Nefrotossiċità Ta' Inibituri tal-Punti ta' Kontroll immuni: Analiżi ta' Sproporzjonalità Mill-2013 Sal-2020

Riżultati

Analiżi deskrittiva

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) kien akbar minn dak ta' dawk mhux anzjani (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofNefrotossiċità relatata mal-ICI.

Tabella 2 turi l-karatteristiċi kliniċi tal-pazjenti bitossiċità tal-kliewituża ICIs u kwalunkwe mediċina oħra. In-numru u l-perċentwali huma murija. *Valur nieqes fid-database tal-FAERS. AEs, avvenimenti avversi; IC025, it-tarf t'isfel ta 'l-intervall ta' kunfidenza ta '95% ta' IC; ROR025, il-limitu aktar baxx tal-intervall ta 'kunfidenza ta' 95% ta 'ROR; Ċelloli vojta; m'hemmx biżżejjed data biex tiġi kkalkulata.

Agħfas HAWN BIEX IKseb ESTRAT TA' CISTANCHE ORGANIKU NATURALI B'25% ECHINACOSIDE U 9% ACTEOSIDE GĦALL-FUNZJONI TAL-KLIEI

Servizz ta 'Appoġġ Ta' Wecistanche-L-akbar esportatur ta' cistanche fiċ-Ċina:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Shop Għal Aktar Speċifikazzjonijiet Dettalji:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Madankollu, differenzi f'diversi AEs nefrotossiċi speċifiċi kienu osservati fil-korsijiet kollha ICI. Fost ir-rapporti kollha ta 'AEs ta' nefrotossiċità, ħsara akuta fil-kliewi (2,404, 33.37%), insuffiċjenza renali (1,128, 15.66%), indeboliment renali (778, 10.8%), nefrite tubulointerstizjali (617, 8.56%), nefrite 4.86%), u disturb tal-kliewi (299, 4.15%) kienu l-aktar irrappurtati ta' spiss (Tabella 5). Dawn ir-rapporti jammontaw għal 77.47% tar-rapporti kollha. Ir-rapporti l-oħra ta' AEs ta' nefrotossiċità huma kkunsidrati rari.

L-ispettru ta' AEs ta' nefrotossiċità jvarja fil-korsijiet ta' immunoterapija B'mod ġenerali, ICIs bilkemm kienu assoċjati ma' AEs renali.

Meta saret aktar analiżi, kien hemm differenza sinifikanti bejn AEs relatati man-nefrotossiċità u atezolizumab b'kollox (IC025: 0.05; ROR025: 1.04), iżda mhux il- ICIs oħra (Tabella 6). Ħdax-il terminu preferut (PTs) kienu assoċjati b'mod sinifikanti mat-trattament ta' atezolizumab, li jvarjaw minn fonfrenite (ROR025=1.20, IC025=0.07) għal glomerulonefrite kronika (ROR{025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab kien bl-aktar spettru wiesa' ta' AEs renali b'26 PT misjuba bħala sinjali, li jvarjaw minn anurja (ROR025=1.02, IC{025=-0.03) għal nefrite awtoimmuni (ROR025=29.03). , IC025=3.46). Wieħed u għoxrin PT kienu assoċjati b'mod sinifikanti mat-trattament b'pembrolizumab, li jvarjaw minn nekrożi tubulari tal-kliewi (ROR025=1.06, IC{025=0.04) għal disturb renali medjat mill-immunità (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Disa' PTs kienu assoċjati b'mod sinifikanti mat-trattament b'ipilimumab, li jvarjaw minn sindromu nefrotiku (ROR025=1.08, IC025=-0.04) għal nefrite awtoimmuni (ROR{025=72.67, IC{{42} }.77). Għal durvalumab, ġew skoperti 7 sinjali ta' sproporzjonalità, li jvarjaw minn mikroanġjopatija bijotika (ROR025= 1.97, IC{025=0.77) għal nefrite awtoimmuni (ROR{025=18.27, IC{{51} }.72). Numru żgħir tas-sinjali l-oħra ġew irrappurtati. Iżda nstabu xi sinjali qawwija ħafna. Avelumab kien assoċjat ħafna aktar b'saħħtu mal-pjelonefrite (ROR025=5.27, IC{025=1.17). Cemiplimab kien ħafna aktar b'saħħtu assoċjat ma 'nefrite awtoimmuni (ROR025=375.35, IC025=0.83) u rifjut ta' trapjant tal-kliewi (ROR{025=13.22, IC{025=0.20) . Tremelimumab kien assoċjat ħafna aktar b'saħħtu man-nefrite (ROR025=27.90, IC{025=2.83), eċċ (Figuri 1 u 2).

Diskussjoni

L-analiżi statistiċi huma għodda utli

It-Tabella 6 turi l-informazzjoni dwar l-għadd totali u speċifiku tal-ICI f'tabelli ta' kontinġenza 2*2 u r-riżultati tal-kalkolu b'analiżi ta' sproporzjonalità. It-tipa tkun grassa jekk ROR025 ikun ogħla minn 1 jew IC025 ikun ogħla minn 0. (a) In-numru ta' rekords b'AEs tal-kliewi rrappurtati għal ICIs. (b) In-numru ta' rekords ma' kwalunkwe AEs oħra rrappurtati għal ICIs. (c) In-numru ta' rekords bi kwalunkwe AEs tal-kliewi għal mediċini oħra. (d) In-numru ta' rekords irrapportati AEs oħra għal mediċini oħra. ROR, rapportar odds ratio; ROR025, it-tarf t'isfel tal-intervall ta 'kunfidenza ta' 95% ta 'ROR; IC, komponent ta 'informazzjoni; IC025, it-tarf t'isfel ta 'l-intervall ta' kunfidenza ta '95% ta' IC.

fl-għajnuna għas-sejbien tas-sinjali f'sistemi ta' rappurtar spontanju. Fi studju preċedenti, ir-ROR intgħażel bħala l-algoritmu ta 'analiżi ta' nazzjonalità mhux xieraq biex jikkaratterizza l-ispettru, il-frekwenza u l-karatteristiċi kliniċi ta 'avvenimenti avversi relatati mal-ICI (Raschi et al. 2019). Madankollu, l-ebda approċċ individwali biex jinstabu sinjali mhu adegwat u l-użu konkorrenti ta' metodi oħra huwa essenzjali (van Puijenbroek et al. 2002). Għalhekk, f'dan l-istudju jintużaw żewġ metodi, ROR u BCPNN. L-għażla ta 'intervalli ta' ħin jeħtieġ li tingħata attenzjoni. Fi studju preċedenti, intużaw sproporzjonalità u analiżi Bayesian fit-tħaffir tad-dejta biex jiġu skrinjati l-effetti ħżiena renali suspettati wara l-amministrazzjoni ta 'ICIs differenti, ibbażati fuq FAERS minn Jannar 2004 sa Settembru 2019 (Chen et al. 2020). Madankollu, is-suq relattivament akbar tal-ICI, ipilimumab, ġie elenkat fl-2011. Dejta żejda żżid ir-riżultati tal-analiżi fi żbalji ta' probabbiltà. L-istudju tagħna huwa studju ta' farmakoviġilanza dwar tossiċitajiet neph assoċjati ma' ICI ibbażat fuq aktar minn 50 miljun rekord fil-perjodu xieraq. Dan jagħmel il-konklużjoni tagħna aktar stabbli meta mqabbla ma 'dawk ta' studji oħra.

Il-biċċa l-kbira tal-provi kliniċi ta' ICIs evalwaw effetti kliniċi minbarra AEs u jingħataw biss deskrizzjoni qasira qasira ta' dawn l-AE severi jew saħansitra fatali. Sa fejn nafu tagħna, dan l-istudju huwa l-aktar ġabra sistematika u komprensiva sa ftit ilu biex tqabbel l-assoċjazzjonijiet ta 'effetti avversi tal-kliewi wara ICIs differenti fil-prattika tad-dinja reali bbażata fuq id-database ta' farmakoviġilanza FAERS. Riċerki preċedenti juru li l-ICIs jistgħu jżidu r-riskju ta 'tossiċità tas-sistema tal-organi bħal tossiċità endokrinali, ematoloġika, tal-widnejn u tal-labirint (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020). In-nefrotossiċità hija rari. Jammontaw għal 2.47% fost ir-rekords ICI kollha bl-aħħar dejta mill-1 ta’ Jannar, 2013, sat-30 ta’ Ġunju, 2020.

Nefrotossiċità bbażata fuq is-sess

Notevolment, meta mqabbla ma 'pazjenti rġiel, AEs nefrotossiċi kienu rrappurtati aktar minn dawk irrappurtati fost pazjenti nisa (63.66% vs 29.96%). Ir-riżultat jirrifletti li l-irġiel huma popolazzjoni ta 'riskju għoli għal AEs nefrotossiċi wara trattament b'mediċini ICI. Riċerka preċedenti kkonfermat dan ukoll (Chen et al. 2020). Ir-raġuni għad-differenza fil-frekwenza li sseħħ ta 'nefrotossiċità bejn l-irġiel u n-nisa tista' tkun relatata mal-livell ta 'ormoni sesswali. L-ormoni maskili jeżerċitaw effett ta 'ħsara f'termini ta' żieda fl-istress ossidattiv, li jattivaw is-sistema renin-angiotensin, u l-fibrożi għall-agħar fil-kliewi bil-ħsara, iżda l-ormoni femminili jeżerċitaw effett renoprotettiv (Valdivielso et al. 2019). Għalhekk, l-applikazzjoni klinika ta 'mediċini ICI għandha tiffoka fuq l-okkorrenza ta' nefrotossiċità f'pazjenti rġiel.

Assoċjazzjoni ta 'nefrotossiċità totali fl-użu totali ta' ICI

Il-kliewi huwa organu vitali għall-produzzjoni tal-awrina, ir-regolamentazzjoni tal-elettroliti u l-ilma, u l-omeostasi ta 'nutrijenti u metaboliti fil-ġisem (Liu et al. 2019). Il-mediċini huma kawża relattivament komuni ta’ ħsara fil-kliewi (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). In-nefrotossiċità kkaġunata mid-droga hija aktar komuni f'pazjenti rikoverati l-isptar, b'mod partikolari pazjenti fl-unità tal-kura intensiva (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), u hija affettwata mill-potenzjal nefrotossiku inerenti ta' il-mediċina, il-karatteristiċi sottostanti tal-pazjent li jsaħħu r-riskju għal korriment fil-kliewi, u l-metaboliżmu u l-eskrezzjoni tal-aġent potenzjalment li joffendi mill-kliewi (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). Il-grupp ta' kontroll jista' jesprimi proporzjon ogħla ta' tossiċità renali. Ukoll, ir-rekords tal-ICI jistgħu jesprimu wisq tossiċitajiet oħra tas-sistema tal-organi, li jistgħu jirriżultaw fl-espressjoni ta' ebda assoċjazzjoni sinifikanti bejn AEs renali u ICIs.

Nefrotossiċità u atezolizumab

Il-kliewi hija magħmula minn glomeruli u tubuli. L-ebda tendenza ta 'tossiċità ta' kull parti ma tidher fil-grupp ta 'atezolizumab (Tabella 7), li tista' tiġi attribwita għall-mekkaniżmu ta 'din il-mediċina. Atezolizumab huwa antikorp IgG1 monoklonali umanizzat inġinerija li jingħaqad b'mod selettiv ma' PD-L1 u jipprevjeni l-interazzjoni tiegħu ma' PD-1 u B7.1 waqt li jkun qed jeħles mill-interazzjoni bejn PD-L2 u PD-1. Sa ċertu punt, atezolizumab jista 'jkollu appetenza ogħla tar-riċetturi PD-L1 li huma mxerrda fuq il-kliewi, li għandu jiġi kkonfermat minn aktar studji empiriċi.

Nefrotossiċità u ICIs ippruvati

Ir-riżultati juru li ħsara fil-kliewi akuta, nefropatija IgA, u nefrite juru differenza sinifikanti ma 'ICIs parzjali, u xi wħud minn dawn is-sinjali kienu aktar b'saħħithom minn oħrajn (Fig. 2). Dan jista' jkun relatat mal-mekkaniżmu tal-ICIs. CTLA-4 hija parti mill-familja ta 'immunoglobulina B7:CD28 li tinsab fuq il-wiċċ taċ-ċelluli T u tittrasmetti sinjal inibitorju liċ-ċellula T. PD-1 huwa espress fuq ċelluli T u jingħaqad mal-ligands tiegħu PD-L1 u PD-L2 li huma espressi fiċ-ċelloli tal-kanċer u ċelloli immuni oħra. Antikorpi kontra PD-1, bħal nivolumab, pembrolizumab, u palivizumab, jew PD-L1, bħal MEDI4736 u MPDL3280A jżidu r-rispons taċ-ċelluli T kontra t-tumur billi jimblukkaw l-interazzjoni ta' PD1 u PD-L1 biex jipprevjenu T -inattivazzjoni taċ-ċelluli (Curran et al. 2010). Korriment akut tal-kliewi, nefropatija IgA, u nefrite huma mard kumpless b'ħafna sottotipi, u hemm ħafna kawżi tal-marda (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Ir-riċerka preċedenti ma setgħetx telabora fuq il-mekkaniżmu patoloġiku. Imma dak li hu ċert huwa li l-bidliet fis-sistema immuni se jaffettwaw tessuti oħra, li huwa konformi mal-karatteristiċi tal-ġisem tal-bniedem

Nefrite awtoimmuni u ICIs

Ir-riżultati juru li n-nefrite awtoimmuni u varjetà ta' mediċini huma relatati, inkluż atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR{025=375.35, IC{{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR{025=18.27, IC{025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) u pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Ma ssemmietx fi studji preċedenti. Il-marda tan-nefrite awtoimmuni hija marda kkawżata minn sistema awtoimmuni indebolita. Il-mekkaniżmu mediċinali msemmi qabel tal-ICIs huwa rilevanti ħafna għan-nefrite awtoimmuni. Għalhekk, il-persunal mediku għandu jagħti attenzjoni lill-kundizzjoni fiżika ta 'pazjenti bħal dawn fl-użu kliniku.

Konklużjoni

Dan l-istudju evalwa b'mod komprensiv l-assoċjazzjoni ta 'ICIs u nefrotossiċità potenzjali mill-prattika tad-dinja reali. B'mod ġenerali, ma nstabet l-ebda assoċjazzjoni sinifikanti bejn ICIs u AEs tal-kliewi, filwaqt li kien hemm differenza sinifikanti bejn AEs relatati man-nefrotossiċità u atezolizumab b'kollox. U nefrotossiċitajiet speċifiċi għall-klassi ġew skoperti f'diversi strateġiji ta 'immunoterapija ICI. Riżultati parzjali kienu konsistenti mal-letteratura preċedenti. Ir-riżultati juru li l-ħsara akuta fil-kliewi, in-nefropatija IgA u n-nefrite juru differenza sinifikanti b'ICIs parzjali. Fl-istess ħin, ħarġu wkoll skoperti. Nefrite awtoimmuni u varjetà ta 'mediċini huma relatati, inklużi atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab, u pembrolizumab. Fl-applikazzjoni klinika tal-ICIs, għandha tingħata attenzjoni lill-pazjenti, speċjalment pazjenti rġiel u pazjenti anzjani, b'korriment akut fil-kliewi, nefrite, nefrite awtoimmuni, unefrotossiċi oħraAEs. AEs relatati ta' nefrotossiċità huma ġġustifikati li jiġu mfakkra mill-kliniċi.

RikonoxximentiDan l-istudju kien iffinanzjat mill-Fondazzjoni Nazzjonali tax-Xjenza Naturali taċ-Ċina (81303315) u l-Fondazzjoni tax-Xjenza Naturali tal-Provinċja ta 'Liaoning (20180550342).

Kunflitt ta' InteressL-awturi ma jiddikjaraw l-ebda kunflitt ta' interess

Referenzi

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020) Effetti avversi tal-kliewi wara l-użu ta 'reġimi differenti ta' inibitur tal-punt ta 'kontroll immuni: farmakoepidemjoloġija tad-dinja reali studju ta' data ta' sorveljanza ta' wara t-tqegħid fis-suq.

Kanċer Med.,9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Raalto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) Karatteristiċi klinikopatoloġiċi ta 'korriment akut fil-kliewi assoċjati ma' inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni.Kliewi Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) L-imblokk tal-kombinazzjoni PD-1 u CTLA-4 jespandi ċ-ċelluli T li jinfiltraw u jnaqqas iċ-ċelluli T regolatorji u majelojdi fi ħdan tumuri tal-melanoma B16 .Proc. Natl. Acad. Sci. L-Istati Uniti, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A.,

Peters, S., Syrigos, K., et al. (2019) Nivolumab flimkien ma' ipilimumab f'kanċer avvanzat tal-pulmun mhux taċ-ċelluli żgħar.N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) Epidemjoloġija ta 'korriment akut tal-kliewi f'pazjenti morda b'mod kritiku: l-istudju multinazzjonali AKI-EPI.

Kura Intensiva Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Tossiċitajiet tal-widnejn u tal-labirint indotti minn inibituri tal-punti ta 'kontroll immuni: analiżi ta' sproporzjonalità mill-2014 sal-2019.Immunoterapija, 12, 531-540.