). Intwera li l-kurkumina għandha effett antiossidant 10 darbiet akbar mill-vitamina E u tirrappreżenta alternattiva valida għall-vitamina E nnifisha [152].

Il-kurkumina hija tabilħaqq kapaċi tinibixxi t-traskrizzjoni medjata minn NF-kB, ċitokini infjammatorji, iNOS inducibbli, u Cox-2 li jirriżultaw fil-proprjetajiet anti-ossidanti u anti-infjammatorji tiegħu[153]. Dawn il-proprjetajiet jissuġġerixxu r-rwol tiegħu fin-newroprotezzjoni u n-newromodulazzjoni fil-proċessi tal-epileptoġenesi deskritti (Tabella S1) (Figura 1).

L-azzjoni anti-epilettika tal-curcumin tista’ tinkiseb ukoll permezz tar-regolazzjoni 'l fuq ta' ġeni anti-infjammatorji bħall-ġene beta tas-subunità tar-riċettur Interleukin-10, u chemokine ligand16(CXCL16), CXCL17, u NCSTN[154]. Studji prekliniċi riċenti wrew li l-curcumin jista 'jkollha rwol utli fl-epilessija u d-disturbi assoċjati tagħha mingħajr effetti sekondarji jew effetti avversi [155,156]. Xi studji sperimentali bbażati fuq il-mudell tal-epilessija indotta rrappurtaw l-effettività tal-curcumin biex jittardja jew jinibixxi kompletament il-bidu ta 'aċċessjonijiet [157].

Ġie ssuġġerit ukoll li l-kurkumina għandha rwol fid-determinazzjoni tar-regolazzjoni baxxa ta 'xi proteini tal-kanali (CACNA1A u GABRD), li tirriżulta f'inibizzjoni sussegwenti ta' aċċessjonijiet indotti minn FeClg (Figura 2). L-amministrazzjoni ta 'curcumin tirriproduċi mudelli umani ta' epilessija post-trawmatika [158]. Il-kurkumina mikronizzata wriet effikaċja komparabbli ma 'dik tal-mediċina kontra l-epilessija valproate fl-inibizzjoni ta' aċċessjonijiet tonic-clonic f'mudelli ta 'epilessija indotti minn PTZ kemm f'larva kif ukoll f'zebrafish adulti [159]. Fi studju ieħor, l-evalwazzjoni tal-effett anti-infjammatorju u kontra l-konvulżjonijiet tal-curcumin wara dożi għoljin ta 'FeCl; mogħtija mad-dieta u mkejla f'partijiet għal kull miljun (1500 ppm) urew effikaċja superjuri fl-inibizzjoni ta' aċċessjonijiet ġeneralizzati meta mqabbla ma' dożi baxxi (500 ppm)[160].

F'mudell ta 'test ta' elettroshock b'vultaġġ li qed jiżdied fil-ġrieden, il-kurkumina f'doża ta '100 mg / kg oralment żiedet il-limitu ta' aċċessjoni kemm f'epilessija akuta kif ukoll kronika (għal 21 jum) [161]. Dan l-effett huwa komparabbli mal-għoti ta' phenytoin (25 mg/kg PO)[161]. F'dan l-istudju, instab tnaqqis fil-mortalità anke b'amministrazzjoni kronika tal-kurkumina, li spjega l-effett kontra l-konvulżjonijiet ta 'din is-sustanza. Studji pre-kliniċi ulterjuri kkonfermaw l-effett anti-konvulsiv u anti-infjammatorju tiegħu. Barra minn hekk, instab li l-curcumin għandu rwol protettiv fit-treġġigħ lura ta 'diversi bidliet ta' stress ossidattiv assoċjati ma 'stimulazzjoni ta' pilocarpine [162]. Din id-dejta ġiet ikkonfermata wkoll minn studju ieħor li evalwa dożi ta’ kurkumina bejn 10 u 300 mg/kg li nstabu li kienu utli fit-tnaqqis ta’ aċċessjonijiet indotti minn pilocarpine [163]

Il-kurkumina wriet ukoll l-effetti tagħha fl-istat epilettiku. Tabilħaqq, l-istudju minn Gupta et al.[164], mbassar amministrazzjoni ta 'curcumin f'firxa ta' doża ta '50-200mg/kg madwar 30 min qabel l-istimulazzjoni bl-aċidu kainic. L-awturi ta 'dan l-istudju osservaw l-effett protettiv tal-kurkumina fiż-żieda tal-latenza tal-bidu ta' aċċessjonijiet meta ngħatat f'dożi bejn 100 u 200 mg/kg. L-istess grupp wera tnaqqis statistikament sinifikanti fl-inċidenza ta 'aċċessjonijiet [164]. Dożi aktar baxxi ma wrew l-ebda effikaċja klinika. Analiżi tal-imħuħ tal-annimali mbagħad wriet kif l-aċċessjonijiet fit-tul għollew il-livelli tal-MDA u naqqsu l-livelli tal-glutathione. Dan l-effett seta' jitreġġa' lura biss b'dożi ta' 100 u 200 mg/kg ta' curcumin. Dożi aktar baxxi ma kinux klinikament utli [164].

Intwera wkoll li l-kurkumina hija effettiva biex tnaqqas it-tnaqqis konjittiv u l-istress ossidattiv ikkawżat mill-użu kroniku ta 'mediċini kontra l-epilessija bħal phenobarbital u carbamazepine li jintużaw ħafna fil-prattika klinika [165].

Barra minn hekk, l-effikaċja tal-curcumin f'disturbi assoċjati mal-epilessija kienet ikkonfermata wkoll minn studji bi firien irġiel Wistar fil-metodu indott minn PTZ. F'dan l-istudju, l-amministrazzjoni ta '300 mg / kg ta' kurkumina rriżultat kemm f'titjib fil-bidu ta 'aċċessjonijiet indotti minn PTZ kif ukoll tnaqqis fl-istress ossidattiv, kif ukoll tnaqqis fit-tnaqqis konjittiv [165].

Kif magħruf, l-amministrazzjoni kronika ta 'xi mediċini antiepilettiċi bħal carbamazepine u phenobarbital tista' tikkawża tnaqqis konjittiv li kien maħsub li kien ikkawżat minn stress ossidattiv. Il-kurkumina, meta mogħtija flimkien ma 'dawn il-mediċini kontra l-epilessija intwera li ireġġa' lura dan it-tnaqqis konjittiv kif ukoll il-parametri tal-istress ossidattiv [165]

Studji oħra, li eżaminaw l-effikaċja tal-curcumin f'disturbi newroloġiċi u psikjatriċi inkluż tnaqqis konjittiv, wrew li l-ebda progressjoni ta 'tnaqqis konjittiv ma ġiet osservata fil-ġrieden li belgħu l-curcumin meta mqabbla mat-tnaqqis konjittiv fil-ġrieden li belgħu phenytoin [166]. L-injezzjoni ta’ piperine flimkien mal-curcumin tista’ ttejjeb il-bijodisponibilità tagħha u tagħmel l-azzjoni anti-epilettika tagħha saħansitra aktar effettiva [167].

Dawn l-istudji huma inkoraġġanti ħafna u jirrappreżentaw il-bażi għal riċerka futura minkejja li hemm limiti kemm fir-rigward tar-riproduċibbiltà diffiċli tan-netwerks epileptoġeniċi umani li jibdew minn mudelli bbażati fuq esperimenti kif ukoll id-diffikultà biex id-dożi amministrati f'mudelli sperimentali jiġu kkonvertiti f'dożi għall-bnedmin.

7. Konklużjonijiet

Il-kompost naturali Curcumin għandu proprjetajiet anti-ossidanti, u anti-infjammatorji, u għandu effetti protettivi billi jaġixxi fuq diversi mogħdijiet ċellulari. F'din ir-reviżjoni, iffokajna l-attenzjoni tagħna fuq l-effetti terapewtiċi tal-kurkumina f'disturbi newrodeġenerattivi bħal AD, PD, MS, glijoblastoma u epilessija billi nimmodulaw diversi mogħdijiet molekulari fiċ-ċelloli tal-moħħ (ara Tabella S1 u Figura 2). Vesicles extraċellulari jew nanovesicles jistgħu jtejbu s-solubilità u l-bijodisponibilità tal-kurkumina fil-moħħ, iżda s'issa, l-applikazzjoni ta 'dawn il-modi ġodda ta' twassil tal-kurkumina ma ġietx investigata bis-sħiħ f'mard newrodeġenerattiv. Għalhekk, aktar riċerka li tuża dawn il-bijomolekuli terapewtiċi tista 'twassal biex tagħti riżultat pożittiv għan-newroprotezzjoni. Dawn l-istudji ġodda jistgħu jiġu ffukati fuq (1) it-titjib tas-sistemi tal-kunsinna tad-droga biex itejbu l-bijodisponibilità u l-permeabilità BBB tal-kurkumina; (2) aktar studji kliniċi biex tiġi stabbilita d-doża aktar effettiva ta 'dawn il-bijomolekuli li jittrasportaw il-kurkumina għat-trattament ta' disturbi newrodeġenerattivi; (3) ) jinvestigaw il-mogħdijiet tas-sinjalar li l-bijomolekuli terapewtiċi jutilizzaw biex in-newroprotezzjoni. Ir-riżultati deskritti f'din ir-reviżjoni huma inkoraġġanti iżda hija meħtieġa aktar riċerka biex jiġi ottimizzat l-użu tal-curcumin fil-prevenzjoni u t-trattament ta 'mard newrodeġenerattiv.

Dan l-artikolu huwa estratt minn Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules