Potenzjal newroprotettiv tal-chrysin: għarfien mekkanistiku u potenzjal terapewtiku għal disturbi newroloġiċi

Kuntatt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche għandu effett newroprotettiv tajjeb ħafna

1 Dipartiment tal-Farmakoloġija u Tossikoloġija, Istitut Nazzjonali tal-Edukazzjoni Farmaċewtika u

Riċerka (NIPER)—Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, l-Indja

2Dipartiment tal-Farmakoloġija, Skola tax-Xjenzi Farmaċewtiċi, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, Indja; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Dipartiment tal-Mediċina Nukleari, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, l-Indja; pragya.mishra640@gmail.com

4Dipartiment tal-Kimika Bijoloġika, Skola Medika, Università Nazzjonali u Kapodistriana ta' Ateni,

1152 Ateni, il-Greċja; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Qawwa tar-Riċerka Newrofarmakoloġija, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Malasja, Bandar Sunway 47500, Selangor, Malasja; yam.paudel@monash.edu Korrispondenza: awanish1985@gmail.com; Tel.: flimkien ma' 91-972-155-4158 jew biż-żieda ta' 91-829-976-4600

Astratt: Chrysin, molekula bijoattiva tal-ħxejjex, teżerċita għadd kbir ta 'effetti farmakoloġiċi, inklużi antiossidanti, anti-infjammatorji,newroprotettiv, u kontra l-kanċer. Korp dejjem jikber ta 'evidenza enfasizzat ir-rwol emerġenti tal-chrysin f'varjetà ta'newroloġiċidisturbi, inklużi l-marda ta 'Alzheimer u Parkinson, epilessija, sklerożi multipla, puplesija iskemika, korriment trawmatiku fil-moħħ, u tumuri fil-moħħ. Ibbażat fuq ir-riżultati ta 'studji prekliniċi riċenti u evidenza minn studji fil-bnedmin, din ir-reviżjoni hija ffukata fuq il-mekkaniżmi molekulari sottostanti l-newroprotettiveffetti ta 'chrysin f'diversinewroloġiċimard. Barra minn hekk, l-isfidi potenzjali, u l-opportunitajiet tal-inklużjoni tal-chrysin fir-repertorju newroterapewtiku huma diskussi b'mod kritiku.

Kliem ewlieni: chrysin; antiossidant;newroprotettivaġenti;newroloġiċidisturbi; epilessija; mard newrodeġenerattiv

1. Introduzzjoni

L-istudju tal-Piż Globali tal-Mard (GBD) u r-riżorsi tal-Organizzazzjoni Dinjija tas-Saħħa (WHO) jirrappurtaw li l-effetti ġenerali tas-saħħa tal-newroloġiċidiżordnijiet ġew sottovalutati. B'żieda kostanti fl-età globali tal-popolazzjoni, il-piż globali miżjuda ta 'newroloġiċidiżordnijiet qed toħloq sfida sinifikanti għaż-żamma tas-sistemi tal-kura tas-saħħa fil-pajjiżi li qed jiżviluppaw u dawk żviluppati. Informazzjoni limitata hija disponibbli dwar il-prevalenza, l-inċidenza, u l-piż tal-mard relatatnewroloġiċidisturbi fl-Indja [1]. Matul l-aħħar għaxar snin, l-inċidenza miżjuda ta 'newroloġiċidiżordnijiet affettwa ħażin il-kwalità tal-ħajja, b'konsegwenzi soċjoekonomiċi severi. Minħabba l-kontribuzzjoni elevata ta 'korriment relatat u mhux komunikabblinewroloġiċidisturbi, ir-riċerka kienet iffukata fuq l-iżvilupp ta 'strateġiji ta' ġestjoni xierqa. L-aktar komuninewroloġiċidisturbi jinkludu puplesija, epilessija, marda ta' Alzheimer (AD), marda ta' Parkinson (PD), sklerożi multipla (MS), paraliżi ċerebrali, tumur tal-moħħ, u ħsara trawmatika fil-moħħ (TBI), li huma responsabbli għal diżabilitajiet kbar madwar id-dinja [1-5 . Ħafna mill-approċċi farmakoterapewtiċi disponibbli bħalissa jipprovdu sempliċiment serħan sintomatiku. Barra minn hekk, l-effetti avversi assoċjati mad-droga spiss jikkomplikaw il-ġestjoni u jkomplu jaggravaw il-kwalità tal-ħajja ta 'dawn il-pazjenti. Għalhekk, fl-aħħar għaxar snin, il-biċċa l-kbira tax-xogħol ta’ riċerka kien iffukat fuq is-sejba ta’ alternattivi xierqa bi profili ta’ sikurezza aħjar. F'dan ir-rigward, ikel funzjonali derivat mill-pjanti b'varjetà wiesgħa ta 'proprjetajiet terapewtiċi u ta' sikurezza kiseb attenzjoni dejjem tikber fost ir-riċerkaturi. Ġeneralment,

il-metaboliti sekondarji tal-pjanti, inklużi alkalojdi, flavonoids, saponins, terpeni, eċċ., iġorru potenzjal terapewtiku. Flavonoids huma molekuli bijoattivi, derivati ​​minn diversi pjanti u sorsi ta 'annimali. Eluf ta' flavonojdi ġew irrappurtati li jġorru firxa wiesgħa ta' benefiċċji għas-saħħa [3,4,6].

Fid-dieta tal-bniedem, il-flavonoids jirrappreżentaw l-akbar grupp ta 'sustanzi polifenoliċi derivati ​​mill-pjanti. Bħala medja, il-konsum ta’ flavonojdi fid-dieta huwa ta’ madwar 50–800 mg kuljum. Kif diġà ġie rivedut b'mod estensiv x'imkien ieħor, il-flavonoids jeżerċitaw rwol benefiċjarju fuq is-saħħa minħabba l-proprjetajiet anti-ossidanti, anti-infjammatorji, antivirali u anti-karċinoġeniċi tagħhom permezz ta' diversi mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ċellulari [7]. Ikel b'ħafna flavonoids, bħal tè aħdar, kawkaw, u blueberry, jeżerċita effetti benefiċjarji permezz ta 'interazzjonijiet ta' flavonoids ma 'diversi miri molekulari. Pereżempju, l-epigallocatechin gallate (EGCG), sekwestrat f'inbid aħmar, ċikkulata u tè aħdar, intwera li jinibixxi l-apoptożi newronali indotta minn A u l-attività tal-caspase, u jippromwovi s-sopravivenza tan-newroni fl-ippokampus [8]. Barra minn hekk, dieta supplimentata bit-tut, li hija arrikkita fil-polifenoli, ġiet assoċjata ma 'prestazzjoni mtejba tal-mutur u konjittiva f'mudelli ta' firien ta 'età [9]. Fost il-membri tal-familja, chrysin jidher bħala flavonoid naturali promettenti, li juri firxa ta 'effetti newroprotettivi billi attenwa l-istress ossidattiv, newroinflammazzjoni, u apoptożi [3,6,7]. Chrysin, magħruf ukoll bħala aċidu chrysinic, jappartjeni għall-klassi tal-flavones. Huwa prinċipalment miksub mill-għasel, propolis, frott, u ħaxix, primarjament mill-Yerba Santa tal-pjanta, Pelargonium crispum, Passiflora incarnate, marsh skullcap, u Oroxylem indicum. Tippossjedi diversi proprjetajiet farmakoloġiċi, inklużi kontra l-infjammazzjoni, kontra t-tumur, kontra l-ażma, kontra l-iperlipidemija, kardjoprotettiva,newroprotettiv,u renoprotective [3,8].

Għalkemm hemm diversi reviżjonijiet dwar ir-rwoli tal-flavonoids fis-saħħa u l-mard, hawnhekk, aħna prinċipalment nindirizzaw il-newroprotettiveffetti tal-chrysin, speċifikament finewroloġiċidisturbi, ibbażati fuq l-evidenza preklinika li qed jakkumula, u jiddiskutu l-potenzjal terapewtiku emerġenti tiegħu kif ukoll limitazzjonijiet li jeħtieġ li jingħelbu għall-użu kliniku effettiv tiegħu.

cistanchebl-hindi finewroprotettiv

2. Kimika u Farmakokinetika ta 'Chrysin

Chrysin jikkonsisti f'żewġ ċrieki mdewba (A u C) imwaħħla b'ċirku fenil (B) fit-tieni pożizzjoni taċ-ċirku C. Barra minn hekk, fil-pożizzjonijiet 5 u 7 taċ-ċirku A, grupp hydroxyl huwa mwaħħal (Figura 1) [3]. Il-polifenoli mhumiex assorbiti faċilment, speċjalment fil-forma ta 'esteri, glycosides, u polimeri. Minħabba l-assorbiment baxx tagħhom u r-rata għolja ta 'metaboliżmu u eliminazzjoni, għandhom attività intrinsika fqira. Il-polifenoli jiddegradaw f'aglycones u diversi aċidi aromatiċi wara l-idrolizzazzjoni tagħhom minn enzimi intestinali. Aglycones huma glikosidi kardijaċi, meqjusa bħala l-aktar glikosidi qawwija. Flavonoids li jseħħu b'mod naturali jiġu metabolizzati permezz ta 'reazzjonijiet ta' fażi I u fażi II (konjugazzjoni ma 'metilazzjoni, sulfatazzjoni, u glukuronidazzjoni) u huma eliminati mill-ġisem.

Biex jiġu indirizzati l-benefiċċji farmakoloġiċi u l-bijodisponibilità tal-chrysin, huwa meħtieġ li wieħed jifhem ir-rwol tat-trasportaturi tal-efflus u d-destin tal-metaboliti tiegħu. Hemm tliet trasportaturi ewlenin għall-konjugati tal-chrysin: (a) il-proteina assoċjata mar-reżistenza għal ħafna mediċini (MRP2), (b) il-proteina tar-reżistenza għall-kanċer tas-sider (BCRP), u (c) il-cassette li torbot l-ATP (ABC). MRP2, magħruf ukoll bħala ABCC2, huwa trasportatur ta' ħruġ ta' rtirar li jagħti anjoni, inklużi konjugati tad-droga u bilirubin konjugat. Huwa espress prinċipalment fil-fwied, fil-kliewi, u fil-plaċenta. Il-metaboliti tal-chrysin huma ttrasportati fiċ-ċelloli Caco-2 permezz ta' MRP2 [10]. Dawn il-konjugati jistgħu jiġu idrolizzati minn sulfatases u glucuronides għal chrysin wara l-efflux tagħhom fil-musrana ż-żgħira. Studji li jużaw linji taċ-ċelluli Caco-2 wrew li chrysin jippossjedi proprjetajiet favorevoli għat-trasport tal-membrana [10]. Madankollu, ammont kbir ta 'chrysin mhux mibdul fil-kampjuni tal-ippurgar jindika l-assorbiment intestinali fqir tiegħu. BCRP (magħruf ukoll bħala ABCG2), trasportatur importanti tal-efflus tal-familja ABC ta' proteini għall-metaboliti tal-fażi 2 (konjugati tal-chrysin), jinsab fil-membrana apikali ta' enteroċiti u epatoċiti.

L-inibitur tal-anjoni, MK-571, ġie rrappurtat li jnaqqas l-eliminazzjoni tal-metaboliti tal-chrysin (konjugati tal-glukuronide u tas-sulfat) fiċ-ċelluli Caco-2, li jissuġġerixxi li MRP2 jista 'jinibixxi l-efflux ta' chrysin glucuronide u konjugati tas-sulfat sa 71 fil-mija. [11]. Id-doża letali ta 'chrysin permezz tar-rotta orali hija 4350 mg/kg [12].

Figura 1. Struttura kimika ta 'chrysin u farmakofori importanti għal attività anti-inflammatorja u anti-ossidant.

Il-limitazzjoni ewlenija tal-chrysin hija l-bijodisponibilità fqira tagħha, prinċipalment minħabba l-metaboliżmu għoli tagħha. Huwa metabolizzat b'mod estensiv mill-imsaren, il-fwied, u diversi ċelloli fil-mira, permezz ta 'konjugazzjoni, bijotrasformazzjoni, u l-produzzjoni ta' glucuronides u derivattivi tas-sulfat. Chrysin juri volum ta' distribuzzjoni baxx ħafna, u l-bijodisponibilità orali tiegħu hija ta' madwar {{0}}.003–0.02 fil-mija. Il-livelli tal-awrina u tal-plażma tal-metaboliti tal-chrysin—sulfonat u glucuronide—huma baxxi ħafna, filwaqt li l-bili fiha l-ogħla konċentrazzjonijiet [13]. Madankollu, bħalissa qed isiru sforzi sinifikanti biex tingħeleb din il-limitazzjoni, u huma diskussi hawn taħt.

3. Mekkaniżmi newroprotettivi potenzjali ta 'Chrysin

Chrysin ġie rrappurtat li jeżerċitanewroprotettiveffetti permezz ta' mekkaniżmi differenti, inklużi funzjonijiet anti-ossidanti, anti-infjammatorji u anti-apoptotiċi, inibizzjoni tal-MAO, u proprjetajiet mimetiċi GABA. Il-newroprotettivmekkaniżmi ta 'chrysin huma illustrati fil-Figuri 2 u 3.

3.1. Chrysin bħala Aġent Anti-Ossidant

Chrysin huwa flavonoid, li jippossjedi sistema skeletru tad-diphenyl propane (C6C3C6). Fl-istudji tar-relazzjoni struttura-attività, intwera li l-iskeletru tad-diphenyl propane (C6C3C6) u l-pożizzjoni tas-sostituenti hydroxyl (-OH) huma importanti ħafna għall-attivitajiet anti-ossidanti u anti-infjammatorji ta 'chrysin (Figura 1). Is-sostituzzjoni ulterjuri ta' dawn il-gruppi hydroxyl ma' gruppi metossidi jew etossiċi tikkawża tnaqqis fl-attivitajiet anti-ossidanti u anti-inflammatorji ta' chrysin, filwaqt li C=C (bejn il-pożizzjonijiet 2 u 3) huwa importanti wkoll għal dawn l-attivitajiet. Il-farmakofori importanti tal-chrysin u l-attivitajiet bijoloġiċi korrispondenti huma illustrati fil-Figura 1 [14].

Il-fattur Nuclear erythroid 2-relatat fattur 2 (Nrf2), fattur importanti ta' traskrizzjoni għall-medjazzjoni tal-effetti anti-ossidanti, huwa regolat 'il fuq minn chrysin [15]. Mal-attivazzjoni, Nrf2 jinqata’ minn Keap1 u jemigra lejn in-nukleu, fejn jeħel mal-element ta’ rispons anti-ossidant (ARE) u jattiva l-ipproċessar downstream ta’ heme oxygenase-1 (HO-1) u NAD( P) H quinone oxidoreductase 1 (NQO-1) (Figura 3). Is-sinjalar downstream ta 'Nrf2 jistimula l-produzzjoni ta' fatturi anti-ossidanti (SOD, GSH, u GST), u b'hekk jipprevjeni ħsara ċellulari indotta mill-istress ossidattiv [15].

Il-medjaturi prinċipali ta 'stress ossidattiv jinvolvu diversi tipi ta' speċi reattivi ta 'ossiġnu (ROS) [16]. Matul l-istress ossidattiv, il-bilanċ fin bejn il-produzzjoni u t-tneħħija ta 'ROS huwa mfixkel, li jwassal għall-akkumulazzjoni ta' ROS ġewwa ċ-ċellula [16,17]. Iż-żieda fl-espressjoni ROS ġewwa ċ-ċellula twassal għal newrodeġenerazzjoni permezz ta 'żieda fil-perossidazzjoni tal-lipidi, disfunzjoni mitokondrijali, u l-attivazzjoni ta' mewt taċ-ċelluli apoptotiċi [18]. Chrysin jeżerċita tiegħunewroprotettiveffett prinċipalment billi tnaqqas il-livelli ta 'proossidanti (ROS u perossidazzjoni tal-lipidi) u żżid il-fatturi ta' difiża antiossidanti (Figura 3) [19-23].

Figura 2. Effetti ta 'chrysin fin-netwerks ta' sinjalazzjoni assoċjati ma 'kundizzjonijiet newropatoloġiċi multipli.

Chrysin jista 'wkoll jaffettwa indirettament l-istress ossidattiv ġewwa ċ-ċellula billi jinduċi l-espressjoni ta' diversi enzimi antiossidanti ewlenin (Figura 2), inklużi superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) u glutathione peroxidase (GPx) [22,24-26] . Fost it-tliet iżoformi ta 'SOD preżenti fil-ġisem tagħna, SOD1 u SOD3 għandhom l-aktar rwoli importanti fil-mekkaniżmu ta' difiża antiossidanti [27,28]. SOD, CAT, u GPx juru funzjonijiet antiossidanti billi jikkatalizzaw id-dismutazzjoni ta 'superossidu reattiv ħafna għall-perossidu tal-idroġenu inqas reattiv (H2O2), li jiġġeneraw ilma u molekula diossiġenu minn H2O2, filwaqt li jinibixxu l-perossidazzjoni tal-lipidi [25,28-30]. Glutathione (GSH), tripeptide abbundanti fiċ-ċitosol u l-organelli taċ-ċelluli, huwa ossidizzat għal glutathione disulfid (GSSG), u l-interkonverżjoni rapida ta 'GSH–GSSG–GSH iżżomm il-bilanċ redox ċellulari [31]. Chrysin intwera li jinduċi l-espressjoni ta 'GSH, u b'hekk inaqqas l-istress ossidattiv [32].

Figura 3. Modulazzjoni tal-passaġġ NRF-2 u NF-KB mill-chrysin. ROS/RNS jimmedjaw l-alterazzjoni tas-sinjalar NRF-2 u interkonnessjoni mal-mogħdija tas-sinjalar NF-KB. Is-sinjalar NRF-2 jattiva l-espressjoni ta' proteini antiossidanti jiġifieri, heme oxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H quinone oxidoreductase 1 (NQO-1), u Glutamate -cysteine ​​ligase subunità katalitika (GCLC, enzima li tillimita r-rata għas-sintesi tal-glutathione). Id-degradazzjoni tal-heme tipproduċi l-monossidu tal-karbonju (CO), li jrażżan l-attivazzjoni NF-KB sensittiva għar-redox. Is-siti plawżibbli ta 'azzjoni ta' chrysin huma illustrati.

3.2. Chrysin bħala Aġent Kontra l-Infjammazzjoni

L-infjammazzjoni hija r-rispons naturali tal-ġisem għal korriment, infezzjoni jew trawma. Mal-induzzjoni, iwassal għal kaskata ta 'reazzjonijiet li fl-aħħar mill-aħħar ineħħu l-patoġeni li jinvaduh u jibdew il-proċess tal-fejqan tal-feriti flimkien mal-anġjoġenesi [33]. L-ewwel pass ewlieni fin-newroinfjammazzjoni huwa l-attivazzjoni taċ-ċelloli mikrogliali [34]. L-attivazzjoni tal-mikroglia sseħħ prinċipalment permezz tal-attivazzjoni tal-kinase c-Jun N-terminal (JNK) u l-mogħdija tas-sinjalar tal-fattur nukleari kappa li jsaħħaħ il-katina ħafifa taċ-ċelluli B attivati ​​(NF-KB) [35]. Is-sinjalar NF-KB jista 'jiġi aggravat mill-molekuli tal-mudell molekulari assoċjat mal-patoġenu (PAMP) / mudell molekulari assoċjat mal-ħsara (DAMP) permezz ta' riċetturi Toll-like (TLR) u r-riċettur għal prodotti finali glikatjati avvanzati (RAGE) [36]. Il-mogħdijiet effetturi downstream ta' NF-KB jinkludu iNOS, cyclooxygenase-2 (COX{-2), u diversi ċitokini pro-infjammatorji [37,38]. Il-livelli miżjuda ta 'ċitokini pro-inflammatorji (IL-1, TNF-, u prostaglandini) intwerew li jagħmlu ħsara lill-barriera tad-demm-moħħ (BBB) ​​u jinduċu apoptożi fiċ-ċelloli newronali [39,40]. L-iskoperta ta 'DAMPs u PAMPs minn riċetturi ta' rikonoxximent tal-mudell (PRRs) bħal NLRP jinduċi l-formazzjoni ta 'aggregati ta' proteini, li finalment iwasslu għall-formazzjoni ta 'inflamosomi (Figura 2) [41]. L-inflamosomi ikomplu jinduċu s-sekrezzjoni ta' ċitokini pro-inflammatorji, bħal IL{29}}, IL{30}}, u piroptożi, li jwasslu għal rispons sever taċ-ċelluli infjammatorji [42,43].

L-attività kontra l-infjammazzjoni tal-chrysin intweriet li sservinewroprotettivwara iskemija ċerebrali permezz tal-modulazzjoni tar-riċetturi tal-estroġenu [44]. Chrysin ġie rrappurtat ukoll li jimmodula l-espressjoni JNK u NF-KB u b'hekk jillimita l-progressjoni tan-newroinfjammazzjoni [35,45-47]. Intwera li jimmodula l-espressjoni ta 'NF-KB permezz tal-mogħdijiet PI3K/AKT/mTOR u NLRP3 u li jneħħi n-newroinflammazzjoni [45,48-50]. Chrysin jista' wkoll jinibixxi n-newroinflammazzjoni permezz tal-mitigazzjoni tal-formazzjoni tal-inflamosomi billi jattenwa l-mogħdija tas-sinjalar NLRP3 [48,49]. Min-naħa l-oħra, chrysin itaffi direttament iċ-ċitokini pro-infjammatorji (IL-1 , TNF- , u prostaglandini) u jeżerċitanewroprotettiveffetti [46,47,51].

3.3. Chrysin bħala Aġent Anti-Apoptotic

L-apoptożi hija proċess ta' mewt taċ-ċelluli naturali, medjat minn żewġ mekkaniżmi, jiġifieri, il-mogħdijiet estrinsiċi u intrinsiċi (Elmore, 2007). Il-mogħdija estrinsika tibda wara l-irbit ta 'ligands, bħal Fas u TNF-, mar-riċetturi tal-mewt FasR u TNFR, rispettivament (Figura 2) [52]. Dan jinduċi sinjali tal-mewt ġewwa ċ-ċellula, li jwassal għall-attivazzjoni ta' caspase-8, li jkompli jinduċi l-attivazzjoni ta' caspase-3. Min-naħa tagħha, caspase-3 tibda firxa ta 'reazzjonijiet, magħrufa bħala l-mogħdija ta' eżekuzzjoni, li fl-aħħar mill-aħħar twassal għal apoptożi [52–55]. Min-naħa l-oħra, il-mogħdija intrinsika tibda bl-azzjoni ta 'diversi stimuli esterni, inklużi radjazzjoni, tossini, ipoksja, u stress ossidattiv, fuq iċ-ċellula. Dawn iżidu l-permeabilità tal-membrana mitokondrijali u r-rilaxx ta 'proteini pro-apoptotic fiċ-ċitosol [56,57]. Dawn l-avvenimenti jkomplu jwasslu għall-attivazzjoni tal-caspase-9, li fl-aħħar mill-aħħar jattiva l-caspase-3, u b'hekk jattiva l-mogħdija tal-eżekuzzjoni [52,58]. It-trattament b'chrysin intwera li jnaqqas in-newrodeġenerazzjoni billi jinibixxi l-mogħdijiet estrinsiċi, intrinsiċi u ta 'eżekuzzjoni ta' apoptożi, u attenwa l-espressjoni ta 'TNF-, caspase-3/8, u stress ossidattiv (Figura 2) [47,59-61] .

Il-familja tal-proteini BCL2 għandha rwol kritiku fil-kontroll u r-regolazzjoni tal-proċess apoptotiku. Waqt l-apoptożi, l-espressjoni ta' proteini anti-apoptotiċi (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) tonqos u l-espressjoni ta' proteini pro-apoptotiċi (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik, and Blk) tiżdied [52]. Kien ġie osservat li l-amministrazzjoni ta 'chrysin hija akkumpanjata minn espressjoni akbar ta' proteini anti-apoptotic u espressjoni mnaqqsa ta 'proteini pro-apoptotic [59-63]. Chrysin li jaġixxi fuq l-istadju disregolat ta 'proteini relatati mal-apoptożi intwera li jinibixxi l-mewt newronali ta' newroni granulari ċerebellari fil-ġrieden [61].

3.4. Chrysin bħala Inibitur MAO

Id-dopamina (DA) hija waħda mill-aktar newrotrasmettituri importanti preżenti fil-moħħ. Livelli mnaqqsa ta' DA huma osservati fir-reġjuni tal-moħħ tal-istriatum u tal-hippocampus ta' pazjenti b'PD. Il-bijosintesi tad-dopamina tibda bl-idrossilazzjoni tat-tyrosine minn tyrosine hydroxylase, u permezz ta 'diversi reazzjonijiet, tiġi sintetizzata u maħżuna ġewwa l-vesikoli sinaptiċi ta' newroni dopaminerġiċi [64]. Chrysin intwera li jnaqqas it-tnaqqis tad-dopamina u jipproteġi kontra n-newrodeġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi tal-moħħ [61,65]. Ġie osservat ukoll li t-trattament tal-chrysin jista 'jinduċi b'mod sinifikanti l-irkupru tal-livell ta' dopamine fl-ippokampus u r-reġjun tal-kortiċi prefrontali tal-moħħ [66].

Wara t-tnixxija min-newroni, id-dopamina tiġi metabolizzata mill-enzimi MAO u COMT (f'DOPAC u HVA), u sa ċertu punt mill-alkoħol/aldehyde dehydrogenase [64]. Chrysin jinibixxi l-attività MAO-A u MAO-B [61,67] u żżomm il-livelli ta 'dopamine fil-moħħ. Barra minn hekk, l-amministrazzjoni tagħha tipproteġi kontra bidliet fil-livelli ta 'dopamine, DOPAC, u HVA fil-moħħ ta' annimali indotti minn PD [65,68], li jappoġġja l-potenzjal terapewtiku ta 'chrysin fil-PD.

3.5. Rwol newroprotettiv ta 'Chrysin permezz ta' Azzjoni Mimetika GABA

GABA huwa l-aktar newrotrasmettitur inibitorju importanti fil-moħħ. Hija tesibixxi anewroprotettiveffett billi jinibixxi ħsara fil-moħħ, ħsara newronali, awtofaġija (permezz tar-regolazzjoni 'l fuq tal-proporzjon Bcl-2/Bax u l-attivazzjoni ta' molekuli ta' sinjalazzjoni AKT, GSK{-3, u ERK) kif ukoll mewt taċ-ċelluli newronali [69]. B'dan il-mod, GABA juri potenzjal terapewtiku f'diversinewroloġiċidisturbi [69,70]. Il-biċċa l-kbira tal-flavonoids, inkluż il-chrysin, jeżerċitaw effett mimetiku GABA [71]. Chrysin intwera li jimmodula r-riċettur GABAA u b'hekk ineħħi l-ansjetà u l-imġieba bħal dipressjoni [72-74]. Għalhekk, jista 'jaġixxinewroprotettivpermezz tal-modulazzjoni tal-innervazzjoni GABAerġika.

4. Rwol ta 'Chrysin f'Disturbi Newroloġiċi Differenti

Il-newroprotettivpotenzjal ta 'chrysin ġie esplorat ħafna f'diversinewroloġiċidisturbi. Lista komprensiva ta 'studji li jappoġġjaw ir-rwol tal-chrysin f'diversinewroloġiċidisturbi hija pprovduta fit-Tabella 1.

Tabella 1. L-evidenza sperimentali tappoġġja l-newroprotettivrwol ta 'chrysin f'diversinewroloġiċidisturbi.

4.1. Chrysin fl-AD

L-AD hija waħda mill-aktar disturbi newrodeġenerattivi progressivi komuni, ikkaratterizzati minn dimenzja, filwaqt li l-oligomerizzazzjoni ta 'amyloid-beta (A ) u l-iperfosforilazzjoni tal-proteina tau huma kkunsidrati bħala karatteristiċi patoloġiċi importanti. Dawn l-aggregati anormali ta 'proteini jibdew varjetà ta' reazzjonijiet ċellulari (newroinflammazzjoni, disfunzjoni mitokondrijali, alterazzjonijiet epiġenetiċi, u bidliet BBB), u eventwalment iwasslu għal mewt newronali [108].

Studji wrew li chrysin jista' jeżerċita effetti ta' benefiċċju f'mudelli ta' mard AD. It-trattament ta 'annimali b'nanosferi tas-silika PEGylated manjetiċi mgħobbija bil-chrysin attenwat l-indeboliment tal-memorja indott A, possibilment permezz tat-tnaqqis tal-livelli ta' perossidazzjoni tal-lipidi tal-hippocampal u l-elevazzjoni ta 'molekuli antiossidanti (GSH, GPX, catalase, SOD, GSH), li jippermettu n-newroprotezzjoni. 22,83,109]. Fi studju ieħor, chrysin ħielsa, kif ukoll CN-SLN, intwerew li jreġġgħu lura l-indeboliment tat-tagħlim, flimkien ma’ tnaqqis fin-newroinflammazzjoni indotta minn A, billi jbaxxu l-espressjonijiet ta’ IL-1, IL{{8} }, u TNF- fil-moħħ [82]. Fl-ipotirojde indotta minn MTZ u d-dimenzja assoċjata, it-trattament bil-chrysin intwera li jreġġa' lura t-telf tal-memorja billi qaleb il-livell imnaqqas tal-glutamate u l-attività ta 'Na plus /K plus -ATPase [110].

4.2. Chrysin fil-PD

Il-PD hija t-tieni l-aktar disturb newrodeġenerattiv komuni, ikkaratterizzat minn mutur (bradikinesja, riġidità, rogħda) u manifestazzjonijiet mhux motorizzati (uġigħ, disturbi fil-bużżieqa u fil-musrana, dipressjoni). Il-kundizzjoni kronika ħafna drabi tiddiżattiva lill-pazjent b'mixi ċaqliq, bilanċ mhux xieraq, u indeboliment konjittiv [5,81].

Chrysin intwera li juri effetti ta' benefiċċju f'diversi mudelli sperimentali ta' PD. Fil-mudell sperimentali ta' PD indott minn 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP), it-trattament b'krisina naqqas it-telf ta' newroni dopaminerġiċi, possibbilment billi ttaffi l-apoptożi permezz tal-modulazzjoni tal-mogħdija AKT/GSK3 u billi tirrestawra l-iżbilanċ fil-proteini tal-familja BCL2 [61]. It-trattament b'chrysin ikkawża wkoll tnaqqis fit-telf newronali dopaminerġiku indott minn 6-hydroxydopamine (6-OHDA) fin-newroni dopaminerġiċi substantia nigra pars compacta, billi ttaffi l-istress ossidattiv permezz tal-attivazzjoni tal-NRF2/HO{{14 }} mogħdija u newroinflammazzjoni [65,78]. Chrysin restawrat it-telf newronali dopaminerġiku striatali u tejbet il-fatturat tad-dopamine fl-istriatum [77], u appoġġja l-effett protettiv tal-chrysin fuq il-funzjonijiet tal-mutur [76].

4.3. Chrysin fl-Epilessija

L-epilessija hija devastantinewroloġiċidisturb ikkaratterizzat minn aċċessjonijiet rikorrenti mhux ipprovokati, li jistgħu jiġu attribwiti għal attività newronali aberranti. Il-pathomechanism tal-epilessija għadu mhux mifhum bis-sħiħ. Madankollu, l-iżbilanċ fin-newrotrażmissjoni eċċitatorja u inibitorja fil-moħħ possibilment jikkontribwixxi għall-ġenerazzjoni u l-propagazzjoni ta 'aċċessjonijiet. Barra minn hekk, alterazzjonijiet fl-espressjoni tal-kanali tal-joni fil-moħħ huma kkunsidrati bħala kawża sottostanti plawżibbli [111-113].

L-estratt idroetanoliku ta' Passiflora incarnata L., il-forma akweja tiegħu (PIAE), kif ukoll l-estratt idroetanoliku (PIHE) ta' Passiflora incarnata fihom chrysin bħala ingredjent attiv. L-għoti tagħhom intwera li jnaqqas il-ħin tal-bidu tal-qbid indott minn pentylenetetrazol (PTZ), flimkien mal-perjodu ta 'severità u immobilità [86,87]. L-amministrazzjoni tal-estratt etanoliku tal-frott Pyrus pashia (li fih chrysin bħala ingredjent attiv) wera effetti kontra l-konvulżjonijiet f'konvulżjonijiet indotti minn PTZ, flimkien ma 'effetti antiossidanti [85].

x'inhu acistanchegħalParkinson's

4.4. Chrysin fl-MS

L-SM hija marda relattivament komuni tas-sistema nervuża ċentrali, ikkaratterizzata minn demjelinazzjoni infjammatorja. L-għant tal-myelin huwa essenzjali għall-protezzjoni tal-axons newronali fil-moħħ u fis-sinsla tad-dahar, u l-SM hija meqjusa bħala marda awtoimmuni. Il-mudell tal-annimali użat biex jimita l-patoġenesi tal-MS u l-istudju tal-interventi terapewtiċi huwa l-mudell sperimentali tal-enċefalomielite awtoimmuni (EAE). L-amministrazzjoni ta' chrysin f'mudelli ta' mard ta' l-annimali MS intweriet li ttejjeb il-punteġġi kliniċi. Barra minn hekk, l-inibituri tal-histone deacetylase (HDACi) ġew proposti bħala aġenti potenzjali effettivi f'mard newroinflammatorju, inkluż l-SM, minħabba li tagħhom.newroprotettivu effetti immunosoppressivi. Chrysin jista' jimblokka l-espressjoni ta' HDAC u jnaqqas in-newroinfjammazzjoni f'mudell EAE [114]. Jikkawża wkoll telf ta' piż, li jnaqqas iċ-ċitotossiċità fl-annimali, u jissuġġerixxi li l-inibizzjoni tal-HDAC mill-chrysin tista' tkun ta' benefiċċju fil-mudell EAE tal-annimali gerriema [93].

Chrysin jista' jkollu wkoll effetti sinifikanti fuq DCs umani (ċelluli dendritiċi). Jista 'jelimina aktar il-monoċiti fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali (PBMCs) in vitro u jinibixxi l-produzzjoni ta' ċitokini infjammatorji, flimkien ma 'l-attività metabolika ta' PBMCs stimulati minn lipopolysaccharide (LPS). Chrysin intwera aktar li jinduċi bidliet fenotipiċi u funzjonali fid-DCs [94]. B'mod kollettiv, dawn is-sejbiet jissuġġerixxu li l-m-DCs ittrattati bil-chrysin jista' jkollhom il-potenzjal li jnaqqsu l-molekuli costimulatory HLA-DR u jinduċu l-proliferazzjoni taċ-ċelluli T. Għalhekk, ġie propost li l-effetti inibitorji ta 'chrysin fuq il-preżentazzjoni tal-antiġen jista' jkollhom rwol vitali fil-patoġenesi ta 'EAE u MS [109]. Barra minn hekk, chrysin ġie rrappurtat li jinibixxi l-espressjoni tal-molekula tal-adeżjoni taċ-ċelluli vaskulari- 1 permezz tal-inibizzjoni tas-sinjalar NF-KB/MAPK, li hija wkoll implikata b'mod sinifikanti fil-patoġenesi tal-MS [46].

4.5. Chrysin fi Korriment tal-Moħħ Trawmatiku u Iskemiku

TBI hija meqjusa bħala waħda mill-etjoloġiji komuni ta 'newroloġiċidisturbi. Hemm diversi karatteristiċi kliniċi ta 'TBI, inklużi attenzjoni mnaqqsa, attenzjoni, telf ta' memorja, indeboliment fil-vista, dgħjufija fil-muskoli, eċċ. It-trattament bi chrysin intwera li jnaqqas disfunzjoni oculomotor u indeboliment tal-memorja kkaġunati mit-TBI billi jinibixxi n-newroinfjammazzjoni u l-apoptożi permezz tar-regolazzjoni 'l fuq tal- Familja Bcl-2 u t-tnaqqis tal-proteina Bax [62,89]. Fi studju ieħor, chrysin appoġġjat it-taffija tal-ansjetà relatata mat-TBI u mġiba bħal dipressjoni. Barra minn hekk, it-trattament bi chrysin (10 u 20 mg/kg) intwera li jnaqqas l-edema tal-moħħ wara puplesija iskemika [89]. Chrysin kompla naqqas il-ħsara post-iskemika billi ttaffi l-espressjoni ta' ċitokini pro-infjammatorji (TNF- u IL-10), kif ukoll naqqas l-espressjoni ta' proteina pro-apoptotika (Bax) u żiedet anti-apoptotika (Bcl2), b'hekk jeżerċitawnewroprotettiveffetti [45,89].

4.6. Chrysin fil Gliomas

Il-glijomi huma l-aktar tumuri tal-moħħ komuni kkawżati mill-proliferazzjoni aberranti taċ-ċelluli gliali, li jseħħu kemm fil-moħħ kif ukoll fis-sinsla tad-dahar. Iċ-ċelloli gliali, inklużi l-astroċiti, l-oligodendroċiti, u l-mikroglia, jappoġġjaw il-funzjoni newronali. Intwera li komposti misjuba fil-propolis, bħal CAPE, u chrysin jistgħu jinibixxu l-passaġġ ta 'sinjalazzjoni NF-KB, assi ta' sinjalar ewlieni fl-iżvilupp u l-progressjoni tal-glijoma [115]. Barra minn hekk, ġie osservat li l-estratt etanoliku tal-propolis jinteraġixxi mal-kumpless TMZ u jista 'jinibixxi l-progressjoni tal-glioblastoma [115].

It-trattament b'chrysin jwaqqaf iċ-ċiklu taċ-ċelluli glijoma fil-fażi G1 billi jżid il-proteina P21(waf1/cip1) u jattiva P38-MAPK [100]. Chrysin flimkien ma 'estratti tal-labra tal-arżnu jistgħu jirregolaw is-soppressjoni tal-O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) u s-sinjalar AKT, li għandhom rwoli ewlenin fil-glijomagenesis [99]. Chrysin wera attività akbar kontra l-glioblastoma meta mqabbel ma 'komposti oħra (PWE, pinocembrin, tiliroside) fiċ-ċelloli GBM8901. Kien assoċjat ma 'tkabbir imnaqqas fil-medda ta' 25 sa 100uM b'mod dipendenti fuq il-ħin fiċ-ċelloli GBM8901 [99]. Madankollu, b'kuntrast ma 'komposti oħra, chrysin ma kkawżax ħsara lil linji oħra taċ-ċelluli gliali (detroit551, NIH3T3, EOC13.31, u ċelluli glial imħallta tal-firien), li jissuġġerixxi li jista' potenzjalment juri proprjetajiet speċifiċi ta 'anti-glioblastoma mingħajr ma jaffettwa ċ-ċelloli normali. 99]. Il-qsim ta' caspase-3 u poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) ġiet skoperta aktar wara trattament ta' chrysin, u ntwera li jnaqqas il-proliferazzjoni u jinduċi apoptożi f'konċentrazzjonijiet għoljin [98].

4.7. Limitazzjonijiet Possibbli ta' Chrysin u Strateġiji biex Mtaffi

L-evidenza preklinika tappoġġja l-newroprotettivrwol ta 'chrysin; madankollu, studji kliniċi huma limitati minħabba l-bijodisponibilità fqira tal-kompost [116,117]. Il-bijodisponibilità baxxa (inqas minn 1 fil-mija) hija prinċipalment attribwita għas-solubilità akwea fqira tagħha, kif ukoll għall-metaboliżmu pre-sistemiku estensiv u tal-first pass [118,119]. Il-biċċa l-kbira tal-chrysin amministrata tibqa' mhux assorbit u titneħħa fl-ippurgar, li tipprovdi evidenza tal-bijodisponibilità fqira tagħha [118,120-122]. Għalhekk, diversi approċċi għat-titjib tal-bijodisponibilità tal-chrysin għandhom jiġu prijoritizzati. Kimikament, l-armar bażiku ta 'chrysin jista' jinbidel biex jiksbu bijodisponibilità aħjar u stabbiltà metabolika, u jżommu tiegħunewroprotettivmekkaniżmi. L-approċċi bbażati fuq il-formulazzjoni għat-titjib tal-bijodisponibilità tal-moħħ jidhru adattati filwaqt li jżommu l-mekkaniżmi newroprotettivi tiegħu.

F'dawn l-aħħar snin, studji kienu ffukati fuq l-iżvilupp ta 'diversi formulazzjonijiet biex itejbu l-effikaċja tal-chrysin billi tingħeleb il-kwistjoni ta' bijodisponibilità baxxa. L-approċċi tan-nanoformulazzjoni tejbu l-bijodisponibilità tal-moħħ. Nanoemulsjonijiet ibbażati fuq l-oleat tas-sodju mgħobbija bil-chrysin intwerew li jinibixxu l-konjugazzjoni tal-glucuronide tal-ewwel pass tal-chrysin u wasslu għal żieda 4-darbiet fl-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma [119]. Il-formulazzjoni tan-nanopartiċelli PLGA-PEG mgħobbija bi Chrysin tejbet l-assorbiment ċellulari ta 'chrysin fil-linji taċ-ċelluli T47D u MCF7 [123]. Barra minn hekk, ko-kristalli ta 'chrysin ġew żviluppati ma' cytosine u thiamine hydrochloride biex itejbu r-rati ta 'dissoluzzjoni u solubilità b'3-4- darbiet, u għalhekk, l-assorbiment ta' chrysin instab li kien imtejjeb in vivo u studji in vitro [124]. L-iżvilupp ta 'nanopartiċelli lipidi solidi mgħobbija bil-chrysin irriżulta f'bijodisponibilità orali mtejba u similinewroprotettiveffetti f'dożi aktar baxxi [125]. Riċentement, l-iżvilupp ta 'trasportaturi tal-lipidi nanostrutturati (NLCs) ikkonjugati bil-bijotina mgħobbija bil-chrysin kabbar b'suċċess l-ogħla konċentrazzjoni fil-plażma ta' chrysin b'5–8-darbiet [126]. B'mod ġenerali, l-approċċ tan-nanoformulazzjoni tejjeb il-bijodisponibilità u l-istabbiltà metabolika, filwaqt li żamm l-effett newroprotettiv. Barra minn hekk, l-adegwatezza ta 'dan l-approċċ għat-titjib tal-bijodisponibilità ta' chrysin għad trid tiġi stabbilita f'sistema klinika.

cistanche plant

4.8. Konklużjonijiet u Perspettivi Futuri

Evidenza pre-klinika emerġenti ssuġġeriet li l-flavonoids jippreżentaw sinsla promettenti għall-iżvilupp futur tal-mediċina relatata mal-ġestjoni tal-mediċina.newroloġiċimard. Chrysin ħareġ bħala flavonoid effettiv u kiseb attenzjoni estensiva ta 'riċerka. Il-newroprotettivl-effett tal-chrysin intwera permezz tal-potenzjal anti-ossidant, anti-infjammatorju, anti-apoptotiku u inibitorju MAO tiegħu. Minkejja l-bosta studji pre-kliniċi li jenfasizzaw ir-rwol plawsibbli tal-chrysin f'diversinewroloġiċidisturbi, evidenza klinika bħalissa hija nieqsa, prinċipalment minħabba l-bijodisponibilità fqira u l-istabbiltà metabolika tagħha. L-iżvilupp ta 'analogi sintetiċi ta' chrysin u nanoformulazzjonijiet jistgħu jkunu strateġiji promettenti biex jingħelbu l-isfidi farmakokinetiċi assoċjati mal-chrysin. L-iżvilupp ulterjuri ta 'nanoformulazzjonijiet speċifiċi li jimmiraw il-moħħ u l-kunsinna intranżali ta' chrysin jista 'jkollhom vantaġġi addizzjonali fit-titjib tal-bijodisponibilità tal-moħħ, billi jinjora l-effett tal-ewwel pass, u jibnu l-pedamenti għal investigazzjonijiet kliniċi futuri.

Kontribuzzjonijiet tal-Awtur: Kunċettwalizzazzjoni, AM u EA; metodoloġija, RB, PSM, AM; analiżi formali, AM, NK; investigazzjoni, RB, AM; riżorsi, RB, PSM; kurazzjoni tad-dejta, AM, RB; kitba—preparazzjoni tal-abbozz oriġinali, AM, RB, PSM; kitba—reviżjoni u editjar, CP, YNP, EA; viżwalizzazzjoni, AM; superviżjoni, AM, EA, CP L-awturi kollha qraw u qablu mal-verżjoni ppubblikata tal-manuskritt.

Finanzjament: Dan ix-xogħol ma rċieva l-ebda finanzjament estern.

Dikjarazzjoni tal-Bord ta' Reviżjoni Istituzzjonali: Mhux Applikabbli.

Dikjarazzjoni ta' Kunsens Informat: Mhux Applikabbli.

Dikjarazzjoni tad-Disponibbiltà tad-Data: L-ebda dejta ġdida ma nħolqot jew ġiet analizzata f'dan l-istudju. Il-kondiviżjoni tad-dejta mhix applikabbli għal dan l-artikolu.

Rikonoxximenti: L-awtur (AM) jixtieq jirrikonoxxi lid-Dipartiment tal-Farmaċewtiċi, Ministeru tal-Kimika u Fertilizzanti, Govt. tal-Indja, u l-Istitut Nazzjonali tal-Edukazzjoni u r-Riċerka Farmaċewtika (NIPER), Guwahati, għall-infrastruttura u l-faċilitajiet meħtieġa. L-immaġini kienu "Created with BioRender.com".

Kunflitti ta' Interess: L-awturi jiddikjaraw li m'hemm l-ebda kunflitt ta' interess relatat ma' dan ix-xogħol.