Mard Newrodeġenerattiv-Kaps: Sistema ta' Skrinjar Bikrija Ibbażata fuq Netwerk ta' Kapsuli Għall-Klassifikazzjoni ta' Mard Newrodeġenerattiv

a b s t r a c t

RNAs twal mhux kodifikanti (lncRNAs) huma traskrizzjonijiet ta 'kodifikazzjoni mhux ta' proteina jew ta 'proteina baxxa li fihom aktar minn 200 nukleotide. Huma jirrappreżentaw sehem kbir tal-produzzjoni tat-traskrizzjoni taċ-ċellula u juru attributi funzjonali jiġifieri. espressjoni speċifika għat-tessut, determinazzjoni tad-destin taċ-ċelluli, espressjoni kkontrollata, ipproċessar u editjar tal-RNA, kumpens tad-dożaġġ, imprinting ġenomika, karatteristiċi evoluzzjonarji kkonservati, eċċ. Dawn il-varjanti twal mhux kodifikanti huma assoċjati sew mal-patoġeniċità ta 'diversi mard inkluż disturbi newroloġiċi bħall-marda ta' Alzheimer, skizofrenija, marda ta 'Huntington, marda ta' Parkinson, eċċ Disturbi newroloġiċi huma mifruxa u hemm jafu l-mekkaniżmi sottostanti jsiru kruċjali. L-lncRNAs jieħdu sehem fil-patoġenesi permezz ta 'pletora ta' mekkaniżmi bħal decoy, scaffold, sekwestratur tal-mi-RNA, modifikaturi tal-histone, u f'interferenza traskrizzjoni. Għarfien dettaljat tar-rwol tal-lncRNAs jista 'jgħin biex jintużaw aktar bħala bijomarkaturi ġodda għall-aspetti terapewtiċi. Hawnhekk, f'din ir-reviżjoni, niddiskutu r-regolamenti u r-rwoli funzjonali tal-lncRNAs fi tmien mard newroloġiku u disturbi psikjatriċi u l-mekkaniżmi li bihom jaġixxu. B'dawn, nippruvaw nistabbilixxu r-rwoli tagħhom bħala markaturi potenzjali u għodod dijanjostiċi vijabbli f'dawn id-disturbi.

Benefiċċji ta' cistanche tubulosa-Kontra l-marda ta 'Alzheimer

1. Introduzzjoni

Issa ġie muri li kważi 90 fil-mija tal-ġenoma uman huwa traskritt f'molekuli RNA [1], u 1.2 fil-mija biss ta 'dawn it-traskrizzjonijiet huma tradotti f'molekuli ta' proteina [2]. Aktar kmieni, dawn it-traskrizzjonijiet mhux kodifikati kienu maħsuba li huma l-prodotti degradati tal-makkinarju tal-ipproċessar tal-RNA [3]. Madankollu, il-konsorzji ENCODE stabbilixxew mill-ġdid li traskrizzjonijiet (l-aktar mhux kodifikanti) ikopru 62 fil-mija -75 fil-mija tal-ġenoma uman [4,5]. Ladarba tlesta l-proġett tal-ġenoma uman, bdiet l-esplorazzjoni tal-bijoloġija ta 'dawn l-ammonti kbar ta' RNAs mhux kodifikanti (ncRNAs) u wasslet għall-fatt li jservu bħala regolaturi importanti ta 'funzjonijiet fiżjoloġiċi u ċellulari multipli. Abbażi tat-tul tagħhom, l-ncRNAs huma kklassifikati fi traskrizzjonijiet żgħar mhux kodifikanti bħal miRNA, snRNA, piwi RNA u RNA twil mhux kodifikanti (lncRNAs) (traskrizzjonijiet itwal minn 200 nukleotide) [6]. Bosta studji wrew l-involviment ta 'ncRNAs żgħar bħal microRNAs (miRNAs) f'diversi mard kumpless [1]. Fl-istess ħin, l-importanza tal-lncRNAs bħala regolaturi kruċjali fl-iżvilupp, il-progressjoni u l-manifestazzjoni tal-mard metaboliku bdiet tiżvela. LncRNAs huma kklassifikati f'kategoriji differenti bbażati fuq it-tul tat-traskrizzjoni, assoċjazzjoni ma 'ġeni annotati li jikkodifikaw il-proteini, assoċjazzjoni ma' elementi oħra tad-DNA ta 'funzjoni magħrufa, xebh ta' RNA li jikkodifikaw proteini, assoċjazzjoni ma 'repetizzjonijiet, assoċjazzjoni ma' mogħdija jew stabbiltà bijokimika, konservazzjoni ta 'sekwenza u struttura , espressjoni fi stati bijoloġiċi differenti, assoċjazzjoni ma 'strutturi subċellulari, post tal-ġenoma, u kuntest, funzjonament u mekkaniżmu ta' mira [7,8]. Xi wħud mill-karatteristiċi ewlenin tal-lncRNAs jinkludu konservazzjoni fqira tas-sekwenza fil-ġerarkija u sekwenzi b'inqas esons. LncRNAs jistgħu jew ma jistgħux ikunu poli-adenilati u dawn il-molekuli huma l-aktar dipendenti fuq l-istruttura sekondarja tagħhom għall-funzjoni tagħhom u l-mudelli ta 'espressjoni ta' lncRNAs huma speċifiċi għat-tessuti [9]. Simili għall-mRNAs, lncRNAs huma traskritti minn RNA polymerase II, mgħottija f'5 truf, imqabbda, u għandhom reġjuni promoturi. Ħafna minnhom huma wkoll polyadenylated fit-3end [10].

Benefiċċji tal-marda ta 'Cistanche tubulosa-Anti Alzheimer's

Ir-rwoli funzjonali ta 'dawn lncRNAs jistgħu jiġu kkategorizzati b'mod wiesa' bħala decoy, scaffold, sekwestratur tal-mi-RNA, modifikaturi tal-histone, u f'interferenza traskrizzjoni [11,12]. Jistgħu jkunu jew li jaġixxu cis jew trans ibbażati fuq is-sajlenser jew l-attivazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni fuq l-istess kromożoma jew differenti [9]. LncRNAs huma eteroġenji ħafna u juru funzjonijiet bijoloġiċi multidimensjonali u jinteraġixxu ma 'varjetà ta' proteini oħra [11]. Skont il-lokalizzazzjoni subċellulari tagħhom fin-nukleu jew fiċ-ċitoplasma, lncRNAs jistgħu jinterferixxu ma 'ħafna regolamenti tal-ġeni traskrizzjoni u post-traskrizzjoni billi jirreklutaw jew jinibixxu fatturi ta' traskrizzjoni [13,14], splicing alternattiv 15], kif ukoll traduzzjoni tal-mRNA [5,11, 16]. Traskrizzjonijiet nukleari, pereżempju, jistgħu jimmedjaw modifiki tal-ġeni epiġenetiċi [17,18] jew attivazzjoni u sajlenser tat-traskrizzjoni, filwaqt li lncRNAs ċitoplasmiċi ħafna drabi jinteraġixxu ma' miRNAs biex jirregolaw wara t-traskrizzjoni l-espressjoni tal-ġeni jew jaġixxu bħala scaffolds molekulari għal kumplessi RNA-proteini [15,19] ,20]. Diversi modi ta 'funzjonament ta' lncRNAs huma murija fil-Fig. 1. Fl-aħħar għaxar snin, ġew stabbiliti numru kbir ta 'studji funzjonali u issa dawn it-traskrizzjonijiet huma murija li għandhom rwoli regolatorji fl-irfinar ta' diversi proċessi bijoloġiċi. Il-prevalenza dinjija ta 'disturbi newrodeġenerattivi tagħmilha ta' importanza kbira. Il-marda ta' Alzheimer (AD) tikkontribwixxi għal aktar minn 60 fil-mija tat-total ta' 50 miljun pazjent bid-dimenzja madwar id-dinja [21], filwaqt li aktar minn għaxar miljun ruħ qed jgħixu bil-marda ta' Parkinson (PD) [22]. L-okkorrenza dinjija tal-marda ta' Huntington (HD) kienet stmata li kienet 2.71 għal kull 100 000 (95 fil-mija CI: 1.55–4.72) ibbażata fuq meta-analiżi ta' 13-il studju [23]. Mard motor newronali bħal sklerożi laterali amiotrofika (ALS) għandu rata ta' inċidenza ta' 2.2 għal kull 100 000 sena-persuna (py) fil-popolazzjoni Ewropea kif stmat mill-konsorzju tar-reġistru Ewropew imsejjaħ EURALS, 0.89 għal kull 100 000 py fl-Asja tal-Lvant, u 0.79 għal kull 100 000 py fl-Asja t'Isfel [24]. Skont id-WHO, madwar id-dinja wieħed minn kull 160 tifel u tifla jbati minn disturb tal-ispettru tal-awtiżmu (ASD) [25] filwaqt li aktar minn 264 miljun ruħ ta’ kull età jbatu minn dipressjoni globalment [26]. LncRNAs huma involuti f'disturbi newroloġiċi wkoll. Hawnhekk aħna nġabru fil-qosor l-involviment ta 'lncRNAs fi tmien disturbi newroloġiċi u disturbi psikjatriċi, jiġifieri AD, skizofrenija, HD, PD, ASD, ALS, disturb depressiv maġġuri, korriment ċerebrali u disturb newroimmunoloġiku.

Suppliment ta 'Cistanche qrib tiegħi-Improve Memory

Ikklikkja hawn biex tara prodotti Cistanche Improve Memory

【Staqsi għal aktar】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Rwol ta 'lncRNAs f'disturbi newroloġiċi

2.1. Rwol ta 'lncRNAs fl-AD

L-AD hija primarjament ikkaratterizzata mill-akkumulazzjoni ta 'plakki tal-beta amilojde (A) fit-tessut tal-moħħ u tagħti kontribuzzjonijiet sottili għall-patoġenesi tal-mard li jirriżulta fid-dimenzja [27]. Enżima 1 tal-qsim tal-APP 1 (BACE1) marbuta mal-membrana aspartic protease b-site hija responsabbli biex tikkatalizza l-qsim tal-proteina prekursur tal-amilojde (APP) u l-produzzjoni ta 'plakki A. Traskrizzjoni antisens konservata ta 'BACE1, b-sit APP kliaving enzima 1 antisens strand (BACE1- AS) hija regolata 'l fuq fl-imħuħ ta' pazjenti ta 'Alzheimer [28,29]. BACE1-AS jingħaqad mat-traskrizzjonijiet BACE1 u jistabbilizzahom, u b'hekk iżid is-sintesi tal-enzima BACE1, u konsekuttivament plakki A [28]. MicroRNA miR- 485–5p ġie rrappurtat li jinibixxi l-espressjoni ta' BACE1 billi jorbot b'mod kompetittiv ma' BACE1-AS [30]. L-lncRNA antisense to brain-derrived newrotrophic factor (BDNF-AS) huwa traskrizzjoni antisens għal BDNF u jirregola b'mod negattiv il-livelli ta' BDNF kemm in vivo kif ukoll in vitro [31], li jkompli jirregola ġene immedjat-bikri, involut fis-sinaptoġenesi u l-plastiċità sinaptika. imsejħa proteina assoċjata maċ-ċitoskeletru regolata mill-attività (ARC) [32]. Trattament b'A fiċ-ċelloli PC12 inaqqas il-konċentrazzjoni ta' BDNF iżda jżid il-livell ta' BDNF-AS. Ir-ripressjoni ta 'BDNF-AS iżid il-livelli ta' BDNF, li jippromwovi l-vijabbiltà taċ-ċelluli [33]. Fattur bikri taċ-ċelluli B 3 (EBF3) (magħruf ukoll bħala olf), fattur ta' traskrizzjoni li jorbot id-DNA, huwa espress fin-newroni tar-riċettur tax-xamm u l-prekursuri tagħhom [34] u huwa involut fin-newroġenesi, l-arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli u l-apoptosi [35,36] . Il-livell ta 'EBF3 jinstab li huwa elevat fl-ippokampus tal-ġrieden AD. L-lncRNA EBF3-AS hija traskritta mill-linja opposta ta' EBF3 u hija regolata 'l fuq fl-ippokampus tal-ġrieden APP/PS1. Fiċ-ċelloli SH-SY5Y umani, id-defiċjenza ta' EBF3-AS tnaqqas il-livelli ta' EBF3 u tinibixxi l-aċidu okadaic (OA) jew l-apoptosi indotta minn A, u turi r-rilevanza tagħha bħala bijomarkatur u mira terapewtika ta' AD [37]. L-RNA nukleolari li ma jikkodifikax fit-tul ta 'lncRNA (LoNA) jeħel man-nukleolin u jnaqqas l-attività tiegħu, u b'hekk jirregola t-traskrizzjoni tal-rRNA. Jinteraġixxi wkoll mal-fibrillarin u jirregola l-metilazzjoni tal-rRNA. It-traduzzjoni tal-proteini li ssir fis-soma newronali għandha rwol kruċjali fl-iżvilupp sinaptiku u l-plastiċità. Fil-livell tat-traduzzjoni, LoNA għandu attività regolatorja bil-modulazzjoni tal-komponenti ribosomali u l-assemblaġġ tagħhom [38-40]. Il-konċentrazzjoni ta 'LoNA hija rregolata b'mod sinifikanti 'l fuq fl-ippokampus tal-ġrieden AD flimkien ma' livelli mnaqqsa ta 'rDNA. Is-sajlenser tal-rDNA huwa responsabbli għal defiċjenza ribosomali relatata mal-AD u soppressa l-proporzjon tal-rRNA 28 S/18 S [41]. It-twaqqigħ ta 'LoNA wera restawr tal-livelli ta' rRNA u titjib ta 'defiċits konjittivi fil-ġrieden AD [42]. L-lncRNA tal-ġurdien lincRNA-Cox2 għandu funzjonijiet varji kemm ta 'induzzjoni kif ukoll ta' ripressjoni tal-ġeni immuni, peress li jinteraġixxi ma 'ribonukleoproteina nukleari eteroġenja A/B u A2/B1 li hija meħtieġa għall-inibizzjoni tal-ġene fil-mira [43]. Il-ġurdien lncRNA antisens UchL1 jibqa' parzjalment ikkoinċinat ma' mRNA UchL1 u jattiva polysomes għat-traduzzjoni tiegħu [44]. Żewġ lncRNA MIAT u Pnky tal-ġurdien oħra huma involuti fl-impenn newroġeniku u r-regolamentazzjoni tan-newroġenesi ta 'popolazzjonijiet ta' ċelloli staminali newrali embrijoniċi u postnatali. MIAT disregolat jikkawża splicing difettuż ta 'Wnt7b u għandu effetti plejotropiċi fuq l-iżvilupp tal-moħħ [45], filwaqt li r-regolamentazzjoni tan-newroġenesi medjata minn Pnky ta' popolazzjonijiet ta 'ċelloli staminali newrali embrijoniċi u postnatali sseħħ bl-interazzjoni tagħha mal-fattur ta' splicing PTBP1 [46]. L-lncRNA PVT1 jimmedja l-awtofaġija u jipproteġi n-newroni tal-hippocampal minn plastikità sinaptika indebolita [47], filwaqt li l-lncRNA Evf2 jikkontrolla l-espressjoni ta 'Dlx5, Dlx6, u Gad1 billi jirrekluta fatturi ta' traskrizzjoni DLX u MECP2 fir-reġjun interġeniku Dlx5/6 [48]. Ieħor lncRNA brain cytoplasmic (BC)-200 RNA (BCYRN1) huwa involut fil-patoġenesi ta 'AD billi jorbot ma' poly(A)-binding protein 1 (PABP1), regolatur tal-bidu tat-traduzzjoni, wara li jiġi ttrasportat bħala partiċelli ribonukleoproteini għad-dendritiku. proċessi. Għalhekk, billi jirregola l-proċess tat-traduzzjoni, jimmodula l-espressjoni tal-ġeni [49]. Instab ukoll li huwa assoċjat ma 'lokalizzazzjoni anormali tal-proteini billi jinteraġixxi ma' proteini li jorbtu l-RNA [50]. Id-deġenerazzjoni sinaptika jew dendritika tista' sseħħ b'espressjoni żejda ta' BC-200, peress li tassumi lokalizzazzjoni perikarjali raggruppata f'mekkaniżmu ta' kumpens tal-istress medjat minn nebbieta u remodeling dendritiku [50]. Il-livell BC-200 instab ukoll ogħla fir-reġjun tal-moħħ affettwat mill-AD Brodmann area 9 f'pazjenti b'Alzheimer meta mqabbel ma' individwi b'saħħithom [50]. Studju dettaljat ulterjuri jista' jipprovdi għarfien dwar ir-rwol tal-BC-200 fil-patoġenesi tal-AD [51].

Benefiċċji ta 'cistanche tubulosa-Ttejjeb il-Memorja

L-omologu ta' BC-200 fil-ġrieden, imsejjaħ BC1 jeħel mal-proteina tas-sindromu X fraġli (FMRP) u jinduċi traduzzjoni ta' APP [52]. L-aggregazzjoni tal-plakka A hija inibita fil-ġrieden ta' Alzheimer meta jbattu l-kumpless BC1 jew BC1-FMRP. Ittejjeb ukoll it-tagħlim u l-memorja fil-ġrieden [52]. L-lncRNA-17A jikkawża eċċess ta' produzzjoni A meta jiġi espress iżżejjed. Jgħaqqad ukoll b'mod alternattiv ir-riċettur B GABA (GABAB) u jipproduċi varjant isoforma tiegħu billi jidderieġi r-riċettur akkoppjat mal-proteini G 51 (GPR51). L-isoforma A tar-riċettur GABA ma tistax torbot ma 'dan il-varjant tal-isoforma u ma tistax tipproduċi riċetturi eterodimeriċi funzjonali [53]. LncRNA ieħor, SNHG1 (ġene ospitanti RNA nukleolari żgħir 1) jimmedja sponża miR-137 li tikkawża attenwazzjoni tal-effett medjat A billi timmira b'mod selettiv ir-reġjun mhux tradott ta' kringle intrinsiku tar-riċettur transmembrane pro-apoptotiku li fih proteina transmembrana 1 (KREMEN1) . Trattament jinduċi espressjoni ta 'SNHG1 filwaqt li r-ripressjoni tiegħu f'ċelluli trattati A tnaqqas l-effett ta' A fuq il-potenzjal tal-membrana mitokondrijali u l-vijabbiltà taċ-ċelluli [54-56]. F'SH-SY5Y u fiċ-ċelloli tan-newroni primarji umani, dan iseħħ permezz ta' sponża miR-137 medjata minn SNHG1-li timmira b'mod selettiv ir-reġjun mhux tradott ta' riċettur transmembrana b'attività intrinsika pro-apoptotika, imsejħa mmirata KREMEN1 [56 ]. SNHG1 jinteraġixxi wkoll mal-imsieħba tal-proteini tiegħu MATR3, Ezh2 [56]. L-lncRNA NAT-Rad18 huwa regolat 'il fuq f'Alzheimer u jirregola wara t-traskrizzjoni l-proteina Rad-18, involuta fl-ubikwitinazzjoni tal-antiġeni nukleari taċ-ċelluli proliferanti (PCNA), tiswija tad-DNA, u ħsara fin-nervituri u żżid is-suxxettibilità għall-apoptosi newronali u ċ-ċelluli mewt [57]. Bl-istess mod, lncRNA 51A, prodott mill-intron 1 tal-ġene tar-riċettur 1 relatat mal-proteini tal-issortjar (SORL1), jgħin fl-akkumulazzjoni ta 'A 42 billi tbiddel il-forma spliced ​​ta' SORL1 mRNA [58]. LncRNA-GDNFOS (antisens ta 'fattur newrotrofiku derivat minn linja taċ-ċelluli gliali) jikkoinċidi ma' 5 -UTR ta 'GDNF (fattur newrotrofiku derivat mil-linja taċ-ċelluli gliali) u jirregola b'mod negattiv l-espressjoni ta' GDNF u jippromwovi l-patoġenesi ta 'AD. F'gyrus temporali maturi ta 'pazjenti AD, il-peptide GDNF huwa regolat 'l isfel u juri waqfien ta' effett newroprotettiv medjat minn GDNF [59,60]. L-lncRNA LRP1-AS inaqqas l-espressjoni ta' LRP1 kemm fil-livelli ta' proteina kif ukoll ta' RNA; LRP1-AS inaqqas it-traskrizzjoni tat-traskrizzjoni LRP1 billi jnaqqas l-attività tal-promotur LRP1 indotta minn kumpless traskrizzjoni li jikkonsisti f'fattur ta' traskrizzjoni Srebp1, li jirregola t-traskrizzjoni ta' LRP1 u s-sieħeb interattiv tiegħu Hmgb2 [61]. Fil-kortiċi ċerebrali tal-moħħ tal-ġurdien li qed jiżviluppa, Sox2OT jorbot mal-proteini FUS u YY1 u jippromwovi n-newroġenesi u d-divrenzjar newronali billi jrażżan Sox2 [62]. Sox2OT huwa wkoll espress b'mod differenti fi stadji bikrija u tard tal-marda fil-ġurdien mudell AD li jissuġġerixxi r-rwol potenzjali tiegħu bħala bijomarkatur fl-AD [63]. Il-markatur tad-divrenzjar tan-newroblastoma 29 (NDM29), traskritt minn RNA polymerase III, iwassal biex jinduċi sekrezzjoni Ab, u sinteżi APP f'AD [64]. L-lncRNA H19 jippromwovi l-polarizzazzjoni mikrogliali M1 dipendenti fuq HDAC1-u jikkawża newroinfjammazzjoni [65]. Lethe, lncRNA fil-ġrieden intwera li jirregola s-sinjalar infjammatorju. L-interazzjoni Lethe-RelA (subunità NF-B RelA) tinibixxi t-twaħħil ta 'RelA mad-DNA u konsegwentement tfixkel l-espressjonijiet tal-ġeni fil-mira [66]. L-lncRNA Dali huwa involut fir-regolamentazzjoni tad-divrenzjar newrali permezz tar-regolamentazzjoni tal-metilazzjoni tad-DNA ta 'promoturi assoċjati mal-gżejjer CpG bl-interazzjoni ta' DNMT1 DNA methyltransferase fi trans [67]. LncRNA RMST ieħor huwa meħtieġ għall-irbit tar-reġjuni promoturi ta 'fatturi ta' traskrizzjoni newroġeniċi għal Sox2 u huwa involut fir-regolamentazzjoni tad-destin taċ-ċelloli staminali newrali [68]. It-traskrizzjoni tal-assemblaġġ tal-paraspeckle nukleari tal-lncRNA 1 (NEAT1), tingħaqad ma' NONO, SFPQ, PSF, u Ezh2 u tirriloka SFPQ mill-promotur IL8 għall-paraspeckles, li tirriżulta f'attivazzjoni traskrizzjoni ta 'ċitokini antivirali bħal IL8 [69-73]. L-lncRNA MALAT1 huwa involut kemm fir-rispons immuni kif ukoll fir-regolazzjoni tad-densità sinaptika. Tippromwovi r-Regolament tar-regolazzjoni 'l fuq medjata mill-glukożju taċ-ċitokini infjammatorji IL-6 u TNF-alfa bl-attivazzjoni tal-espressjoni SAA3 [74] u tirregola d-densità sinaptika billi timmodula r-reklutaġġ ta' familja b'ħafna serine/arginine (SR) fatturi ta 'pre-mRNA-splicing (SRSF1, SFPQ) fis-sit tat-traskrizzjoni [75-77]. Polimorfiżmu fil-ġene lncRNA TCONS_00021856/linc-SLITRK5–11 f'rs7990916 (T > C) Fig. 2 – Rwoli varji ta' lncRNAs fil-marda ta' Alzheimer. hija preżenti b'mod differenzjali f'pazjenti b'Alzheimer meta mqabbla ma' individwi b'saħħithom [78]. Zhou et al. sabu 84 lncRNAs regolati 'l isfel u 24 'l fuq regolati fil-biċċa l-kbira interġeniċi f'pazjenti AD, wieħed minn dawn l-lncRNAs regolati 'l isfel, n341006 juri assoċjazzjoni ma' mogħdija ta 'ubiquitination tal-proteini filwaqt li lncRNA regolat 'l fuq ieħor, n336934, huwa assoċjat ma' omeostasi tal-kolesterol wara l-ġene analiżi tal-arrikkiment tas-sett (GSEA) [79]. Zhang et al. skoprew 114 traskrizzjonijiet tal-lncRNA regolati b'mod sinifikanti 'l isfel u 97 irregolati b'mod sinifikanti 'l fuq mill-mudell SAMP8 (maws suxxettibbli għas-senescence-accelerated 8) u SAMR1 (maws reżistenti għas-senescence-accelerated 1). Dawn it-traskrizzjonijiet huma involuti fil-mogħdija tas-sinjalar tal-proteina kinażi attivata mill-mitoġenu, it-terminu tal-fattur tat-tkabbir tan-nervituri, u l-mogħdija AD [80]. Tabella 1 u Fig. 2 jiġbru fil-qosor diversi mekkaniżmi regolatorji ta 'lncRNAs fl-AD.

Fig. 1 – Diversi modi ta 'funzjonament ta' lncRNAs. I. LncRNAs jistgħu jirregolaw proċessi traskrizzjoni jew billi jaġixxu bħala remodeler tal-kromatin jew billi jimmodifikaw il-proteini histone. Jista 'wkoll jaġixxi bħala scaffold għal proteini jew kromatini. II. LncRNAs jista' jkollhom ukoll funzjonijiet regolatorji ta' wara t-traskrizzjoni. Jista 'modulu splicing, jgħin fid-deġenerazzjoni ta' mRNA jew jista 'jinibixxi t-traduzzjoni. Xi lncRNAs jistgħu wkoll jiġġeneraw endo siRNA. III. Fil-livell tat-traduzzjoni, jista 'jaġixxi bħala modulatur tal-attività tal-proteini, scaffold, decoy ta' bħala sponża miRNA.

Fig. 2 – Diversi rwoli ta 'lncRNAs fil-marda ta' Alzheimer.

2.2. Rwol ta 'lncRNAs fl-HD

L-HD hija disturb newrodeġenerattiv ereditarju kkaratterizzat minn disturbi psikjatriċi, diskinesiji progressivi, korea, u dimenzja, u hija kkawżata minn espansjoni anormali ta 'CAG trinukleotide fl-ewwel exon tal-ġene huntingtin. It-traskrizzjoni antisens tal-ġene Htt imsejħa lncRNA HttAS_v1 għandha livell ta' espressjoni aktar baxx fil-kortiċi frontali ta' pazjenti HD, li jirriżulta f'espressjoni ogħla ta' mRNA Htt, u patoġenesi HD [95]. Htt jiffunzjona bħala modulatur tat-traslokazzjoni nukleari tal-fattur ta' traskrizzjoni tas-sajlenser RE1/fattur tas-silenzjar li jirrestrinġi n-newroni (REST/NRSF) tar-repressiv tat-traskrizzjoni. Mutazzjoni f'Htt tirriżulta fi trasport nukleari-ċitoplasmiku anormali ta 'REST/NRSF, li jwassal għal espressjoni anormali ta' ġeni fil-mira REST [96,97]. LncRNA ieħor antisens għal fattur newrotrofiku derivat mill-moħħ (BDNF-OS), jirregola l-konċentrazzjoni tal-BDNF u għandu rwol protettiv fuq in-newroni u għalhekk itejjeb il-fenotip tal-marda Huntington [98]. Il-konċentrazzjoni ta 'NEAT1 instabet ogħla fil-ġrieden R6/2 u pazjenti HD [99]. Huwa wkoll essenzjali għall-produzzjoni u l-manutenzjoni ta 'korpi subnukleari misjuba fiċ-ċelloli tal-mammiferi msejħa paraspeckles [100].

Tabella 1 – Rwol ta 'lncRNAs fil-marda ta' Alzheimer.

Tabella 2 – Rwol ta 'lncRNAs fil-marda ta' Huntington

Il-ġene lncRNAs HAR1F u HAR1R, antisens għal HAR1 (reġjun aċċellerat uman 1) huma involuti fil-plastiċità sinaptika, l-istruttura tal-memorja u n-newrotrażmissjoni fil-moħħ matur, u huma regolati 'l isfel fl-istriatum tal-moħħ HD uman kif irrappurtat [101]. Fl-istriatum ta 'HD, skambju eċċessiv ta' REST nukleari-ċitoplasmiku instab li jrażżan b'mod effettiv HAR1 traskrizzjonially [102]. LncRNA DGCR5 ieħor (reġjun kritiku DiGeorge 5) fih sit li jgħaqqad il-ġenoma għal REST u huwa regolat 'l isfel f'HD, u b'hekk għandu rwol kruċjali fil-patofiżjoloġija ta' HD [103]. REST instab ukoll li jinibixxi t-tnaqqis tal-lncRNA MEG3 (ġene 3 espress maternament), li inkella huwa regolat 'l isfel fit-tessut tal-moħħ HD [104]. Fi studji reċenti, instab li t-tneħħija tal-ġene lncRNA Abhd11os (ABHD11-AS1 fil-bnedmin) fil-mudell tal-ġrieden HD tipproduċi newrotossiċità, iżda l-espressjoni żejda ta 'Abhd11os għandha effett newroprotettiv u tinnewtralizza t-tossiċità ta' Htt mRNA f' mudelli murini ta 'HD [105]. LncRNA TUG1 ieħor, li huwa regolat 'l fuq fl-HD jinteraġixxi ma' PRC2 wara li jiġi attivat minn p53 u jirregola l-ġeni downstream [104,106]. It-TONN lncRNA huwa espress ħafna fit-thalamus u l-istriatum. Deregolamentazzjoni ta 'hTUNA fin-nukleu caudate jista' jkollha involviment fil-patofiżjoloġija ta 'HD [107]. Tabella 2 u Fig. 3 juru r-rwoli ta 'lncRNAs fil-marda ta' Huntington.

2.3. Rwol ta 'lncRNAs fil-PD

Il-PD huwa disturb newrodeġenerattiv ikkawżat mit-tnaqqis tan-newroni li jagħtu d-dopamina, li jirriżulta f'indebolimenti tal-abbiltajiet tal-mutur. LncRNAs għandhom rwol kruċjali u profil ta 'espressjoni mibdul fil-patoġenesi tal-PD [108]. L-lncRNA antisense ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1 (AS-UchL1) instab li jżid l-espressjoni tal-proteina UchL1, li hija relatata mill-qrib mal-funzjoni tal-moħħ u mard newrodeġenerattiv, f'livell post-traskrizzjoni li jiddependi fuq sekwenza 5r li tikkoinċidi u sekwenza SINEB2 invertita inkorporata [67]. Bħala komponent tan-netwerk tal-ġeni dipendenti Nurr-1-, ASUch1 irregolat 'l isfel jikkawża tnaqqis fit-traduzzjoni tal-proteina UchL1 f'mudelli newrokimiċi ta' PD. Dan iwassal għall-inibizzjoni tas-sistema ubiquitin-proteasome [109] (Fig. 5). Funzjoni tal-mutur indebolita jew rilaxx anormali ta 'dopamine hija assoċjata ma' anormalità fl-espressjoni ta 'kinase 1 indotta minn PTEN (PINK1) [110]. Instab li RNA NaPINK1 li ma jikkodifikax speċifiku għall-bniedem jistabbilizza PINK1, u b'hekk iżid l-espressjoni tiegħu [111]. It-traskrizzjoni tal-adenokarċinoma tal-pulmun assoċjata mal-metastasi tal-lncRNA 1 (MALAT1) (imsejħa wkoll NEAT2) hija espressa ħafna fin-newroni u tirregola l-produzzjoni -synuclein meta tkun espressa żżejjed [75,98]. L-immirar ta' MALAT1 b'-asarone inaqqas il-livell tiegħu u għalhekk jista' jservi bħala mira terapewtika potenzjali għall-PD [112]. LncRNA HOTAIR ieħor komunement magħruf ta' 2.2-kb twil (Hox transcript antisense intergenic RNA), huwa regolat 'il fuq fil-ġrieden mudell ta' Parkinson fuq injezzjoni intraperitoneali ta' MPTP u jistabbilizza kinase ripetuta b'ħafna Leucine 2 (LRRK{43} }) involuti fil-bidu u l-iżvilupp tal-PD [113]. Aktar jinduċi apoptożi newronali [114]. Ftit lncRNAs H19 upstream konservati 1 u 2 (Huc1 u Huc2), lincRNA-p21, MALAT1, SNHG1, u TncRNA huma espressi b'mod differenzjat f'PD li jissuġġerixxi l-involviment tagħhom fil-patoġenesi tal-mard, li għad irid jiġi skopert [115]. Studji reċenti wrew li fiċ-ċelloli newronali SH-SY5Y lncRNAs AL049437 u SNGH1 jikkontribwixxu għaċ-ċitotossiċità MPP [116-118]. L-lncRNA MAPT-AS1 (proteina assoċjata mal-mikrotubuli tau antisense 1) hija regolata 'l isfel fl-imħuħ ta' pazjenti PD u jaġixxi bħala regolatur epiġenetiku tal-espressjoni MAPT li għandu rwol patoġeniku fil-PD [119]. F'ċelluli SH-SY5Y kkurati b'MPP, u fis-substance nigra ta' pazjenti PD, NEAT1 huwa rregolat b'mod sinifikanti. Tippromwovi l-awtofaġija u għandha rwol protettiv kontra l-istress ossidattiv u l-ħsara newronali [120-122]. F'ċelluli SH-SY5Y indotti minn MPP, LncRNA-p21 instab li jirregola l-ħsara newronali permezz tal-assi miR-626-TRMP2 [123]. L-lncRNA BACE1-AS inaqqas nitric oxide synthase u jipprevjeni l-istress ossidattiv billi jirregola microRNA-34b-5p fil-mudell tal-firien PD [124]. LncRNA HAGLROS huwa regolat 'il fuq f'ċelloli SH-SY5Y u mudell tal-ġurdien PD u huwa assoċjat ma' inibizzjoni ta 'apoptożi u awtofaġija bl-attivazzjoni tal-mogħdija PI3K/Akt/mTOR u r-regolazzjoni tal-assi miR-100/ATG10 [125]. F'mudelli ta' PD tal-ġrieden, l-lncRNA H19 li kien irrappurtat qabel f'diversi kanċers u mard tal-qalb instab li juri rwol protettiv kontra l-apoptożi u t-telf newronali dopaminerġiku billi jirregola miR- 301b-3p u miR{ {96}}–3p [126,127]. Għal darb'oħra, f'mudelli tal-ġrieden ta' PD, l-lncRNA GAS5 instab li jippromwovi l-infjammazzjoni mikrogliali permezz tar-regolazzjoni tal-mogħdija NLRP3 billi sponja miR- 223–3p [128]. F'ċelluli SH-SY5Y tal-mudell tal-marda PD ittrattati b'MPP, NORAD instab regolat 'l isfel. Għandu rwoli protettivi kontra ċ-ċitotossiċità indotta mill-MPP [129]. L-lncRNA UCA1 jirregola SNCA u jippromwovi l-iżvilupp tal-PD [130]. L-lncRNA LINC-PINT instab li żied l-espressjoni fis-substantia nigra ta 'pazjenti PD. It-tnaqqis medjat mill-RNAi ta 'dan l-lncRNA juri żieda fil-mewt ta' ċelloli kkultivati ​​N2A u SHSY5Y taħt stress ossidattiv, u b'hekk tissuġġerixxi funzjoni newro-protettiva ta 'LINC-PINT fil-patofiżjoloġija tal-PD [131]. knockdown ta 'AK021630 irriżulta f'massa mitokondrijali mnaqqsa, potenzjal transmembrana mitokondrijali (ψm), vijabbiltà taċ-ċelluli, u sekrezzjoni ta' tyrosine hydroxylase (TyrH) fin-newroblastoma umana linja taċ-ċelluli SH-SY5Y li tissuġġerixxi rwol protettiv ta 'AK021630 fil-PD[109, u l-1333] NR_030777 wera rwol protettiv fin-newrotossiċità indotta minn Paraquat permezz tar-regolazzjoni ta' Zfp326 u Cpne5 [133]. Fil-substantia nigra tal-paraquat u l-mudell tal-ġurdien indott mill-MPTP lncRNAs relatati Nrf2- huma involuti fl-istress ossidattiv [134]. Fil-ġrieden transġeniċi AD11 anti-NGF, l-lncRNA Sox2OT huwa involut fir-regolazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni Sox2 ko-traskritta għal down newrogenesis [135]. L-lncRNAs UchL1-AS, PINK{1- AS, HAR1A, Sox2OT, BCYRN1, ANRIL, huma rrappurtati f'pazjenti PD fil-popolazzjoni Ungeriża. Huma involuti fl-interferenza ma 'l-affinità ta' rbit ta 'fatturi ta' traskrizzjoni bħal HNF4A, li potenzjalment jirriżultaw f'espressjoni anormali ta 'ġeni fil-mira, bħal BCYRN1 [136]. Il-mekkaniżmi regolatorji ta 'lncRNA involuti fil-PD huma elenkati fit-Tabella 3 u Fig. 4.

Fig. 3 - Mekkaniżmi regolatorji ta 'lncRNAs fl-HD

Fig. 4 - Veduta tan-netwerk tal-lncRNAs fil-PD u l-involviment tagħhom f'diversi funzjonijiet bijoloġiċi bħall-awtofaġija, l-apoptożi, l-istress ossidattiv, in-newroinfjammazzjoni u l-ubiquitination tal-proteini.

2.4. Rwol ta 'lncRNAs fl-iskiżofrenja

Tabella 3 – Rwol ta' lncRNAs fil-marda ta' Parkinson.

L-iskizofrenija hija marda mentali kkaratterizzata minn indebolimenti newrokognittivi. Il-patofiżjoloġija tal-iskiżofrenja hija kkawżata kemm minn fatturi ġenetiċi kif ukoll ambjentali inklużi lncRNAs [137-139]. Diversi lncRNAs biddlu l-espressjoni kemm fil-periferija kif ukoll fis-CNS ta 'pazjenti bi skizofrenija [138,140-142]. Studji wrew li l-lncRNA MIAT (li jirrisjedi fuq il-kromożomi 22q12.1, qrib ir-reġjun kandidat għall-iskiżofrenja, il-kromożomi 22q11.2), huwa regolat 'l isfel f'pazjenti bl-iskiżofrenja [143]. Il-polimorfiżmu G sa T fil-MIAT SNP rs18944720 ġie konness ukoll mas-suxxettibilità għall-iskiżofrenja paranojde [144]. MIAT jirregola splicing alternattiv fl-iskiżofrenja billi jorbot mal-fatturi ta 'splicing, SF1, QKI, SRSF1, u ​​CELF [143,145,146] u huwa espress f'popolazzjonijiet newronali fis-CNS, fejn traskrizzjonijiet maturi huma lokalizzati nukleu [147,148]. Mal-attivazzjoni newronali l-lncRNA MIAT, (imsejjaħ ukoll Gomafu [143] jew RNCR2), huwa regolat 'l isfel fl-iskiżofrenja [149] u jaġixxi bħala RNA endoġenu kompetittiv (ceRNA) għal miR-150–5p, miR{{ 28}}, miR-22–3p jew miR{-150, b'hekk jinduċi proliferazzjoni taċ-ċelluli, apoptożi, MIAT jista' wkoll jorbot ma' omologu ta' qaking tar-regolatur tal-isplicing (QKI) u SF1 u jista' jibdel l-espressjonijiet tal-ġeni fin-newron ( Fig. 6). DISC1 (imfixkel fl-iskiżofrenja 1), ERBB4 (v-erb-a lewkimja eritroblastika omologu onkoġenu virali 4) u varjanti spliced ​​minnhom alternattivament huma kollha regolati 'l isfel minħabba r-regolazzjoni 'l fuq tal-MIAT fir-reġjun tal-ippokampus postmortem tal-imħuħ tal-pazjent bl-iskiżofrenja [150– 152] peress li jaġixxi bħala scaffold biex jaffettwa splicing alternattiv ta 'dawn il-ġeni relatati mal-iskiżofrenja kif deskritt qabel [153,154,149]. LncRNA ġdid, EU358092 fuq il-kromożoma 1p21.3, espress fis-CNS huwa assoċjat ma' skizofrenija permezz ta' analiżi bijoinformatika u GWAS [155]. EU358092 wera wkoll espressjoni mibdula fiċ-ċelloli newronali umani SHSY5Y b'reazzjoni għad-drogi psikoattivi [155], u b'hekk wera relazzjonijiet potenzjali mal-patoloġija tal-iskiżofrenja.

Fig. 5 – Rwol regolatorju ta' HOTAIR u As-UchL1 fil-PD.

Fig. 6 – Rwol regolatorju tal-MIAT fl-iskiżofrenja.

2.5. Rwol ta 'lncRNAs fl-ASD

Grupp ta 'disturbi newro-iżvilupp eteroġeni, ikkaratterizzati minn interazzjonijiet soċjali reċiproċi indeboliti, komunikazzjoni, u mgieba sterjotipati ripetittivi, huwa definit bħala ASD [156]. Total ta '222 lncRNAs espressi b'mod differenzjat ġew identifikati fl-ASD. Intwera li numru ta 'lncRNAs espressi b'mod differenzjat huma ogħla f'individwi ta' kontroll meta mqabbla ma 'kampjuni Awtistiċi [157]. Ħafna mill-lncRNAs espressi b'mod differenzjat huma assoċjati ma 'mard tal-iżvilupp newro u psikjatriku. Pereżempju, UBE3A (ubiquitin protein ligase E3A) huwa involut fis-sindromu Angelman, li jaqsam karatteristiċi komuni ma 'ASD. A 3.9 kb lncRNA MSNP1AS, kodifikat mill-linja antisens tal-moesin pseudogene 1 (MSNP1), ġie identifikat fi studji ta 'assoċjazzjoni mal-ġenoma kollu (GWAS) ta' ASD. Jirregola l-livell tal-proteina moesin u huwa involut fl-arkitettura newronali u r-risponsi immuni. Fil-postmortem, il-kortiċi temporali ASD, MSNP1AS huwa regolat b'mod sinifikanti 'l fuq [158,159].

2.6. Rwol ta 'lncRNAs fl-ALS

Il-marda newrodeġenerattiva ALS hija kkaratterizzata mill-paraliżi progressiva tar-riġlejn u l-muskoli u deġenerazzjoni ta 'motor newroni spontanji li tikkawża diffikultà fit-taħdit u r-respirazzjoni. L-ewwel mutazzjoni kawżattiva identifikata fl-ALS u d-dimenzja temporali ta 'quddiem kienet l-amplifikazzjoni ripetuta ta' motif ta 'sitt nukleotidi (GGGGCC) fil-ġene li jikkodifika l-proteini C9ORF72 (kromożoma 9 ORF 72) [160,161]. It-traskrizzjoni bidirezzjonali fil-locus C9ORF72 li tipproduċi kemm RNAs sens kif ukoll antisens, [162] huma lokalizzati fin-nukleu [163] u t-tnejn huma elevati f'pazjenti ALS u l-lncRNA antisens jista 'jinibixxi l-espressjoni tal-mRNA C9ORF72. Għalkemm instab li l-ġene ikkoreġut relatat mal-mard fil-fibroblast ma jistax ifejjaq il-marda [163]. Żewġ nuklei lokalizzati proteini RNAbinding, jiġifieri TDP43 (TAR DNA-binding domain protein 43) u FUS/TLS (fused f'sarkoma/tradott f'liposarcoma) huma akkumulati b'mod anormali fiċ-ċitosol u jwasslu għal tiwi ħażin ta' wtSOD1 (superossidu Cu/Zn tat-tip selvaġġ). dismutase) f'SALS (ALS sporadiku) u FALS mhux SOD1 (ALS familjari), u b'hekk jikkontribwixxu għall-patofiżjoloġija tal-ALS [164]. LncRNAs instabu li jirreklutaw FUS / TLS għal locus ġenomika ta 'cyclin D1 biex jirreprimi t-traskrizzjoni ta' cyclin D1 [165,166]. (Fig. 7)

2.7. Rwol ta 'lncRNA f'disturbi psikjatriċi

Disturb psikjatriku komuni, disturb depressiv maġġuri (MDD) huwa assoċjat ma 'livelli ogħla b'mod sinifikanti ta' morbożità, diżabilità u mortalità [167]. Tliet lncRNAs f'pożizzjonijiet chr10:874,695–874,794, chr10:75,873,456–75,873,642, u chr3:47,048,304–47,048,512 huma identifikati biex jinteraġixxu ma' traskrizzjonijiet maġġuri u huma involuti ma' kodifikazzjoni ta' traskrizzjoni81. Cui et al., wrew sitt lncRNAs (TCONS_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000517573, NONHSAT034045, u NONHSAT142707) bħala rregolati 'l isfel f'pazjenti MDD [193]. Dawn l-lncRNAs wrew ukoll espressjoni mnaqqsa f'disturb ta 'ansjetà ġeneralizzata (GAD) [194]. F'riċerka oħra, Li et al. wera 9 lncRNAs (TCONS_L{2_00001212, NONHSAT102891, TCONS{_00019174, ENST00000566208, NONHSAG045500, ENST00000591189, ENST00000517573340402517573340402005666208 NONHSAG045500) 5) huma rregolati b'mod sinifikanti 'l isfel fil-PBMC ta' Pazjenti MDD [195]. Bl-użu ta' analiżi tal-espressjoni tal-ġenoma tal-mikroarray u analiżi tan-netwerk tal-ko-espressjoni tal-lncRNA-mRNA, Liu et al., urew li l-lncRNAs li jinsabu f'chr10: 874,695–874,794, chr10: 75,873,456–75,873,640,3,640,340,456–75,873,456–75,873,640,647 47,048,512 jista 'jkun kruċjali biex jirregola l-espressjoni ta' mRNAs fl-MDD [196].

2.8. Rwol ta 'lncRNAs f'korriment ċerebrali

Il-puplesija hija t-tieni l-aktar kawża komuni ta 'mewt fid-dinja u hija kkawżata minn ħsara emorraġika jew iskemija ċerebrali fil-moħħ [169,170]. Instabu mudelli speċifiċi ta 'espressjoni temporali u spazjali ta' lncRNAs f'korriment ta 'iskemija ċerebrali kif ukoll f'ħsara fil-moħħ ikkawżata minn iskemija iposika [171-175]. Il-patofiżjoloġija post-iskemika tista' tiġi modulata minn attivitajiet ta' proteini li jimmodifikaw il-kromatina (CMPs) ta' lncRNAs. Wara iskemija fokali lncRNAs instabu li kienu disregolati fil-firien mill-okklużjoni tal-arterja ċerebrali tan-nofs [171]. Dawn l-lncRNAs kienu omologi għal ġeni li jikkodifikaw il-proteini [171]. Intwera wkoll li wara l-iskemija tal-moħħ, 177 mill-2497 lncRNAs espressi fil-kortiċi ċerebrali tal-firien wrew rabta qawwija jew mal-proteina tal-helix amphipathic paired Sin3A (Sin3A) jew korrepressors tal-fattur ta' traskrizzjoni tas-sajlenser RE-1 (korrett) [172 ]. Dan l-aħħar instab li f'mudell in-vitro ta 'korriment ta' riperfużjoni iskemika, miR- 377 flimkien ma 'lncRNA jistgħu jimmodulaw l-mRNAs Ncam1 u Negr1 biex iżommu l-istruttura u l-funzjoni newronali matul l-iżvilupp newronali [173]. F'imħuħ hypoxic-iskemic tal-firien, total ta '322 lncRNAs li jinkludi lncRNA BC088414 (relatati ma' ġeni involuti fl-apoptożi) instabu li huma espressi b'mod differenzjali [175]. Minbarra dawn, wara puplesija iskemika lncRNAs selettivi endoteljali nstabu li jiffunzjonaw bħala klassi ta 'regolaturi ewlenin ġodda f'patoloġiji endoteljali ċerebrovaskulari [174].

Fig. 7 – Rwol regolatorju tal-lncRNAs fl-ALS

Tabella 4 – Rwol tal-lncRNAs fl-Iskizofrenija, Disturbi tal-ispettru tal-Awtiżmu, disturbi psikjatriċi u disturbi newro-immunoloġiċi oħra.

2.9. Rwol ta 'lncRNAs f'disturbi newroimmunoloġiċi

LncRNAs huma assoċjati ma 'disturbi newroimmunoloġiċi wkoll [176,177]. LncRNA miksub mill-promotur tal-ġurdien T kmieni (TEA) instab fir-regolamentazzjoni tal-użu tal-promotur downstream [178]. Numru tajjeb ta 'lncRNAs għandhom jiġu espressi b'mod dinamiku fil-proċess ta' differenzjazzjoni li huma nested fl-introni tal-ġene IL2RA, l-lncRNA M21981 huwa rregolat b'mod sinifikanti matul l-attivazzjoni taċ-ċelluli T li jissuġġerixxi parzjalment ir-rwol regolatorju tiegħu fil-patoġenesi ta 'disturbi newroimmunoloġiċi. . LncRNAs wrew relazzjoni regolatorja sinifikanti fl-isklerożi multipla, disturb awtoimmuni kumpless. Fiċ-ċelloli mononukleari tad-demm periferali ta 'pazjenti bi sklerożi multipla, ġew identifikati total ta' 2353 lncRNAs regolati 'l fuq, u 389 lncRNAs regolati 'l isfel [179]. Tliet lncRNAs jiġifieri 7SK nukleari żgħar (RN7SK RNA), taurine up-regulated 1 (TUG1) u NEAT1 instabu li huma regolati 'l fuq f'pazjenti ta' Sklerożi Multipla li tirkadi-remittenti meta mqabbla ma 'kontrolli b'saħħithom [180]. L-lncRNA linc-MAF-4 li jirregola d-differenzjazzjoni Th1/Th2 instab fil-patoġenesi tal-Isklerożi Multipla permezz ta 'proċess ta' mira MAF [181]. Tabella 4 tiġbor fil-qosor ir-rwol ta 'lncRNA f'erba' mardiet newroloġiċi jiġifieri, skizofrenija, ASD, disturbi psikjatriċi, u disturbi newroimmunoloġiċi.

Fig. 8 – Rwol regolatorju ta’ diversi lncRNAs kontra disturbi newroloġiċi u psikjatriċi.

3. Aspetti potenzjali kliniċi u terapewtiċi

LncRNAs qed jidhru bħala miri ġodda għad-dijanjosi u t-trattament ta 'firxa ta' mard uman fl-aħħar jiem [197-200] speċjalment kontra firxa ta 'disturbi newroloġiċi (Fig. 8). Il-livelli tat-traskrizzjonijiet tal-lncRNA u l-modifiki ta 'wara t-traskrizzjoni tagħhom jistgħu jiġu determinati bl-użu ta' PCR, sekwenzar tal-RNA, mikroarray u tekniki ta 'analiżi ta' ċellula waħda, bħal sekwenzar ta 'scRNA. It-traffikar intraċellulari ta 'lncRNA jista' jitkejjel mill-kontenut ta 'mikro vesicles fid-demm u l-fluwidu ċerebrospinali [201]. Beacons molekulari ta 'oligonukleotidi u nanopartiċelli quantum dot li jservu bħala sondi ta' immaġini molekulari ġodda qed jintużaw fil-viżwalizzazzjoni ta 'lncRNAs b'potenzjal li jintużaw aktar f'immaġini in vivo f'ħin reali. Dan jista 'jiġi utilizzat f'approċċ kliniku billi tuża lncRNAs bħala markaturi molekulari. Bħal per eżempju Kam et al. irrapportati fanali molekulari FIT-PTA għall-iskoperta ta 'lncRNA CCAT1 kemm f'ċelloli ħajjin kif ukoll f'kampjuni ta' tessut tal-kolon tal-adenokarċinoma umana [202]. Bħala strateġija terapewtika, in-nukleażi tas-swaba' taż-żingu rikombinanti (ZFN) bi proprjetà li tintroduċi elementi li jiddestabilizzaw l-RNA wriet riżultati promettenti fis-sajlenser tal-lncRNA NEAT2 [203]. Strateġiji in vitro inizjali bħall-użu ta 'terapiji bbażati fuq ZFN għal disturb newroloġiku li jinkludi strateġija orjentata lejn iċ-ċelluli T għall-glioblastoma (NCT01082926), turi mod għal aktar potenzjali terapewtiċi promettenti. L-immirar ta 'enzimi epiġenetiċi peress li dawn l-enzimi għandhom rwoli regolatorji fil-kuntest tal-mard, wera evidenza ċara ta' espressjoni mibdula ta 'lncRNAs [204]. Fil-qosor kien hemm evidenza tal-użu tal-lncRNAs bħala miri potenzjalment terapewtiċi, li għandhom jiġu investigati aktar fil-futur.

Suppliment Cistanche qrib me-Titjib tal-Memorja

4. Konklużjoni

L-anormalitajiet metaboliċi huma kumplessi b'mod differenti u huma determinati minn netwerks kumplessi u taħditiet inkroċjati bejn diversi entitajiet ċellulari u fil-livell tat-tessuti. LncRNAs għandhom rwoli fl-irfinar tal-metaboliżmu ċellulari. L-iskoperta tagħhom tat bidla ġdida fil-paradigma fil-fehim tal-irfinar tal-proċessi ċellulari. Il-faċilità ta 'disponibbiltà u l-miġja fil-metodoloġiji biex jiġu identifikati lncRNA b'numri ta' kopji baxxi ħafna taw opportunitajiet ġodda biex jiġu stabbiliti bħala markaturi. LncRNAs għandhom ukoll funzjonijiet u kapaċitajiet regolatorji intraċellulari multidimensjonali biex ibiddlu l-komunikazzjoni u l-interazzjonijiet interċellulari [182]. Il-half-lives ta' dawn il-molekuli RNA huma relattivament iqsar mit-traskrizzjonijiet li jikkodifikaw il-proteini. Iżda l-assoċjazzjoni tagħhom ma 'proteini li jorbtu l-RNA u tiwi fi struttura sekondarja jipprovdulhom stabbiltà u reżistenza mtejba kontra d-degradazzjoni mill-RNases. Bis-saħħa tal-istruttura sekondarja u d-denb poly-A tiegħu, lncRNAs huma kapaċi jgħix fil-fluwidi tal-ġisem [183]. Intwera li lncRNAs jistgħu jiġu skoperti f'firxa wiesgħa ta 'fluwidi extraċellulari tal-ġisem bħal demm sħiħ, plażma, serum, awrina, bżieq, meraq gastriku u juru alterazzjoni dinamika fuq il-mard [11,184-186]. LncRNAs jistgħu wkoll jidħlu fin-nixxiegħa tad-demm inkapsulati f'eżosomi [187] u vesicles extraċellulari jew jistgħu jiġu rilaxxati mill-korpi apoptotiċi [188]. Għalhekk, b'dawn il-proprjetajiet, lncRNAs huma traskrizzjonijiet ta 'interess partikolari biex iservu bħala klassi ġdida ta' markatur/bijomarkatur pronjostiku u dijanjostiku mhux invażiv [184,189,190] u ġew stabbiliti sew f'diversi disturbi newroloġiċi [191,192]. Hawnhekk ippruvajna nħarsu lejn diversi aspetti tal-lncRNAs u r-rwoli tagħhom fir-regolamenti ta 'diversi mard newroloġiku inkluż disturbi newrodeġenerattivi. Hawnhekk f'din ir-reviżjoni ppruvajna nħarsu lejn il-potenzjal ta 'diversi lncRNAs biex jintużaw bħala miri terapewtiċi u markaturi dijanjostiċi f'firxa wiesgħa ta' diversi mard newroloġiku u newrodeġenerattiv.

referenzi

[1] Pertea M. The human transcriptome: an unfinished story. Genes 2012;3(3):344–60.

[2] Jarroux J, Morillon A, Pinskaya M. Storja, skoperta, u klassifikazzjoni ta 'lncRNAs. AdvExp Med Biol 2017;1008:1– 46.

[3] Zhang X, Hong R, Chen W, Xu M, Wang L. Ir-rwol ta 'RNA noncoding twil f'mard kbir tal-bniedem. BioorgChem 2019;92:103214.

[4] Barr AJ. Il-bażi bijokimika tal-mard. Essays Biochem 2018;62(5):619–42.

[5] Khalil AM, Guttman M, Huarte M, Garber M, Raj A, Morales DR, et al. Ħafna RNAs interġeniċi kbar mhux kodifikanti umani jassoċjaw ma 'kumplessi li jimmodifikaw il-kromatina u jaffettwaw l-espressjoni tal-ġeni. Proc Natl AcadSci USA 2009;106(28):11667–72.

[6] Ma L, Bajic VB, Zhang Z. Dwar il-klassifikazzjoni ta 'RNAs twal mhux kodifikanti. RNA Biol 2013;10(6):925–33.

[7] Djebali S, Davis CA, Merkel A, Dobin A, Lassmann T, Mortazavi A, et al. Pajsaġġ tat-traskrizzjoni fiċ-ċelloli tal-bniedem. Natura 2012;489(7414):101–8.

[8] St Laurent G, Wahlestedt C, Kapranov P. The Landscape of long noncoding RNA classification. Xejriet Genet 2015;31(5):239–51.

[9] Kornienko AE, Guenzl PM, Barlow DP, Pauler FM. Ir-regolazzjoni tal-ġeni bl-att ta' traskrizzjoni twila ta' RNA mhux kodifikanti. BMC Biol 2013;11:59.

[10] Li Z, Zhao W, Wang M, Zhou X. Ir-rwol ta 'RNAs noncoding twal fir-regolamentazzjoni tal-espressjoni tal-ġeni. Fi: Vlachakis D, editur. Profiling tal-espressjoni tal-ġeni fil-kanċer. Londra, ir-Renju Unit: Intech Open; 2019. p. 1–17. [11] Quiat D, Olson EN. MicroRNAs fil-mard kardjovaskulari: mill-patoġenesi għall-prevenzjoni u t-trattament. J Clin Invest 2013;123(1):11–18.

[12] Marchese FP, Raimondi I, Huarte M. Il-mekkaniżmi multidimensjonali tal-funzjoni twila ta 'RNA noncoding. Genome Biol 2017;18(1):206.

[13] Burenina OY, Oretskaya TS, Kubareva EA. RNAs mhux kodifikanti bħala regolaturi tat-traskrizzjoni fl-ewkarjoti. Acta Nat 2017;9(4):13–25.

[14] Long YC, Wang XY, Youmans DT, Cech TR. Kif lncRNAs jirregolaw it-traskrizzjoni? SciAdv 2017;3(9):eaao2110.

[15] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Ir-regolazzjoni tal-ġeni ta' wara t-traskrizzjoni permezz ta' RNA noncoding twil. J Mol Biol 2013;425(19):3723–30.

[16] Bertone P, Stolc V, Royce TE, Rozowsky JS, Urban AE, et al. Identifikazzjoni globali ta 'sekwenzi traskritti mill-bniedem ma' arrays ta 'madum tal-ġenoma.... Xjenza 2004;306(5705):2242–6. [17] Sawyer IA, Dundr M. Chromatin loops u loops tal-kawżalità: l-influwenza tal-RNA fuq l-arkitettura nukleari spazjali. Kromosoma 2017;126(5):541–57.

[18] Wang CG, Wang LZ, Ding Y, Lu X, Zhang G, Yang J, et al. Karatteristiċi strutturali tal-LncRNA fir-regolament epiġenetiku. Int J Mol Sci 2017;18(12):2659.

[19] Yoon JH, Abdelmohsen K, Gorospe M. Interazzjonijiet funzjonali fost microRNAs u RNAs twal mhux kodifikanti. Semin. Cell Dev Biol 2014;34:9–14.

[20] Rashid F, Shah A, Shan G. Long non-coding RNAs fiċ-ċitoplasma. Genom Proteom Bioinform 2016;14(2):73–80.

[21] Disponibbli minn https://www.who.int/news-room/fact sheets/detail/dementia.

[22] Disponibbli minn: https://www.parkinson.org/ Understanding-Parkinsons/Statistics#:∼: text=Iktar fil-mija 20minn fil-mija 2010 fil-mija 20miljun fil-mija 20nies, għandhom fil-mija 20Parkinson fil-mija 20mard fil-mija 20mill-mija 20mara . 2021

[23] Pringsheim T, Wiltshire K, Day L, Dykeman J, Steeves T, Jette N. L-inċidenza u l-prevalenza tal-marda ta 'Huntington: reviżjoni sistematika u meta-analiżi. MovDisord 2012;27(9):1083–91.

[24] Logroscino G, Piccininni M. Amyotrophic lateral sclerosis epidemjoloġija deskrittiva: l-oriġini tad-differenza ġeografika. Newroepidemjoloġija 2019;52(1–2):93–103.

[25] Disponibbli minn: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ autism-spectrum-disorders#:∼:text=Epidemjoloġija,figuri fil-mija 20 li fil-mija 20 huma fil-mija 20 sostanzjalment fil-mija 20 ogħla. 2021

[26] Disponibbli minn: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression 2021

[27] Hardy J, Selkoe DJ. L-ipoteżi amilojde tal-marda ta 'Alzheimer: progress u problemi fit-triq għat-terapewtika. Xjenza 2002;297:353–6.

[28] Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, Wood DE, Sahagan BG, Morgan TE, et al. L-espressjoni ta 'RNA mhux kodifikanti hija elevata fil-marda ta' Alzheimer u tmexxi r-regolazzjoni rapida ta 'feed-forward ta' beta-secretase. Nat Med 2008;14:723–30.

[29] Modarresi F, Faghihi MA, Patel NS, Sahagan BG, Wahlestedt C, Lopez-Toledano MA. Knockdown ta' BACE1-AS traskrizzjoni li ma tikkodifikax il-proteini jimmodula n-newroġenesi tal-ippokampju relatata mal-beta-amyloid. Int J Alzheimer's Dis 2011:929042.

[30] Faghihi MA, Zhang M, Huang J, Modarresi F, Van der Brug MP, Nalls MA, et al. Evidenza għall-inibizzjoni naturali medjata mit-traskrizzjoni antisens tal-funzjoni tal-microRNA. Genome Biol 2010;11(5):R56.

[31] Modarresi F, Faghihi MA, Lopez-Toledano MA, Fatemi RP, Magistri M, Brothers SP, et al. Inibizzjoni ta 'traskrizzjonijiet antisens naturali in vivo tirriżulta f'upregulation tat-traskrizzjoni speċifika għall-ġene. Nat Biotechnol 2012;30(5):453–9.

[32] Bohnsack JP, Teppen T, Kyzar EJ, Dzitoyeva S, Pandey SC, et al. L-lncRNA BDNF-AS huwa regolatur epiġenetiku fl-amigdala tal-bniedem f'disturbi fl-użu bikri tal-alkoħol. Transl Psychiatry 2019;9(1):34.

[33] Guo CC, Jiao CH, Gao ZM. Is-silenzju ta' LncRNA BDNF-AS jnaqqas A 25-35-newrotossiċità indotta fiċ-ċelloli PC12 billi jrażżan l-apoptosi taċ-ċelluli u l-istress ossidattiv. Neurol Res 2018;40(9):795–804.

[34] Wang MM, Reed RR. Klonazzjoni molekulari tal-fattur tat-traskrizzjoni newronali li jinxtamm Olf-1 b'għażla ġenetika fil-ħmira. Natura 1993;364(6433):121–6.

[35] Chao HT, Davids M, Burke E, Pappas JG, Rosenfeld JA, McCarty AJ, et al. Disturb ta' żvilupp newromiku sindromu ikkawżat minn varjanti De Novo f'EBF3. Am J Hum Genet 2017;100(1):128–37.

[36] Zhao LY, Niu Y, Santiago A, Liu J, Albert SH, Robertson KD, et al. Programm ta' traskrizzjoni medjat mill-EBF3-li jinduċi arrest taċ-ċiklu taċ-ċelluli u apoptożi. Cancer Res 2006;66(19):9445–52.

[37] Gu C, Chen C, Wu R, Dong T, Hu X, Yao Y, et al. Long noncoding RNA EBF3-AS jippromwovi l-apoptosi tan-newroni fil-marda ta' Alzheimer. DNA Cell Biol 2018;37(3):220–6.

[38] Richter JD, Klann E. Making synaptic plasticity and memory last: mechanisms of translational regulation. Gene Dev 2009;23(1):1–11.

[39] Riba A, Di Nanni N, Mittal N, Arhné E, Schmidt A, Zavolan M. Ir-rati tas-sintesi tal-proteini u l-okkupazzjonijiet tar-ribosomi jiżvelaw determinanti tar-rati tat-titwil tat-traduzzjoni. Proc Natl AcadSci USA 2019;116(30):15023–32.

[40] Martin KC, Ephrussi A. lokalizzazzjoni tal-mRNA: espressjoni tal-ġeni fid-dimensjoni spazjali. Ċellula 2009;136(4):719–30.

[41] Pietrzak M, Rempala G, Nelson PT, Zheng JJ, Hetman M. Sajlenser epiġenetiku ta 'ġeni rRNA nukleolari fil-marda ta' Alzheimer. PLoS One 2011;6(7):e22585.

[42] Li DF, Zhang J, Wang M, Li X, Gong H, Tang H, et al. LoNA dipendenti mill-attività jirregola t-traduzzjoni billi jikkoordina t-traskrizzjoni u l-metilazzjoni tal-rRNA. Nat Commun 2018;9(1):1726.

[43] Chen L, Feng P, Zhu X, He S, Duan J, Zhou D. Long non-coding RNA Malat1 jippromwovi t-tkabbir tan-newrite permezz tal-attivazzjoni tal-mogħdija ta 'sinjalazzjoni ERK/MAPK fiċ-ċelloli N2a. J Cell Mol Med 2016;20(11):2102–10.

[44] Gui Y, Liu H, Zhang L, Lv W, Hu X. Profili tal-mikroRNA mibdula f'exosome tal-fluwidu ċerebrospinali fil-marda ta 'Parkinson u l-marda ta' Alzheimer. Oncotarget 2015;6(35):37043–53.

[45] Aprea J, Prenninger S, Dori M, Ghosh T, Monasor LS, Wessendorf E, et al. Is-sekwenzjar tat-traskriptome matul l-iżvilupp tal-moħħ tal-ġurdien jidentifika RNAs twal mhux kodifikanti funzjonalment involuti fl-impenn newroġeniku. EMBO J 2013;32(24):3145–60.

[46] Hollands C, Bartolotti N, Lazarov O. Il-marda ta' Alzheimer u n-newroġenesi tal-adulti tal-Hippocampal; Jesploraw mekkaniżmi kondiviżi. Front Neurosci 2016;10:178. [47] Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Neuroġenesi tal-adulti: minn prekursuri għal netwerk u fiżjoloġija. Physiol Rev 2005;85(2):523–69.

[48] ​​Choi SH, Bylykbashi E, Chatila ZK, Lee SW, Pulli B, Clemenson GD, et al. In-newroġenesi tal-adulti flimkien u l-BDNF jimitaw l-effetti tal-eżerċizzju fuq il-konjizzjoni f'mudell tal-ġurdien ta 'Alzheimer. Xjenza 2018;361(6406):1–17.

[49] Muddashetty R, Khanam T, Kondrashov A, Bundman M, Iacoangeli A, Kremerskothen J, et al. Il-proteina li tgħaqqad il-poli(A) hija assoċjata ma' partiċelli ribonukleoproteini newronali BC1 u BC200. J MolBiol 2002;321(3):433–45.

[50] Mus E, Hof PR, Tiedge H. Dendritic BC200 RNA fit-tixjiħ u fil-marda ta 'Alzheimer. Proc Natl AcadSci USA 2007;104(25):10679–84.

[51] Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. It-transcriptome tal-RNA polymerase III li qed jespandi. Xejriet Genet 2007;23(12):614–22.

[52] Zhang T, Pang P, Fang Z, Guo Y, Li H, Li X, et al. L-espressjoni ta 'BC1 tfixkel it-tagħlim spazjali u l-memorja fil-marda ta' Alzheimer permezz ta 'traduzzjoni APP. Mol Neurobiol 2018;55(7):6007–20.

[53] Massone S, Vassallo I, Fiorino G, Castelnuovo M, Barbieri F, Borghi R, et al. 17A, RNA ġdid li ma jikkodifikax, jirregola splicing u sinjalar alternattiv ta 'GABA B b'reazzjoni għal stimuli infjammatorji u fil-marda ta' Alzheimer. Neurobiol Dis 2011;41(2):308–17.

[54] Yang TW, Sahu D, Chang YW, Hsu CL, Hsieh CH, Huang HC, et al. Il-proteomika li torbot l-RNA tiżvela MATR3 li jinteraġixxi ma 'lncRNA SNHG1 biex ittejjeb il-progressjoni tan-newroblastoma. J Proteome Res 2019;18(1):406–16.

[55] Xu M, Chen XX, Lin K, Zeng K, Liu X, Pan B, et al. L-RNA SNHG1 twil li ma jikkodifikax jirregola t-tkabbir taċ-ċelluli tal-kanċer tal-kolorektum permezz ta' interazzjonijiet ma' EZH2 u miR-154-5p. Mol Cancer 2018;17(1):141.

[56] Wang H, Lu B, Chen J. Knockdown ta 'lncRNA SNHG1 attenwat A 25-35-indotta ħsara newronali permezz tar-regolazzjoni ta' KREMEN1 billi jaġixxi bħala ceRNA ta 'miR-137 fiċ-ċelloli newronali. Biochem Biophys Res Commun 2019;518(3):438–44.

[57] Parenti R, Paratore S, Torrisi A, Cavallaro S. Traskrizzjoni antisens naturali kontra Rad18, espressa speċifikament fin-newroni u regolata 'l fuq waqt apoptosi indotta minn beta-amyloid. Eur J Neurosci 2007;26:2444–57.

[58] Guennewig B, Cooper AA. Ir-rwol ċentrali ta 'noncoding RNA fil-moħħ. Int Rev Neurobiol 2014;116:153–94.

[59] Airavaara M, Pletnikova O, Doyle ME, Zhang YE, Troncoso JC, Liu QR. Identifikazzjoni ta 'isoformi GDNF ġodda u ġene GDNFOS cis-antisense u r-regolamentazzjoni tagħhom fil-ġir temporali tan-nofs tal-bniedem tal-marda ta' Alzheimer. J Biol Chem 2011;286:45093–102.

[60] Wan PX, Su WR, Zhuo YH. Ir-rwol ta 'RNAs mhux kodifikanti twal f'mard newrodeġenerattiv. MolNeurobiol 2017;54:2012–21.

[61] Yamanaka Y, Faghihi MA, Magistri M, Alvarez-Garcia O, Lotz M, Wahlestedt C. Antisense RNA jikkontrolla l-espressjoni tat-traskrizzjoni tas-sens LRP1 permezz ta 'interazzjoni ma' proteina assoċjata mal-kromatin, HMGB2. Cell Rep 2015;11(6):967–76.

[62] Knauss JL, Miao N, Kim SN, Nie Y, Shi Y, Wu T, et al. Long noncoding RNA Sox2ot u l-fattur ta 'traskrizzjoni YY1 jirregolaw flimkien id-divrenzjar tal-proġenituri newrali kortikali billi jrażżnu Sox2. Cell Death Dis 2018;9(8):799.

[63] Arisi I, D'Onofrio M, Brandi R, Felsani A, Capsoni S, Drovandi G, et al. Bijomarkaturi tal-espressjoni tal-ġeni fil-moħħ ta 'mudell tal-ġurdien għall-marda ta' Alzheimer: tħaffir ta 'dejta tal-mikroarray permezz ta' klassifikazzjoni loġika u għażla ta 'karatteristiċi. J Alzheimer's Dis 2011;24(4):721–38.

[64] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, RNA li ma jikkodifikax dipendenti fuq l-RNA polymerase III, jippromwovi l-ipproċessar amyloidogenic ta 'l-APP u t-tnixxija ta' amyloid b. Biochim Biophys Acta 2012;1823(7):1170–7.

[65] Wang J, Zhao H, Fan Z, Li G, Ma Q, Tao Z, et al. RNA H19 mhux kodifikat twil jippromwovi newroinfjammazzjoni fi puplesija iskemika billi jmexxi histone deacetylase 1-polarizzazzjoni mikrogliali M1 dipendenti. Stroke 2017;48:2211–21.

[66] Ng SY, Lin L, Soh BS, Stanton LW. RNAs twal mhux kodifikanti fl-iżvilupp u l-mard tas-sistema nervuża ċentrali. Xejriet Genet 2013;29:461–8.

[67] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. RNA antisens fit-tul mhux kodifikat jikkontrolla t-traduzzjoni UchL1 permezz ta 'repetizzjoni SINEB2 inkorporata. Natura 2012;491:454–7.

[68] Seaberg RM, van der Kooy D. Reġjuni newroġeniċi tal-annimali gerriema adulti: is-subependima ventrikulari fiha ċelloli staminali newrali, iżda l-ġir dentat fih proġenituri ristretti. J Neurosci 2002;22(5):1784–93.

[69] Ng SY, Bogu GK, Soh BS, Stanton LW. L-RNA twil mhux kodifikanti RMST jinteraġixxi ma 'SOX2 biex jirregola n-newroġenesi. Mol Cell 2013;51:349–59.

[70] Yamazaki T, Souquere S, Chujo T, Kobelke S, Chong YS, Fox AH, et al. Dominji funzjonali ta 'lncRNA arkitettoniku NEAT1 jinduċu assemblaġġ ta' paraspeckle permezz ta 'separazzjoni tal-fażi. Mol Cell 2018;70(6):1038–53.

[71] Jiang L, Shao CW, Wu QJ, Chen G, Zhou J, Yang B, et al. NEAT1 scaffolds proteini li jorbtu RNA u l-Mikroproċessur biex itejjeb globalment l-ipproċessar pri-miRNA. Nat StructMolBiol 2017;24(10):816.

[72] Wang SS, Zuo H, Jin JJ, Lv W, Xu Z, Fan Y, et al. Long noncoding RNA Neat1 jimmodula l-mijoġenesi billi jirrekluta Ezh2. Cell Death Dis 2019;10(7):505.

[73] Govek EE, Newey SE, Van Aelst L. Ir-rwol tar-Rho GTPases fl-iżvilupp newronali. Genes Dev 2005;19(1):1–49.

[74] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. RNA twil mhux kodifikat li jinżamm fin-nukleari jirregola s-sinaptoġenesi billi jimmodula l-espressjoni tal-ġeni. EMBO J 2010;29:3082–93.

[75] Ma P, Li Y, Zhang W, Fang F, Sun J, Liu M, et al. RNA MALAT1 twil mhux kodifikanti jinibixxi l-apoptosi tan-newroni u n-newroinfjammazzjoni filwaqt li jistimula t-tkabbir tan-newrite u l-korrelazzjoni tagħha ma 'MiR-125b timmedja PTGS2, CDK5 u FOXQ1 fil-marda ta' Alzheimer. Curr Alzheimer Res 2019;16(7):596–612.

[76] Tripathi V, Ellis JD, Shen Z, Song DY, Pan Q, Watt AT, et al. L-RNA MALAT1 mhux kodifikat li jinżamm fin-nukleari jirregola splicing alternattiv billi jimmodula l-fosforilazzjoni tal-fattur ta 'splicing SR. Mol Cell 2010;39(6):925–38.

[77] Chen G, Qiu C, Zhang Q, Liu B, Cui Q, et al. Analiżi madwar il-ġenoma ta 'SNPs umani f'RNAs interġeniċi twal mhux kodifikanti. Hum Mutat 2013;34(2):338–44.

[78] Zhou X, Xu J. Identifikazzjoni ta' RNAs twal mhux kodifikanti assoċjati mal-marda ta' Alzheimer. Neurobiol Aging 2015;36(11):2925–31.

[79] Zhang S, Qin C, Cao G, Xin W, Feng C, Zhang W, et al. Analiżi sistematika ta 'RNAs twal mhux kodifikanti fil-moħħ 8 suxxettibbli għall-ġrieden aċċelerat għas-senescence bl-użu ta' sekwenzar ta 'RNA. MolTher Nucl Acids 2016;5:e343.

[80] Colucci-D'Amato L, Bonavita V, di Porzio U. It-tmiem tad-dogma ċentrali tan-newrobioloġija: ċelloli staminali u newroġenesi fis-CNS adulti. NeurolSci 2006;27(4):266–70.

[81] Jin K, Zhu Y, Sun Y, Mao XO, Xie L, Greenberg DA. Fattur tat-tkabbir endoteljali vaskulari (VEGF) jistimula n-newroġenesi in vitro u in vivo. Proc Natl AcadSci USA 2002;9(18):11946–50.

[82] Ciarlo E, Massone S, Penna I, Nizzari M, Gigoni A, Dieci G, et al. Regolament tal-espressjoni ta' SORL1 li jiddependi mill-intronicncRNA li jaffettwa l-formazzjoni ta' Abeta huwa regolat 'il fuq f'kampjuni tal-moħħ tal-marda ta' Alzheimer post-mortem. Dis Model Mech 2013;6(2):424–33.

[83] Ramos AD, Diaz A, Nellore A, Delgado RN, Park KY, Gonzales-Roybal G, et al. L-integrazzjoni ta 'approċċi mal-ġenoma kollu tidentifika lncRNAs ta' ċelloli staminali newrali adulti u l-proġeni tagħhom in vivo. Cell Stem Cell 2013;12(5):616–28.

[84] Wang J, Lucas BA, Maquat LE. Pipelines ġodda ta 'espressjoni tal-ġeni jiġru lncRNAs. Genome Biol 2013;14(5):117.

[85] Kang MJ, Abdelmohsen K, Hutchison ER, Mitchell SJ, Grammatikakis I, Guo R, et al. HuD regulates coding and noncoding RNA to induce APP–>Ipproċessar Abeta. Cell Rep 2014;7(5):1401–9.

[86] Kondrashov AV, Kiefmann M, Ebnet K, Khanam T, Muddashetty RS, Brosius J. L-effett inibitorju ta 'naked newrali BC1 RNA jew BC200 RNA fuq sistemi ta' traduzzjoni in vitro ewkarjotiċi huwa maqlub permezz ta' poly(A)-binding proteina (PABP). J Mol Biol 2005;353(1):88–103.

[87] Li H, Zheng L, Jiang A, Mo Y, Gong Q. Identifikazzjoni tal-affezzjoni bijoloġika ta 'RNA BC200 mhux kodifikat twil fil-marda ta' Alzheimer. Neuroreport 2018;29(13):1061–7. [88] Qureshi IA, Mehler MF. Rwoli emerġenti ta 'RNAs mhux kodifikanti fl-evoluzzjoni, l-iżvilupp, il-plastiċità u l-mard tal-moħħ. Nat Rev Neurosci 2012;13(8):528–41.

[89] Gu L, Guo Z. Il-peptidi A 42 u A 40 ta' Alzheimer jiffurmaw fibrili amilojdi interlaced. J Neurochem 2013;126(3):305–11.

[90] Massone S, Ciarlo E, Vella S, Nizzari M, Florio T, Russo C, et al. NDM29, RNA li ma jikkodifikax dipendenti fuq l-RNA polymerase III, jippromwovi l-ipproċessar amyloidogenic ta 'l-APP u t-tnixxija ta' amyloid beta. Bba-Mol Cell Res 2012;1823(7):1170–7.

[91] Askarian-Amiri ME, Seyfoddin V, Smart CE, Wang J, Kim JE, Hansji H, et al. Rwol emerġenti ta 'RNA SOX2OT twil mhux kodifikat fir-regolament SOX2 fil-kanċer tas-sider. PLoS One 2014;9(7):e102140.

[92] Su R, Ma J, Zheng J, Liu X, Liu Y, Ruan X, et al. L-istabbilizzazzjoni indotta ta' PABPC1-ta' BDNF-AS tinibixxi l-progressjoni malinna taċ-ċelloli tal-glioblastoma permezz ta' tħassir medjat minn STAU1-. Cell Death Dis 2020;11(2):1–17.

[93] Li DF, Zhang J, Li XH, Chen Y, Yu F, Liu Q. Intuwizzjonijiet dwar lncRNAs fil-mekkaniżmi tal-marda ta 'Alzheimer. RNA Biol 2020;18(1):47–63.

[94] Chung DW, Rudnicki DD, Yu L, Margolis RL. Traskrizzjoni antisens naturali fil-locus ripetut tal-marda ta 'Huntington tirregola l-espressjoni HTT. Hum. Mol Genet 2011;20(17):3467–77.

[95] Shimojo M. Huntingtin jirregola t-traffikar nukleari ta' fattur ta' traskrizzjoni RE1-silencing/neuronrestrictive silencer (REST/NRSF) indirettament permezz ta' kumpless b'proteina tad-dominju LIM li interazzjoni REST/NRSF (RILP) u dynactin p150 Glued. J Biol Chem 2008;283(50):34880–6.

[96] Zuccato C, Tartari M, Crotti A, Goffredo D, Valenza M, Conti L, et al. Huntingtin jinteraġixxi ma 'REST/NRSF biex jimmodula t-traskrizzjoni ta' ġeni newronali kkontrollati minn NRSE. Nat Genet 2003;35(1):76–83.

[97] Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, et al. Netwerks regolatorji tal-ġeni tal-kodifikazzjoni/noncoding tal-moħħ tal-bniedem dipendenti mill-attività. Ġenetika 2012;192(3):1133–48.

[98] Sunwoo JS, Lee ST, Im W, Lee M, Byun JI, Jung KH, et al. Espressjoni mibdula ta 'l-RNA twil noncoding NEAT1 fil-marda ta' Huntington.... MolNeurobiol 2017;54(2):1577–86.

[99] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Rwol arkitettoniku għal RNA nukleari mhux kodifikat: NEAT1 RNA huwa essenzjali għall-istruttura tal-paraspeckles. Mol Cell 2009;33(6):717–26.