Drogi Multi-Mira Għall-Mard tal-Kliewi
Apr 20, 2023
Astratt
Mard tal-kliewi bħal AKI, CKD, u GN jistgħu jwasslu għal dijalisi u l-ħtieġa għal trapjant tal-kliewi. Il-patoloġija tal-mard tal-kliewi hija kumplessa ħafna, timxi 'l quddiem b'rati differenti, u tinvolvi diversi tipi ta' ċelluli u mogħdijiet ta 'sinjalazzjoni taċ-ċelluli. Mard renali kumpless jeħtieġ approċċi terapewtiċi li jistgħu jaġixxu fuq miri multipli. Fl-aħħar għaxar snin, id-disinn tad-droga fuq ċippa wassal għall-iżvilupp mgħaġġel ta 'drogi multi-mirati mill-kunċett għar-realtà. Diversi mediċini multi-immirati li jimmiraw mogħdijiet AA u fatturi ta 'traskrizzjoni intużaw b'suċċess biex jittrattaw mard infjammatorju, fibrotiku u metaboliku. Drogi multi-mira urew ukoll potenzjal kbir għat-trattament tan-nefropatija dijabetika u n-nefropatija fibrotika. Dawn il-mediċini jaġixxu billi jnaqqsu s-sinjalar renali ta 'TGF-b, infjammazzjoni, disfunzjoni mitokondrijali, u stress ossidattiv. Hemm diversi aġenti oħra multi-mira żviluppati reċentement li ma ġewx ittestjati għall-kapaċità tagħhom li jiġġieldu l-mard tal-kliewi. B'mod ġenerali, hemm potenzjal kbir għal mediċini multi-immirati biex jaġixxu fuq diversi tipi ta 'ċelluli u mogħdijiet ta' sinjalazzjoni biex jittrattaw mard tal-kliewi.
Ikklikkja hawn biex tkun taf x'inhuma l-Cistanche u l-effetti ta 'Cistanche
Huwa stmat li 37 miljun ruħ fl-Istati Uniti għandhom mard tal-kliewi u li l-Medicare tonfoq aktar minn $130 biljun biex jikkura mard tal-kliewi. Tipi ta 'mard tal-kliewi jinkludu AKI, CKD, u GN. Il-fatturi ta’ riskju ewlenin għall-mard tal-kliewi huma pressjoni għolja, dijabete, u storja tal-familja. Mard kardjovaskulari u morbidità u mortalità għolja huma assoċjati ma 'mard tal-kliewi. Minkejja s-severità tal-mard tal-kliewi, l-għażliet ta 'trattament huma limitati u ħafna pazjenti jeħtieġu dijaliżi u trapjant tal-kliewi.
AKI, CKD, u mard glomerulari għandhom varjetà ta 'etjoloġiji. Kawżi ta 'AKI jinkludu tossiċità tal-mediċina, iskemija kirurġika toraċika, u infezzjonijiet settiċi. Il-patofiżjoloġija ta 'AKI tinkludi pressjoni baxxa sistemika, ipoksja sistemika, u provvista mnaqqsa ta' ossiġnu fid-demm minħabba tfixkil tal-kunsinna ta 'ossiġnu lokali lill-kliewi. Il-mogħdijiet tas-sinjalar u metaboliċi fis-segmenti tubulari tal-kliewi u ċ-ċelluli epiteljali jinkludu attivazzjoni ta' fatturi li jinduċu mill-ipoksja, attivazzjoni tar-riċettur attivat mill-proliferatur tal-peroxisome g (PPARg) -PPARg coactivator 1a (PGC-1a), sinjalar mitokondrijali, u L-attivazzjoni tal-fructokinase.CKD hija primarjament minħabba pressjoni għolja u dijabete mellitus li twassal għal ħsara renali progressiva permezz ta 'mekkaniżmi ċellulari differenti ħafna. Nefropatija dijabetika tirriżulta minn stress ossidattiv, infjammazzjoni, disfunzjoni mitokondrijali, u metaboliżmu ta 'aċidu xaħmi li jwassal għal fibrożi renali li tfixkel it-trasport tubulari renali, emodinamika renali u filtrazzjoni glomerulari. Il-mard glomerulari, bħal glomerulonefrite, jibda b'korriment glomerulari, li mbagħad jista 'jwassal għal ħsara strutturali fil-kliewi extra-glomerulari. Il-kumplessi immuni u l-komponenti komplementari, bħal C3 u C5, jistgħu jwasslu għal infiltrazzjoni ta 'ċelluli infjammatorji glomerulari. Iċ-ċelloli glomerulari thylakoid, podocytes, u ċelloli endoteljali huma mħassra, u żieda fil-matriċi extraċellulari twassal għal glomerulosclerosis. Sussegwentement, mekkaniżmi mhux immuni jwasslu għal ħsara renali progressiva li tirriżulta f'fibrożi interstizjali. B'mod ġenerali, il-mard tal-kliewi huwa estremament kumpless minħabba li jinvolvi diversi tipi ta 'ċelluli, u mogħdijiet multipli ta' sinjalazzjoni ċellulari, u progress b'rati differenti.
Cistanche Supplimenti
Il-kumplessità tal-mard renali teħtieġ l-iżvilupp ta 'approċċi terapewtiċi li jistgħu jaġixxu fuq miri multipli (Figura 1). Mard tal-kliewi, bħal AKI, nefropatija dijabetika, CKD, FSGS, GN, u ESKD, jinvolvi tipi multipli ta 'ċelluli renali u l-progressjoni tal-mard tiddependi fuq bidliet f'ħafna mogħdijiet ta' sinjalazzjoni ċellulari. F'dawn l-aħħar snin, l-emerġenza ta 'mediċini multi-mira wasslet għal terapiji ġodda għat-trattament ta' mard renali.
Iddisinjar ta' Drogi b'Molekula Żgħar Multi-Miri għall-Mard tal-Kliewi
Disinn maħsub u razzjonali ta 'drogi għal miri multipli kiseb momentum fl-aħħar għaxar snin. Is-sistemi bijoloġiċi għandhom inkorporati mekkaniżmi ta' kumpens u funzjonijiet żejda li jippermettulhom jirreżistu perturbazzjonijiet f'punt wieħed; għalhekk, il-mard spiss ikun ikkawżat minn fatturi ġenetiċi u/jew ambjentali multipli li jikkontribwixxu għall-falliment tas-sistemi fiżjoloġiċi. Mard kumpless, bħal mard metaboliku, mard fibrotiku, AKI, CKD, u mard glomerulari, huwa aktar probabbli li jiġi ttrattat permezz ta 'modulazzjoni simultanja ta' miri multipli.
L-approvazzjoni ta 'sulpiride/valsartan, taħlita ta' inibitur tar-riċettur ta 'neprilysin u angiotensin tip 1 (AT1) għat-trattament ta' insuffiċjenza tal-qalb, ispirat il-kunċett ta 'żvilupp ta' molekuli b'azzjoni doppja għat-trattament ta 'mard tal-kliewi. Il-grupp tagħna u oħrajn iffokaw fuq mogħdijiet molekulari għal molekuli żgħar b'azzjoni doppja li jimmiraw il-fibrożi tal-organi u l-mard tal-kliewi li jhedded il-ħajja. Dawn il-mediċini multi-mira għandhom potenzjal akbar minn mediċini b'mira waħda u speċifiċi ħafna minħabba (1) effetti aħjar li jimmodifikaw il-mard, (2) effetti terapewtiċi addittivi u/jew sinerġistiċi, (3) farmakokinetiċi aktar prevedibbli minn terapija kombinata, (4) ) tul ta 'żmien effettiv itwal, u (5) potenzjal aktar baxx għall-interazzjonijiet tad-droga (Tabella 1). Huwa dejjem aktar rikonoxxut li modulazzjoni bilanċjata taż-żewġ miri tista 'tipprovdi effikaċja terapewtika superjuri u effetti sekondarji.
Tipi ta 'Multi-Mira Drogi
Sfida ewlenija fl-iżvilupp ta 'mediċini multi-mira (magħrufa wkoll bħala mediċini multi-ligand) hija l-ħtieġa li tiġi ottimizzata l-mediċina għal miri bijoloġiċi multipli filwaqt li jinżammu proprjetajiet xierqa tad-droga. Bħala medja, mediċini multi-mira għandhom wattage molari akbar u huma aktar lipofiliċi minn komposti ddisinjati biex jimmodulaw mira waħda. Għalkemm mediċini multi-mira ġew żviluppati bi proprjetajiet xierqa bħal mediċina, aspett ewlieni tad-disinn u l-proċess ta 'żvilupp tad-droga huwa l-għażla ta' miri bijoloġiċi. Għodod komputazzjonali u informazzjoni strutturali jippermettu l-immudellar tal-farmakofori, li jippermettu t-tfassil ta 'mediċini multi-mira li huma selettivi għall-mira bijoloġika maħsuba. Id-determinazzjoni tal-bilanċ tal-attività meħtieġ, l-ibbilanċjar tal-proprjetajiet farmakoloġiċi u s-selettività fil-mira bijoloġika hija sfida ewlenija oħra fl-iżvilupp ta 'mediċini multi-mirati.
Drogi multi-mira jistgħu jinqasmu fi tliet kategoriji ewlenin: drogi farmakofori konnessi, mdewba u kkombinati (Figura 2). Mediċini multi-mira konnessi jikkonsistu f'żewġ farmakofori differenti għal kull mira li huma konnessi minn linker. Dawn il-mediċini multi-mira konnessi għandhom it-tendenza li jkollhom piżijiet molari akbar. Sulbactrim/valsartan huwa eżempju ta 'mediċina multi-mira konnessa b'farmakofor uniku li jinibixxi l-enzima neprilysin u farmakofor uniku li jantagonizza r-riċettur AT1. It-tnaqqis tad-daqs tal-linker ta 'mediċina multitarget konnessa eventwalment iwassal għal kuntatt essenzjali tal-farmakofor, li jirriżulta f'mediċina multitarget magħquda. Għalhekk, mediċini multimira magħquda għandhom gruppi farmakodinamiċi differenti li mhumiex separati minn linkers. L-iżvantaġġi ta 'mediċini multimira konnessi u mdewba huma piżijiet molari kbar u lipofiliċità estensiva. Mediċini kombinati b'ħafna mira huma bbażati fuq farmakofor komuni u kkombinat iddisinjat biex jimpenja mira bijoloġika ta 'interess filwaqt li jkollhom piż molari baxx u jissodisfaw aspetti oħra tar-regola ta' Lipinski. Id-disinn u l-ottimizzazzjoni ta 'mediċini farmakofori kkombinati multi-mirati kienu l-aktar ta' sfida sal-lum. It-tfaċċar ta 'relazzjonijiet mhux ambigwi bejn l-istruttura u l-attività tad-droga permezz ta' informazzjoni strutturali tar-raġġi-x u disinn ta 'mikroarray ta' miri tal-proteini jista 'jgħin biex jinstab il-punt tat-tluq għall-għaqda ta' mediċini multi-mira. Ġew żviluppati u ttestjati diversi mediċini multimira b'farmakofori konnessi, imdewweb jew kombinati għall-kapaċità tagħhom li jiġġieldu l-mard tal-kliewi bl-użu ta 'mudelli bbażati fuq iċ-ċelluli u l-annimali.
Progress b'Mediċini Multi-Miri għall-Mard tal-Kliewi
Pass ewlieni fid-disinn ta 'mediċini multi-mira għall-mard tal-kliewi huwa l-identifikazzjoni ta' miri molekulari. Il-miri għandhom ikunu modifiki tal-mard li jattakkaw mogħdijiet ta' sinjalazzjoni differenti jew l-istess mogħdija ta' sinjalazzjoni minn angoli differenti. Pereżempju, fil-mard tal-kliewi, mekkaniżmu wieħed ta 'interess huwa jimblokka s-sinjalar ta' TGF-b li jwassal għal fibrożi. Ir-rispons tal-kaskata tas-sinjalar ewlieni huwa primarjament mibdi minn TGF-b iżda jinvolvi wkoll ċitokini infjammatorji u molekuli ta 'sinjalazzjoni li jistimulaw rispons pro-fibrotiku f'myofibroblasts u huma miri terapewtiċi potenzjali. Minħabba li TGF-b għandu rwol ewlieni fil-formazzjoni tal-fibra, inizjalment kien maħsub li l-immirar ta 'TGFb jista' jikkontrolla l-fibrożi tal-organi. Sfortunatament, dan l-approċċ falla minħabba li TGF-b għandu wkoll rwol kruċjali f'ħafna proċessi bijoloġiċi importanti, bħall-immunità u t-tkabbir taċ-ċelluli. Għalhekk, l-approċċ ideali biex tittratta n-nefropatija fibrotika huwa li timmodula diversi mekkaniżmi downstream mingħajr ma timblokka proċessi bijoloġiċi importanti regolati minn TGF-b. Drogi multi-mira għall-mard tal-kliewi jimmiraw fatturi ta 'traskrizzjoni, metaboliti AA, divertiment riċetturi g akkoppjati mal-proteini, u s-sistema renin-angiotensin.
Estratt ta' Cistanche
Matul l-aħħar 5 snin, l-evalwazzjoni ta 'aġenti multi-mira għall-mard tal-kliewi kienet qed tespandi. Dawn l-isforzi ffukaw fuq id-dijabete u pressjoni għolja CKD u fibrożi renali. Drogi multi-mira jistgħu jittrattaw mhux biss mard tal-kliewi iżda wkoll dijabete, mard metaboliku, u pressjoni għolja fl-istess ħin. Dan jinkiseb permezz ta 'paragun inizjali ta' mediċini multi-mira mal-approċċi rispettivi tagħhom ta 'mira waħda f'sistemi enżimatiċi jew ċellulari. Minħabba li l-kombinazzjonijiet ta 'mira f'CKD jinvolvu miri individwali espressi f'tessuti differenti tal-ġisem, hija meħtieġa validazzjoni in vivo ta' mediċini multi-mira kontra CKD. Dan huwa ostaklu importanti, peress li jintlaħaq dan il-pass jeħtieġ sforzi sinifikanti tal-kimika mediċinali biex jiġu żviluppati mediċini b'ħafna mira li jimmodulaw b'mod selettiv miri individwali ta 'interess filwaqt li jżommu proprjetajiet farmakokinetiċi xierqa. B'mod eċċitanti, l-iżvilupp ta 'riskju għoli u ta' premju għoli ta 'mediċini multi-mira għat-trattament tal-mard tal-kliewi wassal għal għadd ta' aġenti promettenti li joqorbu jew diġà qegħdin fi provi kliniċi umani.
Drogi li jimmodulaw il-mogħdija AA għandhom effetti anti-infjammatorji, anti-fibrotiċi, kontra l-pressjoni għolja u kontra d-dijabete u għandhom il-potenzjal li jittrattaw mard tal-kliewi. Waħda mill-mogħdijiet ewlenin utilizzati f'mediċini multi-mira hija l-mogħdija cyclooxygenase. L-inibizzjoni tal-enżima solubbli epoxide hydrolase (sEH) ġiet użata flimkien ma 'cyclooxygenase (COX) inibizzjoni jew agoniżmu tal-fattur ta' traskrizzjoni. L-enzimi sEH jippromwovu l-idroliżi tal-metabolit AA epoxy dicarbonyl trienoic acids (EETs) għad-dioli korrispondenti inqas bijoloġikament attivi (DHETEs). Billi jinibixxi sEH, il-livelli tal-EET huma elevati. L-EET huwa l-ekosanoid ewlieni fil-kliewi tal-bniedem u għandu proprjetajiet anti-infjammatorji. Espressjoni ta' sEH elevata jew livelli mnaqqsa ta' EET fil-kliewi ġew assoċjati ma' pressjoni għolja, dijabete, u mard tal-kliewi. L-inibizzjoni ta 'sEH tipprevjeni wkoll l-infjammazzjoni tal-kliewi u l-fibrożi interstizjali billi tinibixxi l-konverżjoni ta' ċelloli endoteljali għal ċelloli mesenkimali u l-espressjoni ta 'a-smooth muscle actin u TGF-b. Għalhekk, l-inibizzjoni ta 'sEH flimkien ma' mira terapewtika oħra tista 'tikkura pressjoni għolja jew dijabete waqt li tiġġieled il-mard renali.
Cistanche standardizzat
L-Effettività ta 'Cistanche fuq il-Ġestjoni tas-Saħħa tat-Trapjant tal-Kliewi
Waħda mill-akbar sfidi għall-individwi li jgħaddu minn trapjant tal-kliewi hija r-riskju ta 'rifjut u infezzjoni. Huwa importanti għal dawn il-pazjenti li jżommu stil ta 'ħajja b'saħħtu, inkluż nutrizzjoni tajba u eżerċizzju, biex isostnu l-funzjoni immuni ġenerali tagħhom u jgħinu fil-prevenzjoni ta' kumplikazzjonijiet wara l-operazzjoni. Cistanche, herb tradizzjonali Ċiniża, ġiet studjata għall-benefiċċji potenzjali għas-saħħa u l-effettività tagħha fl-appoġġ tas-saħħa tal-kliewi.
Studji wrew li Cistanche jista 'jżid il-kapaċità antiossidant u jnaqqas l-istress ossidattiv fil-ġisem, li jwassal għal funzjoni tal-kliewi mtejba. Barra minn hekk, Cistanche instab li għandu proprjetajiet anti-infjammatorji, li jistgħu jgħinu biex jipprevjenu ħsara fit-tessuti u jippromwovu l-fejqan wara operazzjoni ta 'trapjant tal-kliewi.
Studju wieħed li sar fuq riċevituri ta 'trapjant tal-kliewi sab li dawk li ħadu supplimenti ta' Cistanche kellhom livelli sinifikament aktar baxxi ta 'krejatinina u nitroġenu urea fid-demm (BUN), li jindika funzjoni tal-kliewi mtejba. Huma esperjenzaw ukoll inqas infezzjonijiet meta mqabbla mal-grupp ta 'kontroll li ma ħax is-suppliment.
Madankollu, huwa importanti li wieħed jinnota li hija meħtieġa aktar riċerka biex jifhmu bis-sħiħ l-effettività u s-sigurtà ta 'Cistanche bħala suppliment għal pazjenti bi trapjant tal-kliewi. Bħal kull suppliment, huwa rakkomandat li l-individwi jikkonsultaw mal-fornitur tal-kura tas-saħħa tagħhom qabel iżiduCistanchejew kwalunkwe oħraSuppliment tal-ħxejjexgħar-rutina tagħhom.
Bħala konklużjoni, Cistanche jista 'jżomm wegħda bħala suppliment naturali biex jappoġġja l-ġestjoni tas-saħħa ta' pazjenti bi trapjant tal-kliewi. Hemm bżonn ta 'aktar riċerka biex tifhem bis-sħiħ l-effettività tagħha u r-riskji potenzjali, iżda studji inizjali jissuġġerixxu li ta' min jitqies bħala parti minn approċċ komprensiv biex tinżamm is-saħħa tal-kliewi.
Referenzi
1. Foley RN, Collins AJ: Mard tal-kliewi fl-istadju finali fl-Istati Uniti: Aġġornament mis-sistema tad-dejta tal-kliewi tal-Istati Uniti. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Dipartiment tas-Saħħa u Ċentri tas-Servizzi Umani għall-Kontroll u l-Prevenzjoni tal-Mard: Mard Kronika tal-Kliewi fl-Istati Uniti, 2019.
3. Fondazzjoni Nazzjonali tal-Kliewi: Sintomi u kawżi tal-mard kroniku tal-kliewi (CKD), 2017. Disponibbli fuq:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Mard kardjovaskulari u renali f'mard kritiku kroniku. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Il-fiżjoloġija tal-kliewi u s-suxxettibilità għal korriment akut tal-kliewi: Implikazzjonijiet għar-rinoprotezzjoni. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Grupp ta 'Ħidma: Progressjoni wara AKI: Nifhmu proċessi ta' tiswija ħażin adattati biex ibassru u jidentifikaw trattamenti terapewtiċi. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Patofiżjoloġija ta 'korriment akut tal-kliewi. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Glomerulopatija relatata mal-obeżità: Karatteristiċi kliniċi u patoloġiċi u patoġenesi. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Nefropatija dijabetika: Mekkaniżmi molekulari ġodda u miri terapewtiċi. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; għall-Parteċipanti tal-Konferenza: Ġestjoni u trattament ta 'mard glomerulari (parti 1): Konklużjonijiet minn mard tal-kliewi: konferenza tal-kontroversji dwar it-titjib tar-riżultati globali (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Parteċipanti tal-Konferenza: Ġestjoni u trattament ta 'mard glomerulari (parti 2): Konklużjonijiet minn mard tal-kliewi: konferenza tal-kontroversji dwar it-titjib tar-riżultati globali (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Bijoloġiċi għat-trattament ta 'mard tal-kliewi awtoimmuni. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Proċessi infjammatorji fil-fibrożi renali. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polifarmakoloġija bid-disinn: Perspettiva ta' kimiku mediċinali fuq komposti multitargeting. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Komposti multifunzjonali: Molekuli intelliġenti għal mard multifatturali. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Farmakoloġija multi-mira: Possibiltajiet u limitazzjonijiet tal-"approċċ taċ-ċavetta tal-iskeletru" minn perspettiva ta' kimiku mediċinali. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Inibituri tan-neprilysin tar-riċettur tal-anġjotensin-2019 aġġornament. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Strateġija terapewtika ta 'Sacubitril/valsartan f'HFpEF: Intuwizzjonijiet u perspettivi kliniċi. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Prospettiva għal cytochrome P450 epoxygenase kardjovaskulari u terapewtiċi renali. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Riċetturi nukleari fil-kliewi waqt is-saħħa u l-mard. Mol Aspetti Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2u Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center u Ċentru Kardjovaskulari, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Istitut tal-Kimika Farmaċewtika, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, il-Ġermanja