Astratt

Il-marda ta’ Parkinson (PD) tirrappreżenta wieħed mill-aktar disturbi tal-moviment newrodeġenerattiv relatati mal-età madwar id-dinja, ikkaratterizzat minn telf progressiv ta’ newroni dopaminerġiċi tan-nofs tal-moħħ fis-substantia nigra pars compacta. Manifestazzjonijiet kliniċi jinkludu sintomi klassiċi tal-mutur bħal rogħda ta’ mistrieħ, riġidità muskolari, bradikinesja, instabbiltà posturali, flimkien ma’ diversi kumplikazzjonijiet mhux motorji inklużi disfunzjoni gastrointestinali, disturbi fl-irqad, indeboliment konjittiv u disturb mentali. L-istrateġiji terapewtiċi kliniċi attwali jiddependu prinċipalment fuq aġenti sintomatiċi bħal levodopa, agonisti tar-riċetturi tad-dopamine, inibituri MAO-B u inibituri COMT. Madankollu, medikazzjoni fit-tul ta' spiss twassal għal reazzjonijiet avversi inkluż fenomenu on-off, diskinesija u disturbi psikjatriċi. Għad hemm domanda klinika mhux sodisfatta għal kandidati terapewtiċi li jimmodifikaw il-mard bi profili ta' sikurezza mtejba.

Cistanche deserticola, komunement imlaqqam "ġinseng tad-deżert", hija ħaxixa parassitika omologa tal-ikel-mediċina ddokumentata tajjeb li toriġina minn ekosistemi tad-deżert tal-Majjistral taċ-Ċina. F'sistemi veġetali tradizzjonali, huwa applikat għat-tonifikazzjoni tal-yang tal-kliewi, il-mili mill-ġdid tad-demm tal-essenza u ttaffi l-istitikezza. Investigazzjonijiet farmakoloġiċi moderni vverifikaw li l-frazzjonijiet bijoattivi prinċipali tagħha, primarjament phenylethanol glycosides (PhGs) rappreżentati minn echinacoside u verbascoside, flimkien ma 'polisakkaridi u galactitol, jeżerċitaw effetti newroprotettivi multi-mira għall-patoloġija tal-PD. Dawn il-bijokostitwenti jissalvagwardjaw in-newroni dopaminerġiċi billi jtejbu disfunzjoni mitokondrijali, jrażżnu l-kaskati newroinfjammatorji, jimmitigaw l-istress tar-retikulu endoplasmiku, jirrestrinġu l-ħsara ossidattiva, jimmodifikaw il-kompożizzjoni mikrobjali tal-musrana u jinibixxu l-apoptosi newronali patoloġika.

Din ir-reviżjoni sistematika tissintetizza studji prekliniċi riċenti fuq annimali ċellulari u in-vivo in-vitro li jikkonċernaw attivitajiet newroprotettivi rilevanti għall-PD ta’Cistanche deserticolakomposti derivati. Telabora mogħdijiet ta' sinjalazzjoni molekulari korrispondenti, tinterpreta l-limitazzjonijiet eżistenti tar-riċerka u tenfasizza direzzjonijiet ta' riċerka prospettivi. Dan ix-xogħol għandu l-għan li jipprovdi referenzi teoretiċi konsolidati għal aktar esplorazzjoni bażika u żvilupp translazzjonali ta 'aġenti botaniċi newroprotettivi naturali għall-intervent tal-marda ta' Parkinson.

Kliem ewlieni: Cistanche deserticola; marda ta' Parkinson; echinacoside; verbascoside; phenylethanol glycosides; newroprotezzjoni; disfunzjoni mitokondrijali; newroinfjammazzjoni; stress tar-retikulu endoplasmiku; assi tal-imsaren-moħħ; apoptożi newronali

1. Introduzzjoni

Il-marda ta’ Parkinson hija marda newrodeġenerattiva kronika u progressiva li timponi piżijiet soċjoekonomiċi kbar fuq il-popolazzjonijiet globali li qed jixjieħu. Dejta epidemjoloġika tindika li l-pazjenti b'PD madwar id-dinja qabżu s-sitt miljun individwu, prinċipalment demografija ta' età medja u anzjani. L-inċidenza tal-marda tilħaq 0.7 ‰ fost in-nies ta’ aktar minn 50 sena, u titla’ għal 3 %-5 % fil-popolazzjonijiet ta’ aktar minn 60 sena. Sal-lum, l-etjoloġija sħiħa tal-PD ma ġietx iċċarata għal kollox. L-opinjonijiet patoloġiċi prevalenti jattribwixxu deġenerazzjoni newronali dopaminerġika u mewt għal sewwieqa patoġeniċi interkonnessi multipli, li jinkludu risponsi newroinfjammatorji, difetti funzjonali mitokondrijali, stress tar-retikulu endoplasmiku, stress ossidattiv eċċessiv, apoptożi taċ-ċelluli programmata u diżbijożi tal-mikrobijota tal-musrana.

Farmaċewtiċi kliniċi disponibbli jistgħu biss itaffu manifestazzjonijiet sintomatiċi aktar milli jwaqqfu jew ireġġgħu lura l-progressjoni tal-marda. L-amministrazzjoni kronika ġġib magħha riskji notevoli ta’ effetti sekondarji, li jimmotivaw interess estensiv ta’ riċerka f’sustanzi newroprotettivi naturali derivati ​​mill-pjanti minn riżorsi tradizzjonali tal-mediċina tal-ħxejjex.

Cistanche deserticolaY. C. Ma tappartjeni għall-familja Orobanchaceae, ħwawar oloparassitiku obbligat mingħajr klorofilla, parassititing is-sistema ta 'għeruq ta' arbuxxell tad-deżertHaloxylon ammodendron. Zokk bil-qoxra imlaħħam tiegħu ġie rreġistrat fil-monografi tal-ħxejjex Ċiniżi klassiċi inklużiShen-Nong-Ben-Cao-Jing, ikklassifikat bħala materjal botaniku toniku ta' grad għoli. Ġorr psewdonimi multipli bħal great-yun, golden bambu u earth spirit. Skont teoriji erbali antiki, din il-ħaxix hija ta’ natura sħuna, b’togħma ħelwa-mielħa, taġixxi fuq il-meridjani tal-kliewi u tal-musrana l-kbira, tesibixxi tonifying kidney-yang, tibbenefika essenza-demm, umda tal-intestini biex tikkura l-attributi farmakoloġiċi tal-istitikezza. F'dawn l-aħħar deċennji, evidenza preklinika li qed tikber turi li estratti u komposti monomeri purifikati iżolati minnCistanche deserticolajagħti qawwa newroprotettiva promettenti kontra ħsara patoloġika relatata mal-PD.

Kostitwenti kimiċi bijoattivi ewlenin iżolati minnCistanche deserticolajinkludu phenylethanol glycosides, polysaccharides, galactitol u derivattivi flavonoid. Fost dawn is-sustanzi, echinacoside u verbascoside huma l-markaturi l-aktar investigati b'mod intensiv fir-riċerka farmakoloġika orjentata lejn il-PD. L-outputs sperimentali ċellulari u mill-annimali akkumulati jiżvelaw li dawn l-ingredjenti jintervjenu fil-progress patoloġiku tal-PD permezz ta 'regolazzjoni sinerġistika b'ħafna mogħdijiet: restawr tal-funzjoni mitokondrijali indebolita, trażżin ta' newroinfjammazzjoni medjata mill-mikroglia, iserrħu l-istress tar-retikulu endoplasmiku, jikkontrobattu l-ħsara mill-istress ossidattiv, jimmodulaw il-komunitajiet mikrobjali tal-musrana u jrażżnu newro-infjammazzjoni dopatominerġika.

Din ir-reviżjoni torganizza b'mod sistematiku letteratura ta 'riċerka preklinika kontemporanja dwar mekkaniżmi newroprotettivi ta'Cistanche deserticolabijokomponenti kontra l-marda ta' Parkinson. Jiġbor fil-qosor il-mogħdijiet rispettivi tas-sinjalar molekulari, janalizza l-ostakli sperimentali attwali u jindika l-lakuni għar-riċerka translazzjonali ta’ segwitu. Huwa mistenni li joffri pedamenti teoretiċi għall-esplorazzjoni ta 'mekkaniżmi futuri u żvilupp ta' mediċina ġdida ta 'aġenti newroprotettivi botaniċi li jimmiraw il-marda ta' Parkinson.

2. Mekkaniżmi Patoġeniċi Ewlenin tal-Marda ta' Parkinson

2.1 Disfunzjoni mitokondrijali

Disfunzjoni mitokondrijali hija meqjusa b'mod wiesa 'bħala wieħed mill-fatturi ewlenin tal-bidu li jikkawżaw it-telf ta' newroni dopaminerġiċi substantia nigra. Assoċjat mal-PD familjariPARKmutazzjonijiet tal-ġeni spiss jinduċu difetti fis-sistemi tal-kontroll tal-kwalità mitokondrijali, speċjalment il-mogħdijiet tal-mitofaġija. Mudelli ta 'annimali modifikati ġenetikament li juru mitofaġija indebolita juru fenotipi patoloġiċi multipli simili ħafna għall-marda ta' Parkinson. It-tnaqqis tal-attività tal-kumpless-I mitokondrijali, il-potenzjal tal-membrana mitokondrijali mfixkla u l-produzzjoni eċċessiva ta 'speċijiet ta' ossiġnu reattiv eċċessiv (ROS) jaggravaw flimkien il-ħsara ossidattiva newronali, u jiffurmaw ċiklu vizzjuż li jaċċellera d-deġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi.

2.2 Attivazzjoni newroinfjammatorja

Ir-rispons newroinfjammatorju persistenti jokkupa pożizzjoni ċentrali fl-evoluzzjoni patoloġika tal-PD. Mikroglia u astroċiti attivati ​​żżejjed jirrilaxxaw medjaturi pro-infjammatorji abbundanti inklużi TNF-, IL-1, IL-6 fuq stimulazzjoni patoloġika. Dawn iċ-ċitokini infjammatorji jiġġeneraw insulti tossiċi lejn newroni dopaminerġiċi tal-madwar. Kaskati ta 'sinjalazzjoni multipli jipparteċipaw f'dan il-proċess infjammatorju, li jkopru assi ta' sinjalazzjoni p38 MAPK, NF-κB u NLRP3-inflammasome. L-attivazzjoni eċċessiva tal-glija sostnuta tkompli tkabbar il-mikroambjent newrotossiku u taggrava l-progressjoni newrodeġenerattiva.

2.3 Stress tar-retikulu endoplasmiku

Ir-retikulu endoplasmiku (ER) iwettaq kompiti ta 'tiwi u pproċessar tal-proteini fin-newroni. Stimuli patoloġiċi jinduċu akkumulazzjoni ta 'proteini mitwija ħażin ġewwa l-lumen ER, li jikkawżaw stress tar-retikulu endoplasmiku (ERS). Jekk l-istress ma jistax jittaffa, l-ERS se tibda t-trasduzzjoni tas-sinjali pro-apoptotiċi downstream u fl-aħħar mill-aħħar tipprovoka mewt newronali. Mutazzjonijiet tal-proteina tal-membrana seipin ER jistgħu jinduċu aggregazzjoni ta 'proteini mitwija ħażin u jaggravaw il-ħsara tal-istress ER, li hija korrelata mill-qrib mat-telf tan-newroni dopaminerġiċi fil-patoloġija tal-PD. Bijomarkaturi bħal GRP78 u MANF iservu bħala indikaturi molekulari importanti biex jevalwaw is-severità tal-istress ER f'mudelli ta 'korriment newronali.

2.4 Korriment mill-istress ossidattiv

L-istress ossidattiv joħroġ fil-fażi bikrija tal-progressjoni patoloġika tal-PD. Eċċess ta 'ROS jattakka molekuli ta' lipidi, proteini u aċidu nuklejku ġewwa ċ-ċelloli tan-nervituri, u jikkawża ħsara lill-bijomakromolekuli. Mutazzjonijiet tal-ġene DJ-1 marbuta mal-marda ta' Parkinson familjari jfixklu l-kapaċità ta' difiża antiossidativa ċellulari u jżidu l-vulnerabbiltà newronali lejn insulti ossidattivi. L-aggregazzjoni ta '-synuclein tkompli tkabbar il-ġenerazzjoni ta' ROS intraċellulari, billi tippromwovi b'mod konġunt il-ħsara deġenerattiva tan-newroni substantia nigra.

2.5 Disregolazzjoni tal-mikrobijota tal-musrana u l-assi tal-musrana tal-moħħ

Iż-żieda fir-riċerka tenfasizza l-funzjoni kritika tal-assi tal-imsaren-moħħ fil-patoġenesi tal-PD. Disturb tal-mikrobijota tal-musrana mhux biss jipparteċipa fit-trażmissjoni tas-sinjal newroinfjammatorju ċentrali, iżda wkoll jikkorrelata b'mod qawwi ma 'manifestazzjonijiet ta' PD mhux bil-mutur, partikolarment stitikezza refrattorja. Medikazzjoni levodopa fit-tul tista 'tfixkel l-ekwilibriju tal-flora intestinali f'pazjenti PD, u tikkawża proliferazzjoni żejda ta' batterji enteriċi ta 'ħsara. It-tibdil tal-kompożizzjoni tal-mikrobijota intestinali jirrappreżenta direzzjoni ta 'intervent awżiljarju promettenti għall-ġestjoni ta' sintomi mhux motorji tal-marda ta 'Parkinson.

2.6 Apoptożi newronali

L-apoptożi hija mewt taċ-ċelluli pprogrammata ġenetikament, li tirrappreżenta l-mogħdija finali ta 'eżekuzzjoni komuni għall-għajbien tan-newroni dopaminerġiċi f'leżjonijiet tal-PD. Sinjali patoloġiċi multipli upstream inklużi stress ossidattiv, infjammazzjoni u stress ER jikkonverġu biex jattivaw kaskati apoptotiċi. Proteina anti-apoptotika Bcl-2, proteini tal-familja pro-apoptotiċi, tyrosine hydroxylase (TH) kif ukoll fatturi newrotrofiċi bħal GDNF u MANF għandhom rwoli regolatorji deċiżivi fid-determinazzjoni tas-sopravivenza jew il-mewt newronali. L-espressjoni tal-proteina TH imnaqqsa hija l-bijomarkatur distintiv għall-ħsara tan-newroni dopaminerġiċi fi ħdan is-sistemi tal-mudell PD.

3. Mekkaniżmi newroprotettivi ta 'Cistanche deserticolaKomposti Attivi kontra l-Marda ta' Parkinson

3.1 Titjib ta' disfunzjoni mitokondrijali

Il-ħsara mitokondrijali hija avveniment bikri tas-sewqan tad-deġenerazzjoni tan-newroni dopaminerġiċi. Esperimenti multipli bbażati fuq iċ-ċelluli jikkonfermaw li l-echinacoside jeżerċita effetti protettivi li jimmiraw għall-indeboliment mitokondrijali indott minn newrotossini. F'mudelli ta 'ċelluli PC12 bil-ħsara 6-OHDA, echinacoside ttaffi b'mod effettiv it-tnaqqis tal-vijabbiltà taċ-ċelluli, irażżan l-akkumulazzjoni intraċellulari ta' ROS u jerġa 'jġib il-potenzjal tal-membrana mitokondrijali mġarraf. Meta jiġi applikat għal ċelloli tan-newroblastoma umana SH-SY5Y sfidati minn inibitur tal-kumpless-I mitokondrijali, echinacoside isalva b'mod selettiv il-funzjoni respiratorja mitokondrijali u jreġġa' lura l-istatus ta 'depolarizzazzjoni mitokondrijali.

Osservazzjonijiet bħal dawn jindikaw liCistanche deserticola-glikożidi tal-feniletanol derivati ​​jistgħu jistabbilizzaw l-integrità strutturali mitokondrijali, trażżan il-ġenerazzjoni eċċessiva ta 'ROS li joriġinaw minn organelli bil-ħsara, u jinterrompu l-linja ta' feedback pożittiv bejn il-ħsara mitokondrijali u l-istress ossidattiv. Dan jikkostitwixxi mekkaniżmu essenzjali wieħed li huwa l-bażi tal-qawwa protettiva newronali tiegħu. Madankollu, il-biċċa l-kbira tal-evidenza sperimentali eżistenti toriġina minn sistemi ċellulari in-vitro; osservazzjoni morfoloġika mitokondrijali dinamika in vivo fil-livell tat-tessut tal-annimali għadha teħtieġ aktar riċerka supplimentari.

3.2 Inibizzjoni tar-rispons newroinfjammatorju

Attivazzjoni eċċessiva taċ-ċelluli gliali u sinjalar newroinfjammatorju sussegwenti jikkostitwixxu muturi patoloġiċi importanti li jmexxu 'l quddiem id-deterjorament tal-PD. Mudelli tal-ġurdien PD indotti mill-MPTP huma adottati b'mod wiesa 'biex jinvestigaw il-proprjetajiet farmakoloġiċi anti-newroinfjammatorji ta' echinacoside. Echinacoside jista 'jimmodula l-mogħdijiet ta' sinjalazzjoni p38 MAPK u NF-κB, trażżan l-attivazzjoni żejda ta 'mikroglia u astroċiti, u jbaxxi l-livell ta' sekrezzjoni ta 'ċitokini pro-infjammatorji downstream, u b'hekk jipproteġi newroni dopaminerġiċi substantia nigra kontra tossiċità infjammatorja.

Minbarra l-assi klassiku p38 MAPK / NF-κB, echinacoside jintervjeni wkoll fil-kaskati ta 'sinjalazzjoni inflammasome NLRP3/CASP-1/IL-1. Billi trażżan l-assemblaġġ u l-attivazzjoni tal-infjammasomi NLRP3, inaqqas il-maturazzjoni u r-rilaxx tal-medjatur infjammatorju IL-1 u jtejjeb id-defiċits fl-imġieba relatati mal-moviment f'annimali mudell PD. Kollettivament, dawn is-sejbiet prekliniċi jissuġġerixxu li l-inibizzjoni tan-newroinfjammazzjoni mmexxija mill-mikroglia sservi bħala mira farmakoloġika vitali għalCistanche deserticola‑bijokostitwenti oriġinaw fin-newroprotezzjoni tal-PD.

3.3 Regolament tal-istress tar-retikulu endoplasmiku

Stress persistenti tar-retikulu endoplasmiku mhux solvut jimmedja telf newronali sostanzjali fil-leżjonijiet patoloġiċi tal-PD. Settijiet ta' dejta sperimentali multipli in-vitro u in-vivo jivverifikaw li l-echinacoside jista' jnaqqas il-ħsara mill-istress tar-retikulu endoplasmiku kkaġunat minn 6-OHDA u l-vijabbiltà taċ-ċelluli ta' salvataġġ ta' newroni nigrostriatali indeboliti. Fl-analiżi tal-firien tal-mudell PD, it-trattament b'echinacoside jirregola l-livell ta' espressjoni GRP78 tal-markatur tal-istress ER u jgħolli l-abbundanza tal-fattur newrotrofiku MANF, u konsegwentement jagħti effetti protettivi għaċ-ċelloli tan-nervituri dopaminerġiċi.

Il-proteina Seipin tipparteċipa fi proċessi regolatorji tal-istress ER; echinacoside jista 'jtaffi l-akkumulazzjoni patoloġika ta' proteina seipin mitwija ħażin ikkawżata minn stimoli newrotossiċi, li tkompli ttaffi s-sinjalar pro-apoptotiku derivat mill-istress ER downstream. L-investigazzjonijiet kurrenti jiffokaw prinċipalment fuq il-monomeru echinacoside; riċerka komparattiva dwar jekk verbascoside jew ieħorCistanche deserticolakomponenti jipproduċu influwenzi regolatorji paralleli fuq il-mogħdijiet tal-istress ER għadu relattivament skars.

3.4 Soppressjoni ta' ħsara newronali medjata minn stress ossidattiv

L-istress ossidattiv iseħħ matul il-progressjoni patoloġika kollha tal-marda ta' Parkinson. F'mudelli ċellulari SH-SY5Y stimulati minn MPP⁺, echinacoside jinibixxi l-ġenerazzjoni ta 'ROS intraċellulari u fl-istess ħin inaqqas l-espressjoni tal-proteina -synuclein. Il-mutazzjoni tal-ġene DJ-1 tiġġenera suxxettibilità ċellulari għolja lejn ħsara ossidattiva. Studji juru danCistanche deserticolaestratti u l-monomeri karatteristiċi tiegħu inklużi echinacoside, verbascoside u glycosides totali cistanche jistgħu jtejbu l-vijabbiltà taċ-ċelluli taċ-ċelloli SH-SY5Y ittrattati bl-H₂O₂ li jġorru varjanti patoloġiċi ta’ mutazzjoni DJ-1.

F'mudelli tal-ġurdien PD indotti mill-MPTP, it-trattament ta 'echinacoside irażżan l-istatus ta' stress ossidattiv in-vivo u jippreserva l-integrità tan-newroni dopaminerġiċi. Il-kapaċità antiossidativa ta 'dawn il-komposti tirriżulta parzjalment mill-istrutturi kimiċi fenoliċi tagħhom li jneħħu direttament ir-radikali ħielsa reattivi; min-naħa l-oħra, jimmodulaw netwerks ta 'sinjalar antiossidattiv ċellulari endoġenu. Ħafna mill-istudji eżistenti jadottaw sistemi ċellulari u annimali gerriema; validazzjoni bbażata fuq in-newroni primarji derivati ​​mill-bniedem u osservazzjoni klinika tal-bijomarkaturi antiossidattivi għadhom jistennew aktar esplorazzjoni.

3.5 Modulazzjoni tal-mikrobijota intestinali u sintomi mhux motorji relatati mal-assi tal-musrana-moħħ

Stitikezza tirrappreżenta wieħed mis-sintomi mhux tal-mutur l-aktar prevalenti fost il-koorti ta 'pazjenti PD, assoċjati mill-qrib ma' żbilanċ tal-mikrobijota tal-musrana medjat mill-assi tal-musrana-moħħ. Studji ta 'osservazzjoni kliniċi jindikaw li t-terapija ta' levodopa kompost fit-tul għandha t-tendenza li tfixkel l-omeostażi tal-flora intestinali f'pazjenti PD, u tiffaċilita l-espansjoni ta 'mikro-organiżmi li jagħmlu ħsara lill-imsaren.

Osservazzjoni preliminari klinika tissuġġerixxi li intervent kombinat ta 'Cistanche deserticolapreparazzjoni flimkien ma' levodopa kompost tista' tnaqqas il-punteġġ tas-CSS tas-sintomi ta' stitikezza f'suġġetti PD. Sadanittant, tgħolli l-abbundanza relattiva ta 'batterji enteriċi ta' benefiċċju bħalBifidobacterium, Clostridium butyricumuLactobacillusfil-passaġġ intestinali tal-pazjent. Dan jimplika liCistanche deserticolal-ingredjenti jtejbu l-manifestazzjonijiet ta’ stitikezza assoċjata mal-PD parzjalment billi jinbidlu mill-ġdid il-kompożizzjoni tal-mikrobijota intestinali. Għandu jiġi nnutat li d-daqs tal-kampjun kliniku disponibbli għadu limitat, u m'għandux evidenza ta' prova klinika kkontrollata randomised b'kampjun kbir. Hija meħtieġa aktar riċerka klinika ta’ kwalità għolja biex tiġi vvalidata l-effikaċja li tirregola l-mikrobijota tal-musrana u l-mekkaniżmi ta’ komunikazzjoni molekulari tal-musrana u l-moħħ korrispondenti.
 

3.6 Inibizzjoni ta 'apoptożi newronali patoloġika

L-attivazzjoni żejda tal-passaġġ tas-sinjali tal-apoptosi hija l-kawża diretta għal telf massiv ta 'newroni dopaminerġiċi f'leżjonijiet patoloġiċi tal-PD. F'mudelli ta 'ċelluli apoptotiċi SH-SY5Y stimulati minn TNF-, echinacoside iżid l-espressjoni tal-proteina Bcl-2 anti-apoptotika u trażżan il-progressjoni apoptotika newronali. Tip tubulariCistancheIt-trattament tan-nano-trab iżid il-fattur newrotrofiku tal-GDNF u l-espressjoni tal-proteina tar-riċettur tiegħu fil-moħħ tal-ġrieden tal-mudell PD. Appoġġjati minn appoġġ newrotrofiku medjat mill-GDNF, l-avvenimenti tal-apoptosi newronali jitnaqqsu, u disfunzjoni tal-imġieba evokata mill-MPTP f'annimali sperimentali tittaffa.

Echinacoside jista' jaġixxi wkoll fuq l-assi tas-sinjalar ROS/ATF3/CHOP biex jimblokka l-apoptosi tan-newroni dopaminerġiċi pprovokata minn MPTP. Tyrosine hydroxylase (TH) hija l-enzima li tillimita r-rata li tirregola l-bijosintesi tad-dopamine, u t-tnaqqis tal-livell TH jimmarka ħsara funzjonali tan-newroni dopaminerġiċi. Glikosidi totali estratti minnCistanche deserticolajista 'jżomm il-kwantità ta' newroni pożittivi TH fil-ġrieden tal-mudell PD, jipproteġi n-newroni dopaminerġiċi substantia nigra u jtejjeb id-defiċits newroimġieba f'annimali sperimentali. Evidenza fuq livell molekulari multipli tikkonferma li s-soppressjoni tal-kaskati apoptotiċi tikkostitwixxi mod newroprotettiv ċentrali wieħed għalCistanche deserticolasustanzi bijoattivi derivati.

4. Analiżi Komprensiva tal-Limitazzjonijiet Eżistenti tar-Riċerka

L-outputs sperimentali prekliniċi attwali wrew potenzjal newroprotettiv multi-mira ta'Cistanche deserticolabijo-kostitwenti għall-intervent tal-marda ta' Parkinson; madankollu, għad hemm diversi lakuni ovvji fir-riċerka li jirrestrinġu t-trasformazzjoni translazzjonali lejn l-applikazzjoni klinika.

L-ewwel, il-biċċa l-kbira tar-riċerka mekkanistika tikkonċentra fuq monomeri ta 'molekula waħda, speċjalment echinacoside. Madankollu, estratti veġetali jeżerċitaw effetti farmakoloġiċi li jiddependu fuq interazzjoni sinerġistika fost komponenti komposti multipli. Investigazzjonijiet li jindirizzaw relazzjonijiet sinerġistiċi jew antagonistiċi bejn differentiCistanche deserticolaingredjenti kimiċi huma komparattivament insuffiċjenti. Jekk estratti komposti jipproduċux effetti newroprotettivi superjuri fuq monomeri purifikati singoli jeħtieġ paragun aktar sistematiku.

It-tieni, il-maġġoranza tad-dejta sperimentali tinkiseb minn mudelli ta’ ċelluli in-vitro u mudelli ta’ PD ta’ annimali gerriema żgħar. Il-verifika tal-mudell tal-annimali kbar hija limitata ħafna. Studji prekliniċi ta' spiss jadottaw mudelli ta' korriment akut ikkawżat minn newrotossini, li ma jistgħux jirrikapitulaw bis-sħiħ il-karatteristiċi patoloġiċi progressivi bil-mod u kroniċi tal-marda idjopatika ta' Parkinson umana.

It-tielet, l-evidenza ta 'riċerka klinika hija inadegwata. Provi ta' osservazzjoni ta' kampjuni żgħar biss huma aċċessibbli. Hemm nuqqas ta’ provi kliniċi kkontrollati, double-blind, randomised fuq skala kbira, multi-ċentriċi biex jikkonfermaw l-effikaċja klinika, l-aħjar firxa tad-dożaġġ, il-profil ta’ sigurtà fit-tul u l-ispettru ta’ reazzjonijiet avversi.Cistanche deserticola‑preparazzjonijiet oriġinaw għal koorti ta' pazjenti PD.

Ir-raba’, ftit studji jiffokaw fuq imgieba farmakokinetiċi inkluż l-effiċjenza tal-penetrazzjoni tal-barriera tad-demm-moħħ, it-trasformazzjoni metabolika in vivo u l-karatteristiċi tad-distribuzzjoni tat-tessuti ta’ dawn il-komponenti attivi. Kwistjonijiet ta' bijodisponibilità jistgħu jikkostitwixxu ostaklu kritiku għall-applikazzjoni prattika in vivo ta' komposti ta' phenylethanol glycoside. Ir-riċerka farmakokinetika fil-fond se tqiegħed bażi indispensabbli għall-ottimizzazzjoni sussegwenti tal-formulazzjoni u l-ħidma għall-iżvilupp tad-droga.

Il-ħames, il-korrelazzjoni bejn teknoloġiji differenti ta’ proċessar ta’ materja prima, trattament minn qabel u tnixxif (bħal trattament minn qabel bi pressjoni ultra-għolja, fwar, tnixxif bl-arja sħuna, tnixxif bil-friża) u l-attività newrofarmakoloġika finali tal-lest.Cistanche deserticolaprodotti nieqsa minn esplorazzjoni sistematika. Flussi tax-xogħol tal-ipproċessar differenti jbiddlu l-abbundanza relattiva ta’ diversi kostitwenti bijoattivi, li se jinfluwenzaw aktar il-prestazzjoni farmakoloġika newroprotettiva attwali tal-prodotti veġetali finali.

5. Perspettivi futuri tar-Riċerka

Fid-dawl ta' nuqqasijiet ta' riċerka eżistenti, xogħol ta' segwitu ta' riċerka jista' jiġi promoss minn diversi direzzjonijiet.

Primarjament, wettaq riċerka b'effett sinerġistiku b'ħafna komponenti. Qabbel id-differenzi newroprotettivi bejn estratti totali u komposti monomeriċi rappreżentattivi. Issekkja r-relazzjonijiet ta 'interazzjoni fost phenylethanol glycosides, polysaccharides u metaboliti sekondarji oħra, iċċara mekkaniżmi molekulari sinerġistiċi b'ħafna komponenti.

It-tieni, tespandi s-sistemi ta' mudelli prekliniċi. Minbarra l-mudelli konvenzjonali taċ-ċelluli u tal-ġrieden PD indotti minn newrotossini, uża mudelli ta’ annimali PD ġenetika progressiva kronika u mudelli ta’ annimali kbar biex tevalwa l-effikaċja u s-sigurtà fit-tul ta’Cistanche deserticolabijo-sustanzi derivati. Għaqqad approċċi analitiċi multi-omics inklużi traskriptomika, proteomika u metabolomika biex tħaffir aktar miri potenzjali ta 'intervent.

It-tielet, tavvanza l-implimentazzjoni ta' provi kliniċi ta' kwalità għolja. Iddisinja provi kliniċi kkontrollati randomised rigorużi, tirrekluta biżżejjed parteċipanti pazjenti PD, tevalwa kemm it-titjib tas-sintomi tal-mutur kif ukoll is-serħan tas-sintomi mhux tal-mutur (speċjalment stitikezza, disturbi fl-irqad). Tissorvelja l-indikaturi kliniċi-bijokimiċi, tivvaluta s-sigurtà u t-tollerabilità fit-tul, ipprovdi prova klinika soda għal utilizzazzjoni terapewtika prattika.

Ir-raba', issaħħaħ ir-riċerka farmakokinetika u l-iżvilupp tal-formulazzjoni. Esplora strateġiji ta' konsenja mmirati lejn il-moħħ biex ittejjeb il-permeabilità tal-barriera tad-demm-moħħ tal-komponenti tat-tip phenylethanol-glycoside, issolvi l-limitazzjonijiet tal-bijodisponibilità, tistabbilixxi pedament tekniku għall-iżvilupp ta 'aġent newroprotettiv ġdid.

Il-ħames nett, tistabbilixxi riċerka ta' rabta li tgħaqqad it-teknoloġija tal-ipproċessar tal-materja prima u l-attività farmakoloġika. Tintegra l-parametri tal-proċess ta’ trattament minn qabel, deidrazzjoni u ħażna, tanalizza kif skemi ta’ pproċessar differenti jbiddlu l-profil tal-komponenti u l-qawwa newrofarmakoloġika korrispondenti ta’Cistanche deserticolaprodotti lesti, li jipprovdu appoġġ tekniku għall-produzzjoni standardizzata ta' materja prima veġetali newroprotettiva ta' kwalità għolja.

6. Konklużjoni

Cistanche deserticola, il-ħwawar tad-deżert omologa tal-ikel-mediċina magħrufa sew, fih phenylethanol glycosides abbundanti rappreżentati minn echinacoside u verbascoside, flimkien mal-polisakkaridi u metaboliti bijoattivi oħra. Ir-riċerka preklinika kumulattiva turi li dawn l-ingredjenti naturali jimplimentaw funzjonijiet newroprotettivi b’ħafna passaġġi mmirati lejn bidliet patoloġiċi rilevanti għall-marda ta’ Parkinson: it-titjib tad-difetti funzjonali mitokondrijali, l-inibizzjoni ta’ kaskati newro-infjammatorji medjati mill-mikroglia, il-mitigazzjoni tal-istress tar-retikulu endoplasmiku, il-ġlieda kontra l-komposizzjoni tal-istress ossidattiv u l-komposizzjoni newronali li tirregola l-istress bijoloġiku mhux tal-musrana, trażżin ta' mogħdijiet ta' sinjalazzjoni apoptotika tan-newroni dopaminerġiċi.

Minkejja dan, l-investigazzjonijiet attwali għadhom prinċipalment limitati għal esperimenti prekliniċi ċellulari u ta' annimali gerriema. Għad hemm sfidi multipli mhux solvuti, bħal mekkaniżmi sinerġistiċi b'ħafna komponenti, l-adegwatezza tal-mudelli tal-mard, il-karatteristiċi farmakokinetiċi u l-evidenza ta' prova klinika ta' livell għoli. Hija meħtieġa aktar riċerka komprensiva u sistematika biex timbotta 'l quddiem l-applikazzjoni translazzjonali ta'Cistanche deserticolasustanzi bijoattivi derivati ​​bħala kandidati newroprotettivi għal terapija awżiljarja tal-marda ta’ Parkinson. Din ir-riżorsa veġetali naturali għandha prospetti attraenti ta' riċerka u żvilupp għal intervent ta' mard newrodeġenerattiv.

Referenzi

[1] Sveinbjornsdottir S. Is-sintomi kliniċi tal-marda ta' Parkinson.Ġurnal ta 'Newrokimika. 2016;139(1):318‑324.

[2] Simon DK, Tanner CM, Brundin P. Mard tal-Parkinson: Epidemjoloġija, Patoloġija, Ġenetika u Patofiżjoloġija.Kliniki fil-Mediċina Ġerjatrika. 2020;36(1):1‑12.

[3] Armstrong MJ, Okun MS. Dijanjosi u Trattament tal-Marda ta' Parkinson: Reviżjoni.ĠAMA. 2020;323(6):548‑560.

[4] Wang T, Zhang X, Xie W.Cistanche deserticolaY. C. Ma, "Ġinseng tad-deżert": reviżjoni.Il-Ġurnal Amerikan tal-Mediċina Ċiniża. 2012;40(6):1123‑1141.

[5] Gu C, Yang X, Huang L. Cistanches Herba: Reviżjoni Neurofarmakoloġija.Fruntieri fil-Farmakoloġija. 2016;7:289.

[6] Malpartida AB, Williamson M, Narendra DP, et al. Disfunzjoni Mitokondrijali u Mitofaġija fil-Marda ta 'Parkinson: Mill-Mekkaniżmu għat-Terapia.Xejriet fix-Xjenzi Bijokimiċi. 2021;46(4):329‑343.

[7] Wang YH, Xuan ZH, Tian S, et al. Echinacoside Jipproteġi kontra Disfunzjoni Mitokondrijali Indotta minn 6-Hydroxydopamine u Rispons Infjammatorji fiċ-Ċelloli PC12 permezz tat-Tnaqqis tal-Produzzjoni ROS.Mediċina Kumplimentari u Alternattiva Ibbażata fuq l-Evidenza. 2015;2015:189239.

[8] Ma H, Liu Y, Tang L, et al. Echinacoside issalva b'mod selettiv l-indeboliment respiratorju mitokondrijali indott mill-inibizzjoni tal-kumpless I permezz tat-titjib tal-attività tal-kumpless II.Newrokimika Internazzjonali. 2019;125:136‑143.

[9] Ho MS. Mikroglia fil-Marda ta' Parkinson.Avvanzi fil-Mediċina Sperimentali u l-Bijoloġija. 2019;1175:335‑353.

[10] Zhang J, Zhang Z, Xiang J, et al. Effetti newroprotettivi ta 'Echinacoside fuq ir-Regolamentazzjoni tas-Sinjali p38MAPK u NF-κB p52 Stress-Active fil-Mudell tal-Ġrieden tal-Marda ta' Parkinson.Riċerka newrokimika. 2017;42(4):975‑985.

[11] Gao MR, Wang M, Jia YY, et al. Echinacoside jipproteġi n-newroni dopaminerġiċi billi jinibixxi l-passaġġ ta' sinjalazzjoni NLRP3/Caspase-1/IL-1 fil-mudell tal-marda ta' Parkinson indotta minn MPTP.Bullettin tar-Riċerka tal-Moħħ. 2020;164:55‑64.

[12] Li J, Yu H, Yang C, et al. Potenzjal Terapewtiku u Mekkaniżmi Molekulari ta 'Echinacoside f'Mard Newrodeġenerattiv.Fruntieri fil-Farmakoloġija. 2022;13:841110.

[13] Zhang Y, Long H, Zhou F, et al. Protezzjoni dopaminerġika nigrostriatal ta' Echinacoside kontra stress tar-retikulu endoplasmiku Indott minn 6-OHDA billi tnaqqas l-akkumulazzjoni ta' Seipin.Ġurnal tal-Mediċina Ċellulari u Molekulari. 2017;21(12):3761‑3775.

[14] Trist BG, Hare DJ, Double KL. Stress ossidattiv fit-tixjiħ substantia nigra u l-etjoloġija tal-marda ta 'Parkinson.Ċellula tax-Xjuħija. 2019;18(6):e13031.

[15] An C, Pu X, Wang Q, et al. L-estratti ta' Cistanche jtejbu n-newrotossiċità indotta mill-perossidu ta' l-idroġenu f'mudelli ċellulari ġodda ta' newroblastoma transfettat minn DJ-1-mutant.Moħħ u Imġieba. 2019;9(7):e01304.